CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH TỰ MIỄN pdf

Paul Ehrlich cũng đã tiên đoán rằng tất cả những bất thường do sự nhận biết kháng nguyên bản thân và không phải của bản thân sẽ khởi động sự xuất hiện phản ứng miễn dịch chống lại một ha

CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH TỰ MIỄN

Năm 1897 Paul Ehrlich với khái niệm “tự độc” đã khám phá được đặc điểm cơ bản của hệ thống miễn dịch là phân biệt được kháng nguyên bản thân và không phải là bản thân Paul Ehrlich cũng đã tiên đoán rằng tất cả những bất thường do

sự nhận biết kháng nguyên bản thân và không phải của bản thân sẽ khởi động sự xuất hiện phản ứng miễn dịch chống lại một hay nhiều cấu trúc của cơ thể, và dẫn đến sự tự phá huỷ

Ngày nay các cơ chế miễn dịch liên quan bệnh tự miễn đã được hiểu biết nhiều nhờ vào sự tiến bộ của mô hình thực nghiệm, tuy nhiên nguyên nhân khởi động bệnh tự miễn vẫn đang còn chưa rõ ràng Sự xuất hiện của các tự kháng thể ngày nay được xem như cơ chế của một số bệnh lý đáng kể Bệnh có tỷ lệ 5-7% dân số thế giới và xếp hàng thứ ba sau bệnh lý tim mạch và ung thư Mỗi năm bệnh được bổ sung với sự phát hiện của tự kháng thể mới

Người ta có thể tìm hiểu bằng cách nghiên cứu về cơ chế tại sao cơ thể duy trì dung thứ kháng nguyên bản thân Đáp ứng tự miễn xảy ra thứ phát sau một sự rối loạn nhận biết về bản thân, đồng thời với sự hoạt tác của tế bào lympho B và T

tự phản ứng (autoreactive cells) Hiện nay có nhiều giả thuyết đặt ra nhằm giải

thích làm thế nào cơ thể đã vượt qua sự cân bằng để dẫn đến tổn thương sự dung thứ của bản thân

Hiện tượng tự miễn sinh lý được kiểm soát trong giới hạn hẹp, do đó không phát triển phản ứng miễn dịch chống lại thành phần bản thân Trước đây người ta cho rằng phần lớn các tự kháng nguyên tiếp xúc sớm với hệ thống miễn dịch trong quá trình trưởng thành tế bào lympho Đáp ứng tự miễn xảy ra sau khi có sự tổn thương của tổ chức như tự miễn xảy ra sau tổn thương cơ tim, phản ứng chống protein của thuỷ tinh thể gây viêm mắt giao cảm, phản ứng chống tinh trùng sau thắt ống dẫn tinh Trong những trường hợp này, đáp ứng tự miễn có thể thoáng qua và bệnh tự miễn chỉ xuất hiện nếu kháng nguyên tồn tại dai dẳng

Các kháng nguyên ngoại lai có khả năng phản ứng chéo với các tự kháng nguyên của cơ thể sinh vật sẽ kích thích đáp ứng tự miễn Sự bắt chước cấu trúc phân tử đã được chứng minh ở một số kháng nguyên của vi sinh vật (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng) Ví dụ như đáp ứng tự miễn sau nhiễm liên cầu khuẩn, viêm não sau chủng ngừa dại Cấu trúc bản thân có thể thay đổi sau khi liên kết với một kháng nguyên nào đó tạo ra do virus hay loại thuốc nào đó Ví dụ tự miễn với cytochrom 450 sau khi gắn với chất chuyển hoá của acid tienilic

I Dung thứ bản thân

1 Dung thứ trung ương

1.1 Dung thứ trung ương của tế bào T

Các tế bào tiền thân tế bào lympho T từ tuỷ xương di chuyển vào tuyến ức để được huấn luyện trưởng thành Trong tuyến ức, các tế bào tại đây tăng sinh và biệt hoá và rời vùng vỏ để đến vùng tuỷ Trong suốt quá trình trưởng thành các tế bào sắp xếp lại các gen mã hoá chuổi TCR Đặc điểm chức năng của TCR giai đoạn này là trải qua quá trình chọn lọc dương tính và âm tính Các tế bào T được chọn lọc sẽ di chuyển ra ngoại vi và đóng góp nguồn dự trữ các tế bào T trưởng thành

