HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PEGYLATED INTERFERON ALFA2a KẾT HỢP RIBAVIRIN CHO BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 6 pps

HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP RIBAVIRIN CHO BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 6 Tóm Tắt: Mục đích:Hiệu quả điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính c

HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP RIBAVIRIN CHO BỆNH NHÂN VIÊM GAN

SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 6

Tóm Tắt:

Mục đích:Hiệu quả điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính của Peginterferon alfa-2a

kết hợp Ribavirin đã được nghiên cứu nhiều, nhưng chủ yếu genotype 1 Trong khi genotype 6 phân bố ở nhiều nước châu Á như Trung Quốc, Việt Nam ,HongKong và Thái Lan… thì số liệu rất hạn chế Vì vậy mục đích nghiên cứu của chúng tôi khảo sát hiệu quả, tính an toàn và yếu tố ảnh hưởng điều trị Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin đối với viêm gan C mạn tính genotype 6 ở Việt Nam

Đối tượng và phương pháp :75 bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 6 được chia thành hai nhóm khảo sát :Nhóm I gồm 42 bệnh nhân chưa từng điều trị Interferon, nhóm II gồm 33 bệnh nhân đã thất bại điều trị với Interferon chuẩn trước đó Cả hai nhóm được điều trị bằng Peginterferon- alfa-2a 180mcg/tuần kết hợp Ribavirin 15mg/kg/ngày trong 48 tuần Gọi là đáp ứng virus bền vững khi HCVRNA âm tính 24 tuần sau khi ngưng điều trị Các thông số về tuổi, phái tính ,

độ tăng men ALT, tỉ lệ AST/ALT , lượng virus được đưa vào phân tích, đánh giá tiên lượng điều trị

Kết quả:Kết quả đáp ứng virus bền vững hai nhóm gần như tương đương nhau (

Nhóm I: 69,04% ; nhóm II : 60,60% ; p>0,05) Men ALT về bình thường ở tuần 72

là 73,80% nhóm I và 63,63% nhóm II Trong mỗi nhóm , nếu bệnh nhân trẻ,tỉ lệ AST/ALT< 1 , tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao hơn Lượng virus ảnh hưởng đáp ứng bền vững chỉ đối với nhóm đã thất bại điều trị trước đó Bệnh nhân có đáp ứng nhanh gần như có đáp ứng bền vững

Kết quả:Bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 6 chưa từng điều trị hay đã thất

bại với điều trị Interferon chuẩn khi được điều trị Peginterferon alfa -2a kết hợp Ribavirin cho hiệu quả tốt Đáp ứng virus bền vững cao hơn genotype 1 Đăc biệt bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh gần như đạt được đáp ứng virus bền vững Vậy những bệnh nhân này có thể rút ngắn thời gian điều trị hay không , chúng tôi

sẽ tiếp tục nghiên cứu thêm trong tương lai

PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a PLUS RIBAVIRIN IN CHRONIC HEPATITIS C PATIENTS WITH GENOTYPE 6

Summary:

Aims: The effectiveness of the combined treatment Peginterferon alfa -2a and

ribavirin in Hepatitis C were intensively studied, but mainly for genotype 1 Little information was known about the treatment of genotype 6 which occurred at high frequency in several Asian countries, including China, Viet Nam, Hongkong and Thailand etc The aims of the study therefore are to evaluate the effectiveness, safety and other influential factors at the therapeutic regime of Peginterferon alfa -2a combined with Ribavirin for chronic hepatitis C patients with genotype 6 in Vietnam

Patients and methods: 75 chronic hepatitis C patients with genotype 6 were

classified into two groups Group I included 42 nạve patients, group II included

33 patients who had previously failed with standard Interferon alfa All the patients were treated with Peginterferon alfa-2a 180mcg/w combined with Ribavirin 15mg/kg/day; the period of treatment time was 48 weeks Sustained viral response was defined as undetectable HCVRNA after 24 weeks of follow-up Ages, sexes, increase of ALT, AST/ALT ratio and viral load were the factors for evaluating the effectiveness of the treatment and the prognosis

Results: Sustained virus responses were nearly the same between the two groups

(Group I: 69.04%; Group II: 60.60%; p>0.05) Normal transaminase levels at week 72 were 73.80%, 63.63% in group I and group II, respectively It was found that younger patients , AST/ALT ratio lower than 1 were the factors that could induce a higher sustained viral response in every group Viral load only affected

to sustained viral response in patients were previous treatment failed Patients who had rapid viral responses, almost all had sustained viral responses

Conclusion: Patients with chronic hepatitis C genotype 6 who have never been

treated or have failed with standard interferon showed good responses when treated by Peginterferon alfa-2a combined with Ribavirin The sustained viral response was better than that of genotype 1 Patients especially had rapid viral responses; almost all had sustained viral responses So will the treatment time be shorten for these patients? We will need further studies in future

