HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TÍNH DUNG NẠP TRICLABENDAZOLE (TCZ) pot

HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TÍNH DUNG NẠP TRICLABENDAZOLE (TCZ) TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá hiệu quả và tính dung nạp của thuốc triclabendazole (TCZ) trên bệnh nhân mắc sán lá lớn ở gan (SLGL) khi nhận liều điều trị 10mg/kg liều duy nhất. Phương pháp: thử nghiệm lâm sàng không đối chứng, mở với thời gian 180 ngày theo dõi được tiến hành trên 350 bệnh nhân (56 nam và 294 nữ, tuổi từ 8-85) có tổn thương gan dạng SLLG được xác định bằng siêu âm và biểu hiện lâm sàng điển hình. Hiệu quả, tính dung nạp và độ an toàn của thuốc được đánh giá thông qua hiệu giá kháng thể, tỷ lệ bạch cầu eosin, tổn thương trên siêu âm gan mật, cải thiện triệu chứng lâm sàng. Kết quả: 98,28% BN có ELISA (+), không tìm thấy trứng trong phân. Hiệu quả điều trị cải thiện trên siêu âm cùng chuyển đổi huyết thanh sang âm tính sau 6 tháng là 97,14% và sau 9 tháng 98,28%; Thuốc dung nạp rất tốt với dộ an toàn cao và tác dụng phụ không đáng kể, nếu có chỉ là đau do co thắt đường mật (60%), rối loạn tiêu hóa (1,14%), ngứa với tỷ lệ không đáng kể (19,14% và 1,14%), nhức đầu, chóng mặt nhẹ, tức ngực (3,43%), sốt rét run, yếu nhẹ chi trên (1,14%) thời gian xảy ra thường rất ngắn và tự hết mà không cần can thiệp gì. Kết luận: Sử dụng métronidazole để xử trí trường hợp Fasciola gigantica kháng lại TCZ bước đầu có hiệu quả. TCZ là thuốc diệt sán lá gan lớn có tiềm lực cao trên tegument của sán lá gan lớn F.gigantica chỉ với liều điều trị 10mg/kg cân nặng. ABSTRACT Objectives: to assess of theurapeutic efficacy and tolerability of TCZ in treatment of gigantica fascioliasis. Methods: 350 patients with F.gigantica infection were enrolled in a non- comparative trial randomised clinical trials study design with TCZ dose regimes of 10mg/kg body weight, of which split dose with interval 6-8 hours after meals (100% patients who completed the followed-up period). Efficacy and tolerability of treament was assessed by determination of F.gigantica antigen in serum and by ultrasonography which were systematically performed pre-therapy and on Days 30-90-180 post-therapy. For continuous safety assessement, patients were hospitalized during the first three days and then monitored at home until rendevouz calendar. Chemistry and hematology tests were carried out on Days 0,30,90 and 180. Results: Before treatment, clinical-paraclinical signs and symptoms on these patients were typical and positive ELISA test with Fasciola gigantica antigen (98.28%), liver lesions by ultrasound (100%), epigastric pain, diarrhea plus constipation, eosinophilia, digestive discomfort, and stool examination with Fasciolae egg, all of negative (100%). After treatment, most of the clinical symptoms, eosinophil were decreased to normal range within 1-3-6 month after treatment. The result of ELISA test become seroconversion of 97.14% for 6 months and 98.28% for 9 months; the hepatobiliary ultrasound lesions become dull and cleared of 97.14% and 98.28% for 9 months.The drug was well-tolerated. Side effects of TCZ were inconsiderable, automatically diappeared without medical support, of which included colic-like abdominal pain, Chauffard Rivet and epigastric pain with fever or chill, allergy or urticaria; especially in weak of upper limbs and “thorax stenosis” were considered in 1.14% but this have ever seen in other author’s reports at health multicenters. Using metronidazole was preliminary effective in TCZ-failure Gigantica fascioliasis with small sample size (n = 4). Conclusions: the cure rate and efficacy of TCZ were 97.14% (for 6 months after treatment) and 98.28% (9 months). Hence, the use of TCZ for the treatment of human gigantica fascioliasis was found to be completely justified. And TCZ, a potent fasciolicide, being effective in disrupting the liver fluke tegument was also effective at 10mg/kg in the regime split dose. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sán lá gan lớn (SLGL) hiện lưu hành trên 70 quốc gia, trong đó có Việt Nam-một bệnh của quá khứ nhưng rất “thời sự” và đang là một vấn đề y tế công cộng quan trọng có xu hướng gia tăng rất nhanh. Tuy bệnh chủ yếu gây bệnh cho gia súc (cừu, trâu, bò, lạc đà, dê) và người là vật chủ tình cờ mắc bệnh do tiêu hóa phải ấu trùng nằm trong thực vật thủy sinh, uống nước lã có ấu trùng(4) hoặc ăn gan động vật còn sống(1,3) hoặc nhiễm qua các vật dụng nhà bếp(2,(4). Bệnh SLGL do hai loài Fasciola giagantica và Fasciola hepatica gây ra, tùy thuộc vào vùng lưu hành thì ưu thế về loài nào sẽ gây bệnh cao hơn. Tại nước ta, loài gây bệnh chủ yếu là Fasciola gigantica, loài này được phát hiện đầu tiên ở Việt Nam năm 1928 (Codvelle và cs., 1928). Đến nay, nó có mặt và lưu hành ít nhất trên 47/64 tỉnh, thành trong cả nước, phủ khắp 15 tỉnh thuộc khu vực miền Trung-Tây Nguyên và ven biển(2). Bệnh biểu hiện với các triệu chức rất dễ nhầm lẫn với bệnh lý tiêu hóa-gan mật hoặc thận, tim mạch và hô hấp, gây chẩn đoán và điều trị muộn, tổn thương lan rộng và suy tế bào gan(2), nên việc phát hiện và điều trị sớm bệnh này là cấp thiết. Qua nhiều nghiên cứu thuốc điều trị bệnh SLGL: dehydroemetin, mebendazole, bithionol, nitazoxanide cho hiệu quả khác nhau, nhìn chung là dùng liều cao, kéo dài ngày và đáng quan tâm về độc tính của chúng. Triclabendazole (TCZ)- một thuốc được lựa chọn điều trị SLGL trong thú y từ rất sớm(2) (3) (4), nó chứng minh được tính hiệu quả chống lại SLGL trưởng thành và chưa trưởng thành. Những thử nghiệm sơ bộ ban đầu bệnh SLGL ở người cho kết quả đáng khích lệ.Thuốc TCZ ra đời với hiệu lực tối ưu nhất, được Tổ chức y tế thế giới (WHO) qua các năm 1997, 1999 và 2002 đã chính thức đưa thuốc TCZ vào danh mục thuốc thiết yếu điều trị SLGL trong vùng lưu hành bệnh một số quốc gia(3,4). Tại Việt Nam, WHO đã giới thiệu và khuyến cáo sử dụng thuốc này tại hội nghị “Sán truyền qua thức ăn” năm 2003 là điều đáng mừng. song chưa có nhiều công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị, đặc biệt xử lý kháng thuốc đối với ca bệnh thất bại với TCZ. Để góp phần phòng và điều trị bệnh SLGL, bổ sung dẫn liệu dịch tễ học và hiệu lực phác đồ điều trị, cũng như có cơ sở đề nghị Bộ Y tế Việt Nam đưa triclabendazole vào danh mục thuốc thiết yếu là việc cần thiết. Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Hiệu quả điều trị triclabendazole trên bệnh sán lá gan lớn Fasciola gigantica và bước đầu sử dụng metronidazole chống kháng tại một số tỉnh thuộc khu vực miền Trung-TâyNguyên”. Mục tiêu nghiên cứu 1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học, yếu tố nguy cơ, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân mắc sán lá gan lớn trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên. 2. Đánh giá khả năng dung nạp và hiệu lực phác đồ điều trị TCZ 10mg/kg uống liều duy nhất. Thử nghiệm xử lý chống kháng bằng metronidazole cho những trường hợp thất bại với triclabendazole. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thời gian & địa điểm nghiên cứu Từ 8/2004 đến tháng 11/2006. Tại Khoa khám và điều trị bệnh chuyên ngành-Viện Sốt rét- KST-CT Quy Nhơn Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân đến khám, điều trị tại phòng khám của Viện Sốt rét- KST-CT Quy Nhơn. Thuốc triclabendazole biệt dược Egaten, hàm lượng 250mg, đóng vỉ 4 viên, do hãng Novartis Pharma AG, Basel, Thụy Sĩ sản xuất, lot 000400, HSD tháng 12/2005 và lot 000500, HSD tháng 10/2008 và metronidazole (biệt dược Flagyl) 250mg do hãng Aventis sản xuất. Vật liệu nghiên cứu - Kính hiển vi, vật tư và dụng cụ, hoá chất (pipette, lam kính, hóa chất, ống đong, phiến đục lỗ, ), bộ ELISA, phiếu xét nghiệm, phiếu điều tra, bệnh án nghiên cứu. - Dụng cụ thăm khám: máy siêu âm Aloka trắng đen và Siemens màu 3 chiều, nhiệt kế, ống nghe, máy huyết áp, cân sức khỏe. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu ngang mô tả về một số đặc điểm dịch tễ học và yếu tố nguy cơ, triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trên nhóm bệnh nhân SLGL. Cỡ mẫu nghiên cứu Được lấy theo công thức nghiên cứu ngang mô tả. Phương pháp lấy mẫu Trong khuôn khổ bệnh viện, tiêu chuẩn chọn bệnh đầu vào thử nghiệm lâm sàng phải được nêu ra một sơ đồ chẩn đoán thống nhất (Lâm sàng + ELISA + siêu âm), trong đó có những dấu hiệu chẩn đoán chính và dấu hiệu chẩn đoán bổ sung. Các chỉ số đánh giá Giới, tuổi, tập quán ăn uống, địa chỉ, triệu chứng học. Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Với giả thuyết rằng tài liệu y văn cho hiệu quả điều trị của dehydroemetin là 95% (0,95). Do hiện tại, thuốc này không còn sử dụng vì độc tính, chúng tôi muốn áp dụng thuốc TCZ điều trị, với mong muốn có 90% khả năng tương đương của phác đồ dehydroemetin với độ chính xác là 10% ở mức tin cậy 95% (CI = 95%), khi đó: Chọn mẫu nghiên cứu theo công thức: Trong đó n: Số mẫu đối tượng cần nghiên cứu. Pa: trị số thật khỏi bệnh/thành công của nghiên cứu cần so sánh P0: trị số của tỷ lệ cần kiểm định với nó và theo nghiên cứu trước 0,95 a: sai lầm loại I, chọn a = 0,05 b: sai lầm loại II, 1-b: lực của kiểm định Z(1-a/2) = 1,96 ; Z(1-b)= 10,5. Khi đó cỡ mẫu tính được là # 350. Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ Tiêu chuẩn chọn bệnh Lâm sàng (sốt, đau tức vùng thượng vị-mũi ức, buồn nôn, nôn, đau lan ra hạ sườn (P), dắt hoặc xuyên ra sau lưng, ngứa, nổi mày đay, nhức đầu, đau cơ, ). - Cận lâm sàng: tổn thương gan dạng sán lá gan lớn trên siêu âm; ELISA (+) với hiệu giá kháng thể ³ 1/3200 cho kháng nguyên đặc hiệu loài F.gigantica, alkaline phosphate tăng, eosinophil cao khi đếm vào thời điểm trước khi điều trị hơn 8% hoặc > 440/mm3. Thiếu máu được xác định nếu Hb < 11g/dl (tiêu chuẩn WHO). - Đặc điểm dịch tễ: đang sống hoặc lưu trú một thời gian dài vùng lưu hành, tiếp xúc phân trâu bò, ăn rau thủy sinh, gan súc vật sống. Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân dưới 5 tuổi, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú. - Bệnh nhân có khối u gan nghi ngờ, đang mắc các bệnh cấp tính, bệnh về tim, gan, thận, tim mạch hoặc bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị giun sán khác. - Tiền sử dị ứng bất kỳ thành phần nào của thuốc TCZ. - Bệnh nhân không đến khám sau 1-3-6-9 tháng điều trị đầy đủ Phương thức áp dụng liệu trình điều trị Triclabendazole được cấp uống dạng viên nén, điều trị theo liệu trình như sau: 350 bệnh nhân được điều trị bằng TCZ với liều 10mg/kg nhưng chia làm 2 lần uống (split dose), uống sau ăn 15 phút, khoảng