Các tế bào tuyến ức cho phép biểu lộ TCR ở bề mặt được chọn lọc dương tính ở vùng vỏ do sự tương tác với phức hợp MHC trình diện trên tế bào biểu mô tuyến ức Giai đoạn chọn lọc dương tính, các tế bào T có CD8 và CD4 sẽ không thể nhận diện MHC bản thân Trong quá trình chọn lọc ở tuyến ức, các tế bào T tiếp tục tồn tại hoặc CD4 hoặc CD8 để tương tác với MHC lớp I hay lớp II

Trong vùng vỏ - tuỷ nhằm loại bỏ các tế bào có TCR có ái lực mạnh với kháng nguyên bản thân, chọn lọc âm tính xảy ra đối với tế bào có thụ thể nhận biết MHC – peptid bản thân Các tế bào tua và đại thực bào dẫn xuất từ tuỷ xương là những tế bào trình diện kháng nguyên có liên quan quá trình chọn lọc âm tính

Các tế bào lympho T tồn tại sau quá trình chọn lọc kép sẽ di chuyển đến các

cơ quan lympho ngoại vi hay trong tuần hoàn máu

1.2 Dung thứ trung ương của tế bào B

Hệ thống miễn dịch cho phép chọn lựa đối lập nhau: sản xuất các tế bào lympho B có thụ thể màng có khả năng nhận biết nhiều loại kháng nguyên nhưng lại kiểm soát những tế bào lympho phản ứng kháng nguyên bản thân

1.2.1 Trường hợp kháng nguyên màng

Sự phát triển tế bào lympho B trong tuỷ xương nhằm sản xuất các tế bào lympho B chưa trưởng thành Một ít được chọn lọc để đi vào dự trữ tế bào lympho

B trưởng thành ở ngoại vi Trong quá trình phát triển, các tế bào lympho B tự miễn nhận biết kháng nguyên bản thân được kiểm soát hoặc ngừng biệt hoá, gọi là huỷ diệt theo dòng trung ương (central clonal deletion), hoặc biến đổi thứ phát trong việc bộc lộ các chuổi nhẹ hay gọi là “receptor editing ”

-Huỷ diệt dòng trung ương : các tế bào lympho B bị huỷ diệt nếu chúng gặp các tự kháng nguyên bộc lộ trên bề mặt của một tế bào khác Các tự kháng nguyên này phải có thể ngưng tập các Ig bề mặt của tế bào lympho B với ái lực mạnh Hơn nữa, khả năng dung thứ của tế bào lympho B liên quan chặt chẻ mức độ hoạt hoá thụ thể bề mặt tế bào Hoặc tính chất đồng phân, ái lực của kháng nguyên với thụ thể tế bào lympho B

-Editing receptor: Sự gặp gỡ các tế bào lympho B tự phản ứng và tự kháng nguyên trong tuỷ xương là tất yếu sau khi có sự huỷ dòng tế bào Thực tế, người ta thấy có sự sắp xếp thứ phát các gen Ig gây nên bởi các tự kháng nguyên trong tuỷ xương, hiện tượng này gọi là “receptor editing ” nhằm mục đích thay đổi tính đặc

hiệu kháng nguyên của BCR hầu tránh sự nhận biết các kháng nguyên bản thân Các tế bào lympho B chưa trưởng thành có thể thay thế chuổi nhẹ của chúng bằng chuổi nhẹ khác và tạo nên thụ thể mới không tự phản ứng và cũng thoát khỏi chọn lọc âm tính