I.ĐẶT VẤN ĐỀ:

Siêu vi viêm gan C là một trong những nguyên nhân quan trọng gây viêm gan mạn tính và tiến triển đến xơ gan , ung thư gan [2] Vì vậy vấn đề tìm hiểu và điều trị viêm gan C tiếp tục phát triển với tốc độ nhanh , trong đó genotype của siêu vi góp phần chi phối hiệu quả điều trị[1,4] Nhiều nghiên cứu trên thế giới nói nhiều về hiệu quà điều trị của Peginterferon alfa kết hợp Ribavirin đối với genotype 1 hay 2,3 Rất ít nghiên cứu nói về hiệu quả điều trị đối với genotype 6 Genotype 6 không phổ biến ở Mỹ , châu Âu , nhưng phổ biến ở một số nước châu Á: Trung Quốc , Thái lan , Hong Kong , Việt Nam… [2] Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới 170 triệu người nhiễm siêu vi C trên thế giới , có 32,3 triệu là người châu Á, vậy chứng tỏ HCV genotype 6 chiếm tỉ lệ quan trọng Theo Mindie Nguyen genotype

6 chiếm tỉ lệ 14% người Mỹ gốc Việt [7], theo nghiên cứu ở Medic genotype 6

chiếm tỉ lệ 24% Do đó cần có những nghiên cứu về đáp ứng điều trị HCV genotype 6

Mục đích nghiên cứu của chúng tôi :

 Hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin đối với viêm gan

C mạn tính genotype 6

 Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :

Tiến hành tại khoa gan Trung Tâm y khoa Medic từ tháng 05/2003 đến tháng 05/2008 với 75 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 tuổi từ 20 đến 70

1 Tiêu chuẩn chọn:

_Tuổi từ 18-75

_Viêm gan C mạn tính chưa từng điều trị với Interferon hay đã điều trị thất bại với Interferon chuẩn trước đó

_HCVRNA định lượng > 3200 copy/ml

_Men ALT tăng hơn 1,5 lần giá trị bình thuờng

2 Tiêu chuẩn lọai trừ:

_Đồng nhiễm HBV hay HIV

_Xơ gan mất bù

_Viêm gan tự miễn

_Thai kỳ

_Giảm bạch cầu trung tính (<1500/mm3) , giảm tiểu cầu (<90.000/mm3), thiếu máu (Hb<11g/100 ml ở nữ , <12g/100ml ở nam)

_Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giới hạn trên bình thường

_Bệnh tâm thần, nghiện rượu , ma túy

3.Bệnh nhân được chia thành hai nhóm khảo sát:

Nhóm I : 42 bệnh nhân chưa từng điều trị Interferon

Nhóm II: 33 bệnh nhân đã thất bại với điều trị Interferon chuẩn trước đó

_ Cả hai nhóm được điều trị Peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần +Ribavirin 15mg/kg/ngày

_ Thời gian điều trị 48 tuần , theo dõi đáp ứng sinh hóa , đáp ứng virus , tác dụng phụ, yếu tố ảnh hưởng điều trị: phái , tuổi , nồng độ virus, độ tăng men ALT, tỉ lệ AST/ALT …Sau khi ngưng điều trị vẫn tiếp tục theo dõi sau 24 tuần

_Bệnh nhân gọi là đáp ứng bền vững khi HCVRNA âm tính , men ALT bình thường sau 24 tuần ngưng điều trị

4.HCV genotype : open gene System , Trugene HCV5’NC genotyping kit Bayer

(Siemens)

Định lượng siêu vi C: HCV.b.RNA: bằng kỹ thuật b.DNA, Bayer

Định tính siêu vi C : HCVRNA: RT-PCR , Kit: in house

5.Xử lý số liệu:

-Sử dụng phần mềm SPSS for win 10.05

-Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ

III.KẾT QUẢ:

Đặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , nồng độ men ALT, tỉ lệ AST/ALT, nồng độ virus cho thấy ở bảng 1

Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm Nhóm I (N=42) Nhóm II (N=33)

Nam/nữ (%nam) 28/14 (66,66%) 19/14 (57,57%)

Tuổi

<50

>=50

42,3 ±8,17 (20-67)

26 (61,90%)

16 (38,09%)

45,2 ±7,38 (26-70)

18 (54,54%)

15 (45,45%)

AST/ALT>1

AST/ALT<=1

13 (30,95%)

29 (69,04%)

11 (33,33%)

22 (66,66%)

< 3 lần bt

>=*3 lần bt

26 (61,90%)

16 (38,09%)

21 (63,33%)

12 (36,36%)

HCVRNA(copy/mL)