cách hai lần uống là 6-8 giờ. Sau 6 tháng nếu điều trị thất bại cho tiếp liều 2 với 20mg/kg, tiếp tục theo dõi đến tháng thứ 9 nếu không đáp ứng, xử trí kháng bằng metronidazole. Kỹ thuật nghiên cứu Tất cả đối tượng đủ tiêu chuẩn được hỏi bệnh, khám lâm sàng, lấy nhiệt độ, XN máu, phân về thông số: công thức máu toàn phần (Hb và bạch cầu) men gan SGOT, SGPT, Alkalin phosphate, Bilirubine, ELISA xác định HGKT, eosin, siêu âm gan mật và xét nghiệm phân theo đúng quy trình kỹ thuật. Để độ tin cậy cao, chỉ một người duy nhất hoặc thống nhất cách đọc và chịu trách nhiệm về kết quả của từng XN trong suốt quá trình đánh giá. Xử lý và phân tích số liệu theo thống kê y sinh học Số liệu nhập và phân tích trên chương trình EPI.INFO 6.04 (CDC, Hoa Kỳ). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU [...]... 47 13,43 Nhận xét: tiền sử có liên quan đến bệnh hiện tại chủ yếu là viêm gan siêu vi (4,57% và 1,43%), phẩu thuật vùng gan, mật 3,43% và 0,86% ca có điều trị sán lá gan lớn trước đó; Đa số bệnh nhân trước khi điều trị đã dùng thuốc, nhiều nhất là Praziquantel, Albendazole và Artesunate Bảng 2: Triệu chứng và dấu chứng lâm sàng trên bệnh nhân mắc sán lá gan lớn TT TRIỆU CHỨNG & DẤU CHỨNG LÂM SÀNG Bệnh... thương cả gan và lách) 5 1,43 15 Tức ngực, khó thở, đau sau xương ức 57 16,29 16 Sụt cân (thường 5 ± 3kg) 210 60,00 17 Ho, ngứa họng liên tục 2 0,57 Nhận xét:lâm sàng hay gặp nhất là đau thượng vị-mũi ức, tức ra sau lưng và vùng Chauffard Rivet, khó tiêu, ngứa và rối loạn tiêu hóa.Ít gặp hơn là gan lách to, tức ngực Bảng 3: Hiệu giá kháng thể, bạch cầu eosine tính theo phần trăm trước khi điều trị Nhóm... cứu NGƯỠNG HIỆU GIÁ KHÁNG THỂ Âm tính 1/3.200 1/6.400 1/12.800 SL % SL % SL % SL % Số ca nghiên cứu n = 350 6 1,72 294 84 38 10,85 12 3,43 Nhóm nghiên cứu TỶ LỆ PHẦN TRĂM BẠCH CẦU EOSINE < 2% 2-8% 8-10% >10% SL % SL % SL % SL % Số ca nghiên cứu n = 350 4 1,14 10 2,86 24 6,86 312 89,14 Nhận xét: trước khi điều trị, hiệu giá kháng thể của bệnh nhân chủ yếu là 1/3200, đặc biệt có 1,72% âm tính; và tỷ lệ... 1: Một số đặc điểm về tiền sử và bệnh sử của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Các chỉ số liên quan Bệnh, thuốc đã dùng liên quan S.lượng Tỷ lệ Tiền sử có liên quan đến bệnh sán lá gan lớn Phẩu thuật vùng gan, mật 12 3,43 Viêm gan siêu vi B và C 5 1,43 Viêm gan B mạn tính 16 4,57 Tràn dịch, khí màng phổi gần đây 1 0,29 Sán lá gan lớn Fasciolae 3 0,86 Thuốc xử lý trước khi dùng Triclabendazole Praziquantel 67... kháng thể của bệnh nhân chủ yếu là 1/3200, đặc biệt có 1,72% âm tính; và tỷ lệ bạch cầu eosin lớn hơn 10% chiếm hầu hết các bệnh nhân Bảng 4: Một số đặc điểm cận lâm sàng trên bệnh nhân SLGL trước và sau điều trị THÔNG SỐ CẬN LÂM SÀNG D.0 D.30 D.90 D.180 P Xét nghiệm công thức máu Haemoglonin (g/l) Range; Mean ± s 9,0-14,5 11,5 ±1,43 10,1-14,5 11,7 ±1,19 10,4-16,5 12,6 ±1,60 10-15,5 12,6 ±1,59 > 0,05* . HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TÍNH DUNG NẠP TRICLABENDAZOLE (TCZ) TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá hiệu quả và tính dung nạp của thuốc triclabendazole (TCZ) trên bệnh nhân mắc. tim mạch và hô hấp, gây chẩn đoán và điều trị muộn, tổn thương lan rộng và suy tế bào gan(2), nên việc phát hiện và điều trị sớm bệnh này là cấp thiết. Qua nhiều nghiên cứu thuốc điều trị bệnh. 1-3-6-9 tháng điều trị đầy đủ Phương thức áp dụng liệu trình điều trị Triclabendazole được cấp uống dạng viên nén, điều trị theo liệu trình như sau: 350 bệnh nhân được điều trị bằng TCZ với