1.2.2 Trường hợp kháng nguyên hoà tan

Tình trạng vô cảm (anergy): Khi tế bào lympho B gặp tự kháng nguyên hoà tan trong tuỷ xương thì nó không bị huỷ diệt mà là vô cảm Vô cảm là tình trạng liệt chức năng của tế bào lympho B Các tế bào lympho B tự phản ứng vô cảm hiện diện ở ngoại vi nhưng không thể tăng sinh khi gặp tự kháng nguyên Nó bộc

lộ sIgM yếu không thể sản xuất tự kháng thể trong huyết thanh

2.Dung thứ ngoại vi

Các tế bào lympho B và T sinh ra ở các tổ chức lympho trung ương di chuyển đến các cơ quan lympho ngoại vi Quá trình chọn lọc trung ương đã loại bỏ phần lớn các tế bào lympho tự phản ứng Tuy vậy, người ta vẫn tìm thấy một số tế bào lympho tự phản ứng ở ngoại vi

2.1.Dung thứ ngoại vi của tế bào lympho T

2.1.1 ”Không biết, lờ đi”

Một số tự kháng nguyên chỉ biểu lộ ở ngoại vi mà không có ở tuyến ức Các dòng tế bào lympho T tự phản ứng với các tự kháng nguyên đó sẽ không bị huỷ diệt bởi cơ chế dung thứ trung uơng Sự vắng mặt hoạt hoá các dòng tế bào lympho T này ở ngoại vị gọi là cơ chế lờ đi (ignorance) của hệ thống miễn dịch Các tế bào lympho này không di chuyển đến tổ chức, chúng chỉ ở trong máu, lách

và hạch Nếu chúng không bao giờ gặp kháng nguyên thì chúng cũng sẽ tiếp tục di chuyển trong tuần hoàn mà không làm tổn thương tổ chức Ngược lại, nếu tế bào lympho này gặp tự kháng nguyên trong hạch thì chúng sẽ tự hoạt hoá và di chuyển đến tổ chức và cho phép tấn công Ngoài ra, nếu một kháng nguyên của tổ chức không bao giờ đến hạch, thì các tế bào lympho không bao giờ bị hoạt hoá và không di chuyển đến cơ quan đích để gây phản ứng miễn dịch Phản ứng miễn dịch sẽ xảy ra khi có chấn thương, nhiễm trùng và tự kháng nguyên sẽ được giải phóng

2.1.2 Vô cảm

Đáp ứng miễn dịch ngoại vi xảy ra qua nhiều giai đoạn và mỗi giai đoạn có tồn tại những kiểm soát để phản ứng tự miễn không xảy ra Hoạt hoá tế bào lympho B cần hai tín hiệu (1): nhận biết phức hợp MHC-peptid bởi TCR và (2): tương tác các phân tử đồng kích thích trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên (CPA) và của tế bào lympho T Những tín hiệu chính như cặp B7/CD28 giữa CPA

và tế bào lympho T Nếu sự nhận biết phức hợp MHC-peptid mà vắng mặt

B7/CD28 thì sẽ dẫn đến sự vô cảm tế bào lympho T Tế bào lympho T không tăng sinh và không tiết IL-2 mặc dầu có kháng nguyên hiện diện

2.1.3.Diệt dòng cấm ngoại vi

Cơ chế huỷ diệt dòng cấm cũng xảy ra ở ngoại vi nhằm loại bỏ các tế bào lympho tự phản ứng bằng cơ chế apoptosis khi gặp các tự kháng nguyên chưa có

cơ hội gặp ở tổ chức lympho trung ương hay khi sự chọn lọc trung ương thất bại

Sự huỷ diệt dòng ngoại vi có thể xảy ra khi hiện diện số lượng tự kháng nguyên quá lớn, các tế bào lympho tiền thân cũn đồng thời hoạt hoá Đáp ứng miễn dịch được kiểm soát tự nhiên bởi hiện tượng cái chết tế bào do hoạt hoá (activation induced cell death- AICD) dẫn đến hiện tượng tự tiêu các tế bào lympho T đặc hiệu kháng nguyên Hiện tượng này phụ thuộc vào sự tương tác giữa thụ thể của Fas và phối tử của nó Ví dụ: chuột MRL lpr/lpr có đột biến gen Fas là điển hình của hội chứng tăng sinh lympho do thiếu huỷ dòng tế bào lympho ngoại vi