>2M copy/mL

=<2M copy/mL

7.618.325±7.967.768

31 (73,80%)

11 (26,19%)

6.567.901±7.966.236

25 (75,75%)

8 (24,24%)

 bt: bình thường

 M: 106

Bệnh nhân ở nhóm I cho tỉ lệ đáp ứng virus cuối trị liệu có vẻ cao hơn nhóm II , tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê (78,57%vs 69,69%, p>0,05) Tương tự như vậy đáp ứng virus bền vững ở nhóm I tương tự như nhóm II ( 69,04% vs 60,60%, p>0,05) Vì mẫu nghiên cứu nhỏ , nếu với số liệu lớn hơn kết quả có thể sẽ khác hơn (Hình 1)

Hình 1: Đáp ứng virus cuối điều trị và đáp ứng bền vững ở hai nhóm

*Diễn tiến đáp ứng virus bền vững và tái phát cho thấy ở bảng 2 , chúng tôi thấy rằng dù bệnh nhân mới điều trị hay bệnh nhân đã thất bại với điều trị trước vẫn cho tỉ lệ tái phát bằng nhau

Bảng 2:Tỉ lệ đáp ứng virus bền vững và tái phát

Nhóm HCVRNA giảm hơn

2log ở tuần 12

HCVRNA âm tính tuần 48

Đáp ứng virus bền vững

Tái phát

(N=42) (90,47%) (78,57%) (69,04%) (12,12%)

Nhóm

II

(N=33)

28/33

(84,84%)

23/33 (69,69%)

20/33 (60,60%)

3/23 (13,04%)

Tổng

số

(N=75)

66/75

(88%)

56/75 (74,66%)

49/75 (65,33%)

7/56 (12,5%)

*Phân tích một số yếu tố liên quan đến tính đáp ứng virus bền vững: giới, tuổi, độ tăng men ALT, tỉ lệ men AST/ALT, mức HCVRNA ban đầu Đối với nhóm I , chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững không phụ thuộc vào yếu tố giới tính ,

độ tăng men ALT , lượng virus ban đầu Đối với yếu tố tuổi có sự chênh lệch rõ rệt : 43,75% ở người lớn hơn 50 tuổi , so với 84,61 % ở người nhỏ hơn 50 tuổi , p<0,01 Bệnh nhân có tỉ lệ men AST/ALT >1 cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững thấp hơn bệnh nhân tỉ lệ AST/AL <1 (23,07% vs 89,65%, p<0,001) (bảng 3) Đối với nhóm II , chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững không phụ thuộc vào yếu tố giới tính , độ tăng men ALT Đối với yếu tố tuổi có sự chênh lệch rõ rệt: 33,33% ở người lớn hơn 50 tuổi , so với 83,33 % ở người nhỏ hơn 50 tuổi , p<0,01 Bệnh nhân có tỉ lệ men AST/ALT >1 cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững thấp hơn bệnh nhân tỉ lệ AST/AL <1 (18,18% vs 81,81%, p<0,001) Nều nồng độ virus ban đầu thấp hơn 2 triệu copy/ml cho đáp ứng virus bền vững cao hơn nếu nồng

độ virus ban đầu nhiều hơn 2 triệu copy/ml ( 100% vs 48%, p<0,01) , điều này khác với nhóm I (bảng 3)

Bảng 3: Yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị

Yếu tố ảnh hưởng điều trị Nhóm I

(N=42)

p Nhóm II

(N=33)

p

Giới

Nam

Nữ

19/28 (67,85%) 10/14 (71,42%)

>0,05

11/19 (57,89%) 9/14 (64,28%)

>0,05

Tuổi

<50

>=50

22/26 (84,61%) 7/16 (43,75%)

<0,01

15/18(83,33%) 5/15(33,33%)

<0,01

AST/ALT>1 AST/ALT<=1

3/13 (23,07%) 26/29 (89,65%)

<0,001

2/11 (18,18%) 18/22 (81,81%)

<0,001

Men ALT

>=*3 lần bt

< 3 lần bt

11/16 (68,75%) 18/26 (69,23%)

>0,05

7/12 (58,33%) 13/21 (61,90%)

>0,05

HCVRNA

<2M copy/ml

>=2Mcopy/ml

9/11 (81,81%) 20/31 (64,51%)

>0,05

8/8 (100%) 12/25 (48%)

