NITRIC OCID TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI KÉO DÀI Ở TRẺ SƠ SINH potx

P hần lớn những trường hợp giảm oxy máu kháng trò ở trẻ sơ sinh có liên quan đến tình trạng cao áp phổi kéo dài (persistent pulmonary hypertension - PPH). Việc điều trò PPH đã có bước tiến vượt bậc vào những năm đầu thập niên 90 khi nitric oxid (NO), một chất dãn mạch mạnh với khả năng chọn lọc mạch máu phổi, có tác dụng nhanh qua đường hô hấp và cu õng bất hoạt nhanh gần như ngay lập tức bởi hemoglobin, được đưa vào ứng dụng. BS. Nguyễn An Nghóa - BV. Ngọc Tâm YHSS 15 YHSS 16 HIỆU QUẢ CỦA NO TRONG PPH ĐỊNH NGHĨA TĂNG ÁP PHỔI KÉO DÀI PPH xuất hiện khi có rối loạn trong hiện tượng giảm sinh lý kháng lực mạch máu phổi kèm với sự gia tăng cung lượng phổi kể từ lúc mới chào đời, dẫn đến tình trạng giảm oxy máu “kháng trò”. PPH có thể xảy ra đơn độc, hoặc kết hợp phức tạp trong những bệnh lý nhu mô phổi khác (bệnh màng trong, hít phân su, nhiễm trùng huyết, thiểu sản phổi co ù hoặc không liên quan với thoát vò hoành bẩm sinh). Trước đây, do không có thuốc dãn mạch phổi chọn lọc nên việc điều trò hội chứng này chỉ xoay quanh điều trò triệu chứng, bao gồm thông khí cơ học “tấn công” với áp lực khí hít vào cao và FiO 2 cao, điều này gắn liền với nguy cơ tổn thương nhu mô phổi. Khi điều trò thất bại, phương cách cuối cùng là các kỹ thuật trao đổi oxy ngoài cơ thể, vốn là những ky õ thuật xâm lấn, nhiều nguy cơ, tốn kém, đồng thời không thể ứng dụng ở những trẻ sơ sinh dưới 34 tuần tuổi thai và cân nặng < 2 kg. Sự phát hiện ra NO với tư cách là chất dãn mạch máu phổi chọn lọc, không gây ảnh hưởng tổn thương tuần hoàn hệ thống, là một thay đổi triệt để trong điều trò PPH. VAI TRÒ CỦA NO TRONG ĐIỀU HÒA HỆ TUẦN HOÀN PHỔI Sự giảm nhanh kháng lực mạch máu phổi sau sinh đóng vai trò khá quan trọng trong tiến trình giúp trẻ thích nghi với cuộc sống bên ngoài tử cung. Vai trò quan trọng của các tế bào nội mạc trong việc điều hòa trương lực mạch máu phổi trong thời kỳ chu sinh chỉ mới được phát hiện trong thời gian gần đây. Trong số những chất có tác dụng vận mạch được phóng thích bởi các tế bào này, NO đóng vai trò chủ chốt. NO được hình thành từ L - arginine và oxy nhờ vào men NO synthase (NOS) (hình 1). Sau khi được hình thành, NO hoạt hóa guanylyl cyclase hòa tan (guanylyl cyclase soluble - GCs) của tế bào cơ trơn, làm tăng nồng độ nội bào của guanosine monophosphate vòng (GMPc). Sự gia tăng GMPc thông qua một số cơ chế sẽ làm giảm nồng độ Calci nội bào (Ca2 + ), dẫn đến sự dãn các tế bào cơ trơn và do đó làm dãn mạch. GMPc được thoái giáng thành 5AMP nhờ vào men phosphodiesterase chuyên biệt týp V (phosphodiesterase specifique de type V - PDE - V). VAI TRÒ CỦA NO TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ PPH Kết quả của nhiều khảo sát trên động vật có PPH đã chỉ ra rằng NO dạng hít (NOi) là một yếu tố dãn mạch máu phổi chọn lọc, có khả năng cải thiện sự dung nhận oxy. Trong những tình huống giảm oxy máu kháng trò ở trẻ sơ sinh, các thử nghiệm lâm sàng bước đầu của Roberts và Kinsella cũng đã cho Hình 1: Sơ đồ hoạt động của hệ thống NO/GMPc [2] L-Arg: L-arginine; NOS 3: NO synthase nội mạc; L-Cit: L-citrulline; PDE-V: phosphodiesterase týp V; GTP: guanosine triphosphate. LIỀU TỐI ƯU Vấn đề này vẫn còn đang được bàn cãi. Gần đây, một nghiên cứu tiến hành đo áp lực động mạch phổi (pulmonary arterial pressure - PAP) xâm lấn ở 7 trẻ sơ sinh đủ tháng với PPH đã chỉ ra rằng với liều NOi 20 ppm có thể cải thiện một cách tối ưu tỷ số PAP/ áp lực động mạch hệ thống (systemic arterial pressure - SAP). Tuy nhiên, những nghiên cứu trên động vật sơ sinh cùng với những kết quả đúc kết từ lâm sàng ở bệnh nhân lớn có hộ i chứng suy hô hấp cấp (ARDS) lại cho thấy khả năng dung nhận oxy được cải thiện với nồng độ NO rất thấp (< 5 ppm). Nghiên cứu ngẫu nhiên về liều - đáp ứng của Davidson và cs. đã chỉ ra rằng nồng độ 5 ppm cũng có hiệu quả như nồng độ 80 ppm. Trong khi đó, nghiên cứu của Kinsella và cs. cũng cho thấy liều 5 ppm NO sẽ cải thiện khả năng dung nhận oxy và giảm thời gian cần thông khí hỗ trợ ở trẻ sinh rấ t non. Sự sử dụng liều thấp NO có thể có lợi ích trong việc làm giảm xuất độ loạn sản phế quản - phổi. YHSS 17 thấy NOi cải thiện một cách ngoạn mục khả năng dung nhận oxy. NOi không chỉ làm giảm shunt ngoài phổi thông qua tác dụng giảm kháng lực mạch máu phổi, mà còn làm giảm shunt trong phổi bằng cách làm dãn ưu thế ở các mạch máu phổi những vùng được thông khí tốt, nhờ đó làm cải thiện tỷ lệ thông khí/ tưới máu. Các kết quả chính yếu thu được từ các nghiên cứu về hiệu quả NOi có thể tóm tắt như sau: NOi cải thiện khả nă ng dung nhận oxy: trong tất cả các thử nghiệm, NOi làm cải thiện khả năng dung nhận oxy của trẻ sơ sinh trên 34 tuần tuổi thai có tình trạng giảm oxy máu “kháng trò”, xác đònh bởi chỉ số dung nhận oxy (IO) > 40, so với điều trò qui ước. Điều trò sớm với NO (khi IO nằm trong khoảng 15 - 40) có thể tránh được sự tiến triển đến giảm oxy “kháng trò”; (IO = [FiO 2 (%) x áp lực trung bình đường thở (cm H 2 O)]/ PaO 2 ) Sự đáp ứng với NOi phụ thuộc vào bệnh lý nền và chiến lược thông khí hỗ trợ: các bệnh lý “phế nang” (kiểu bệnh lý màng trong) sẽ đáp ứng tốt với điều trò thông khí tần số cao (high frenquent oscillation - HFO), trong khi các bệnh lý “mạch máu” (kiểu PPH đơn độc) sẽ đáp ứng với điều trò NOi; riêng những bệnh lý “nhu mô” có kèm co thắt mạch phổi (kiểu hít phân su, viê m tiểu phế quản) sẽ cải thiện với sự phối hợp điều trò HFO + NOi. Ngược lại, ở trẻ sơ sinh thoát vò hoành bẩm sinh, đáp ứng với NO thường chỉ thoáng qua hoặc không đáp ứng, thất bại này có khả năng liên quan đến tình trạng thiểu sản phổi hoặc hơn thế nữa, là một tình trạng PPH “hằng đònh” (tăng sinh lớp cơ của thành động mạch phổi).   