2.1.4.Tế bào lympho T điều chỉnh

Hiện nay, người ta đã phát hiện và mô tả các tế bào lympho điều chỉnh Các

tế bào lympho điều chỉnh CD4 hiện diện ở tuyến ức và phân biệt với tế bào lympho hiệu ứng do bộc lộ CD25, CD4+5RB Cơ chế chưa rõ, hình như chúng loại

bỏ đáp ứng tự miễn hoặc thông qua CTLA-4 hoặc tiết IL-10 hay TGF-β

2.2 Dung thứ ngoại vi của tế bào lympho B

Cơ chế dung thứ ngoại vi của tế bào lympho B cũng như tế bào lympho T là cần thiết một lượng lớn kháng nguyên, mặc dầu ngưỡng dung thứ của tế bào lympho T thấp hơn tế bào lympho B Sự vắng mặt hiện tượng tự phản ứng có thể giải thích do hiện tượng diệt dòng tế bào cấm hay vô cảm Sự hoạt hoá của tế bào lympho B cũng cần hai tín hiệu (1): liên kết giữa sIgM và kháng nguyên (2): tín hiệu đồng hỗ trợ giữa tế bào lympho T và B như cặp B7 và CD40 trên tế bào lympho B và CD28 và CD40 phối tử trên tế bào lympho T Nếu tế bào lympho T

tự phản ứng bị vô cảm thì có ảnh hưởng đến tế bào lympho B

Tuy nhiên, sự dung thứ tế bào lympho B tỏ ra cần thiết vì có đáp ứng tế bào lympho B không phụ thuộc tuyến ức và một số vi sinh vật có thể mang kháng nguyên chéo với kháng nguyên bản thân Trong trường hợp này, tế bào lympho T hoạt hoá bởi kháng nguyên vi sinh vật và có thể hoạt hoá tế bào lympho B mang BCR đặc hiệu với các tự kháng nguyên bộc lộ bởi vi sinh vật

II Giả thuyết về cơ chế khởi phát bệnh tự miễn: phá vỡ dung thứ tự nhiên

1.Hoạt hoá các tế bào tự phản ứng

1.1.Tự kháng nguyên tồn lưu (sequesences)

Một số kháng nguyên được lãng quên đối với hệ thống miễn dịch do vị trí giải phẫu của chúng không cho phép tiếp xúc với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch Ví dụ như kháng nguyên của thuỷ tinh thể, tinh trùng Sự thông thương vào

máu như khi gặp chấn thương có thể là nguồn gốc hoạt hoá tế bào lympho B và T

và có biểu hiện lâm sàng của bệnh tự miễn nhãn viêm giao cảm, vô sinh do có kháng thể chống tinh trùng.v.v

1.2.Kháng nguyên ẩn (cryptic antigens)

Bình thường các quyết định kháng nguyên được biểu lộ trên bề mặt tế bào bởi MHC Các tế bào lympho chỉ dung thứ đối với những quyết định kháng nguyên trình diện bởi MHC Các quyết định kháng nguyên khác gọi là quyết định kháng nguyên cryptic không nhận biết bởi hệ thống miễn dịch do vị trí mô học của

nó nằm giữa các tự kháng nguyên nên khi gặp phản ứng viêm thì nó có thể bộc lộ

ra Ví dụ như bệnh xơ cứng bì dạng mảng (sclerose en plaque) với protein cơ bản myelin

2.Hoạt hoá các tế bào tự phản ứng vô cảm

2.1.Bắt chước kháng nguyên

Thường gặp sự bắt chước kháng nguyên của các vi sinh vật như vi khuẩn, virus v.v Virus có khả năng khởi phát hay làm nặng thêm bệnh tự miễn Ví dụ bệnh đái đường tự miễn có tự kháng nguyên GAD có quyết định kháng nguyên nào đó giống như kháng nguyên ở virus coxsackie