<0,01

*Trong nghiên cứu này chúng tôi không khảo sát được hiện tượng đáp ứng virus nhanh cho tất cả bệnh nhân, chúng tôi khảo sát 18 bệnh nhân nhóm I và 13 bệnh nhân nhóm II Trong nhóm I có 12 bệnh nhân đạt đáp ứng virus nhanh tức HCVRNA âm tính ở tuần thứ 4, chiếm tỉ lệ 66,66 %, 12 bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh đều đạt đáp ứng virus bền vững 100% Trong nhóm II có 8 bệnh nhân đạt đáp ứng virus nhanh chiếm tỉ lệ 61,53 %, 8 bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh

có 7 bệnh nhân đạt đáp ứng virus bền vững 87,5% (Hình 2)

Hình 2: Đáp ứng virus nhanh

*Men ALT về bình thường ở tuần 72 đối với nhóm I là 73,80%, nhóm II 63,63%, diễn tiến men ALT về bình thường cho thấy hình 3

Hình 3: Sự thay đổi men ALT trong quá trình điều trị

* Tác dụng phụ để phải ngưng điều trị thì không thấy trong nghiên cứu này, tác dụng phụ để giảm liều Peginterferon alfa là giảm bạch cầu, tiểu cầu, trầm cảm, mất ngủ Tác dụng phụ để giảm liều Ribavirin là do giảm hồng cầu , ho, khó thở, buồn nôn (bảng 4)

Bảng 4: Tác dụng phụ

Peginterferon alfa-2a +Ribavirin

N=75

Ngưng điều trị 0

Giảm liều Peginterferon 9 (12%)

Giảm liều Ribavirin 12 (16%)

Tác dụng phụ

Mệt mõi

Nhức đầu

Sốt

Đau cơ

Mất ngủ

Buồn nôn

25(33,33%) 23(30,66%) 27(36%) 26(34,66%) 20(26,66%) 7(9,33%)

Rụng tóc

Đau khớp

Rối loạn tiêu hóa

Dễ kích thích

Ngứa

Trầm cảm

Chán ăn

Cường giáp

8 (10,66%) 10(13,33%)

13 (17,33%)

12 (16%)

6 (8%)

2 (2,66%) 18(24%) 0(0%)

IV.BÀN LUẬN:

1.Trong nghiên cứu này đáp ứng virus bền vững viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 khi điều trị Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin là 69,04% nếu là bệnh nhân chưa từng điều trị, nếu bệnh nhân đã thất bại điều trị Interferon chuẩn trước đó 60,60% So với nghiên cứu trước đây của chúng tôi đáp ứng virus bền vững đối với genotype 1 là 51,56% [8] thì genotype 6 cho hiệu quả cao hơn Trên thế giới rât nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị genotype 1 , 2,3 nhưng rất ít nghiên cứu về hiệu quả genotype 6, vài nghiên cứu đã được công bố như sau [6,7]: (bảng 5)

Bảng 5: Hiệu quả điều trị viêm gan C mạn tính genotype 6 -9

Tác giả Số bệnh

nhân

genotype

6 -9

Số bệnh nhân

genotype 1

Thuốc điều trị

Thời gian điều trị (tuần)

SVR%

Genotype 6 -9

SVR % Genotype

1

Dev et

al-2002

+Riba 8 tuần sau đó 3UI / 3 lần/tuần

Hui et al

2003

3 lần/tuần+

Riba

Mindie

Nguyen

Et al

2003

38

17

3 lần/tuần+

Riba Peg-IFN+

Riba

24

24

61,1%

40%

2.Theo kết quả nghiên cứu mới công bố năm 2008 , đáp ứng virus bền vững viêm gan C mạn tính genotype 6 khi điều trị Peginterferon alfa kết hợp Ribavirin 48 tuần , tác giả James Fung (Hong Kong) 86% [3] , tác giả Mindie H Nguyen (USA)

75% [5] , kết quả của chúng tôi 69,04% , hơi thấp hơn hai tác giả trên ( Hình 4 ) Trong nghiên cứu này chúng tôi định genotype siêu vi C bằng kỹ thuật giải trình

tự chuỗi (Sequencing) phân tích trên đoạn gen 5’UT , vì vậy có thể lẫn genotype 7,8 , 9 mà chúng tôi không phân tích được Theo tác giả Mindie H Nguyen cũng định genotype siêu vi C bằng kỹ thuật Sequencing , nhưng phân tích trên đoạn E 1 hay NS 5B , không lẫn genotype 7,8,9 [7] Có thể vì vậy mà hiệu quả điều trị của chúng tôi hơi thấp hơn các tác giả trên, hơn nữa số liệu còn ít, chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu với số liệu lớn hơn trong tương lai

Hình 4: Đáp ứng virus bền vững

3 Theo tác giả James Fung (Hong Kong) có nên điều trị cho bệnh nhân genotype

6 thời gian ngắn hơn là 24 tuần hay không? [3] Tác giả S.Raghuraman (Ấn Độ) có đưa ý kiến rằng đối với genotype 6 , thời gian điều trị có kéo dài vẫn không nâng