NOi làm giảm tỷ lệ sử dụng các biện pháp trao đổi oxy ngoài cơ thể. NOi không làm giảm tỷ lệ tử vong: mặc dù có hiệu quả ngoạn mục trên khả năng dung nhận oxy nhưng NO không làm giảm tỷ lệ tử vong.   YHSS 18 Câu hỏi về liều tối thiểu có hiệu quả là một vấn đề lâm sàng rất đáng quan tâm, vì nguy cơ tiềm tàng của ngộ độc NO, đặc biệt ở những trẻ sinh rất non. NGỘ ĐỘC NO Khả năng gây ngộ độc trên các tế bào máu: Ảnh hưởng trên tiểu cầu: do có hiệu quả chống kết tập tiểu cầu nên, về mặt lý thuyết, NOi có nguy cơ gây xuất huyết não. Nhiều nghiên cứu không kiểm soát đã chỉ ra một xuất độ xuất huyết não đáng quan tâm ở trẻ sinh non điều trò bằng NOi. Tuy nhiên, cho đến thời điểm hiện tại, không có nghiên cứu ngẫu nhiên nào cho thấy sự gia tă ng tỷ lệ xuất huyết não thất độ III - IV ở trẻ sinh rất non trong nhóm sử dụng NOi. Ảnh hưởng trên hồng cầu: Hemoglobine bò oxy hóa bởi NO thành methemoglobine. Sự thoái giáng methemoglobine phụ thuộc vào hoạt động của men methemoglobine - reductase, là men có thể giảm ở trẻ sinh non hoặc trong những ca khiếm khuyết di truyền thường rất hiếm gặp. Tỷ lệ quan sát thường dưới mức 2 - 3% với nồng độ NO < 40 ppm. Tuy nhiên, sự theo dõi thường xuyên nồng độ methemoglobine là bắt buộc trong tiến trình điều trò NO.   Khả năng gây ngộ độc khu trú: NO là một chất có khả năng oxy hóa mạnh với sự hiện diện của oxy để sinh ra các gốc tự do như dioxyde azote (NO 2 ), peroxynitrite (OONO -) và hydroxyl (OH -), có khả năng gây tổn thương nhu mô phổi. Tuy nhiên, những nghiên cứu trên động vật trưởng thành đã không cho thấy bất kỳ biểu hiện ngộ độc nào ở nồng độ thấp. Tương tự, theo dõi mộ t thời gian trung bình những trẻ điều trò với NO đã không ghi nhận sự gia tăng tỷ lệ bệnh lý phổi nào so với nhóm chứng. Ngoài ra, còn phải lưu ý đến khả năng sinh đột biến của NO. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG NOi TRONG NHỮNG TRƯỜNG HP GIẢM OXY MÁU KHÁNG TRỊ Ở TRẺ SƠ SINH Tại Hoa Kỳ, NOi đã được lưu hành trên thò trường để xử trí các ca giảm oxy máu kháng trò ở trẻ sơ sinh đủ tháng và gần đủ tháng. Tại Pháp, NO cũng đã được ứng dụng và chỉnh lý mới theo từng năm. HƯỚNG DẪN LÂM SÀNG NOi cải thiện khả năng dung nhận oxy trong những ca suy hô hấp nặng ở trẻ sơ sinh, nhưng không vì thế mà nó có thể được xem là điều trò chung cho tất cả các trẻ giảm oxy máu kháng trò. Sự co thắt mạch phổi chỉ là một trong số các yếu tố sinh bệnh học gây ra tình trạng giảm oxy máu kháng trò. Việc phân tích kỹ bệnh lý nền với sự hỗ trợ của Xquang ngực, siêu âm tim doppler sẽ giúp đưa ra một chiến lược điều trò tốt hơn và đạt được hiệu quả tốt nhất của NO. Tình trạng giả m oxy máu thường cải thiện rất YHSS 19 ngoạn mục ở những trẻ sơ sinh có tổn thương