2.2.Hoạt hoá CPA: một số bệnh tự miễn có thể tiến hành thực nghiệm bằng cách gây mẫn cảm các tự kháng nguyên và tá chất Freund là xác các mycobacterium

Có hai cơ chế xảy ra (1): tăng khả năng trình diện kháng nguyên (2): gây phản ứng viêm và sản xuất các cytokin Cả hai hienẹ tượng làm tăng tình trạng vô cảm của

tế bào T đặc hiệu với tự kháng nguyên và các dấu hiệu lâm sàng của bệnh tự miễn

2.3.Kích thích đa dòng không đặc hiệu

Nếu cả hai cơ chế trên mức độ vô cảm gắn liền khả năng trình diện tự kháng nguyên dẫn đến sự hoạt hoá các tế bào T tự mẫn cảm và thực nghiệm có thể phát hiện các tự kháng thể và biểu hiện lâm sàng bệnh tự miễn và dẫn đến kích thích đa dòng không đặc hiệu Hoạt hoá đa dòng có thể đu dẫn đến sự vô cảm của những tế bào tự miễn Ví dụ, kích thích in vitro và in vivo tế bào lympho B ở chuột nhắt bởi LPS làm sản xuất yếu tố dạng thấp, kháng thể anti-DNA điều trị viêm gan C, có thể thuận lợi cho sự hoạt hoá tế bào T và gây nên bệnh tự miễn,đặc biệt là viêm tuyến giáp

3.Thiếu sót trong cơ chế huỷ tế bào tự phản ứng

Nhiều nghiên cứu cho thấy cặp Fas/FasL có liên quan cơ chế tự huỷ ngoại vi của tế bào T Tuy niên ở tuyến ức Fas có vẻ như không liên quan sự chọn lọc dòng tế bào T vì chúng có vẻ bình thường ở chuột MRL lpr và gld có đột biến ở gen Fas và FasL Tuy nhiên, các phân tử này liên quan sự loại bỏ dòng tế bào T tự miễn ngoại vi, và Trong sự loại bỏ tế bào lympho T hoạt hoá bởi kháng nguyên ngoại sinh Tuy nhiên, những đột biến tự thân lpr và gld có thể kết hợp kiểu hình

tự miễn và hội chứng lupus

4.Gián đoạn dung thứ

Gây nên bởi các tế bào điều hoà; gián đoạn dung thứ gây ra bởi tế bào lympho T điều hoà CD4+, CD25+, CD45RB, hay bằng cách ngăn cản sự phát triển của chúng nếu cắt tuyến ức 3 ngày sau khi sinh ở súc vật Tiếp theo lf sự xuất hiện nhiều triệu chứng lâm sàng bệnh tự miễn: bệnh đái đường, viêm tuyến giáp, viêm

dạ dày Ở súc vật nếu tiêm tế bào lympho T điều hoà CD4+, CD25+, CD45RB thì

có thể ức chế phản ứng tự miễn

III.Cơ chế tổn thương trong quá trình bệnh tự miễn

1.Vai trò bệnh lý của kháng thể

1.1.Kháng thể làm ly giải tế bào: hay hiện tượng opsonin hoá trong bệnh tan máu

tự miễn cấp tính do hoạt hoá bổ thể Ly giải hồng cầu xảy ra trong mạch nhưng cũng xảy ra trong gan và lách Ngoài ra có thể gặp trong ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn thường xảy ra trong gan và lách (hiện diện C3)

1.2.Kháng thể phong bế: Bệnh nhược cơ do rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ gắn liền với giảm hoạt hoá thụ thể sau xy náp của acetylcholin Trong đa số trường hợp, các tự kháng thể liên kết với thụ thể ngăn cản liên kết với acetylcholin.3

1.3.Kháng thể kích thích: Bệnh Basedow, kháng thể liên kết thụ thể TSH tăng cường kích thích tiết hormon tuyến giáp do kích thích adenylcyclase làm tăng giữ iod tại tế bào tuyến giáp