phế nang (liên quan với surfactant, bệnh lý màng trong) hoặc bệnh lý mạch máu đơn độc. Ngoài tác dụng làm giảm kháng lực mạch máu phổi chọn lọc, NO còn giúp làm tăng khả năng dung nhận oxy khi làm dãn ưu thế các mạch máu xung quanh các phế nang được thông khí tốt, và nhờ đó cải thiện tỷ lệ thông khí tưới má u (hiệu quả «siêu chọn lọc»). Nồng độ của NO được khởi đầu thay đổi từ 2 - 20 ppm. Mặc dù không có tác dụng ngộ độc nào được báo cáo ở những liều thường sử dụng (< 80 ppm), việc theo dõi nồng độ methemoglobine trong máu sau 4 giờ kể từ khi bắt đầu điều trò, sau đó là mỗi 24 giờ vẫn không được phép xem nhẹ do không thể dự kiến được những ca thiếu hụt men methemoglobine reductase. THẤT BẠI VỚI NOi Thường do các nguyên nhân sau: Chỉ đònh không phù hợp: nhu mô phổi vẫn lành lặn và không có tình trạng co mạch phổi. Các trường hợp này có thể là một bệnh lý tim bẩm sinh với shunt ngoài phổi về mặt giải phẫu (chuyển vò đai động mạch, bất thường tónh mạch phổi về tim), hoặc có liên quan với một lưu lượng tuần hoàn hệ thống thấp trong các tình huống số c (nhiễm trùng huyết, bệnh cơ tim mất bù trong các trường hợp suy thai cấp), chòu trách nhiệm cho một tình trạng giảm tưới máu phổi. Ngoài ra, cần lưu ý tình trạng giảm oxy nội sinh, nhất là ở những trẻ sinh rất non, liên quan với sự thông khí quá mức (dẫn đến «đè xẹp» các mạch máu phổi) hoặc sử dụng không phù hợp các thuốc an thần (đặc biệt liên quan với hypnovel và fentanyl), gây lie ät mạch.  Thuốc không đến được mô đích: xảy ra trong các bệnh lý tổn thương nhu mô phổi (bệnh màng trong, viêm phế nang nhiễm trùng, hít phân su nặng). Điều trò chủ yếu dựa vào việc phòng ngừa (liệu pháp corticoid trước sinh, liệu pháp kháng sinh ở mẹ, …), surfactant ngoại sinh và các biện pháp thông khí hỗ trợ (tối ưu hóa áp lực dương thì thở ra, thở máy hay thở rung tần số cao, thông khí dòch). Bất thường tại vò trí tác dụng củ a thuốc: nhu mô phổi lành lặn và tồn tại một bất thường trong cấu trúc mạch máu phổi. Điều này có thể, hoặc là một sự giảm số lượng mạch máu phổi (thiểu sản phổi trong tình huống thoát vò hoành bẩm sinh), hoặc là tăng sinh lớp cơ thành động mạch phổi (đóng ống động mạch khi còn trong tử cung trong những trường hợp mẹ dùng thuốc kháng viêm, hít phân su trước sinh, thoát vò hoành bẩm sinh), hoặc còn có thể là một dò dạng của mạch máu phổi (gây ra giảm oxy kháng trò tử vong trong phần lớn trường hợp).   LIỀU DÙNG VÀ CÁCH NGƯNG THUỐC Liều dùng khuyến cáo khởi đầu cho NO là 20 ppm. Có thể giảm liều hoặc ngưng dần dần bắt đầu từ mức FiO 2 60 % với PaO 2 được đảm bảo > 60 mmHg. Sự ngưng thuốc phải được tiến hành từ từ (một số tác giả đề nghò giảm dần đến liều 1ppm trước khi ngưng) để tránh hiệu quả «phản ứng dội». Trong những tình huống giảm độ bão hòa oxy khi ngưng NO, việ c tăng FiO 2 lên khoảng 10% -15% có thể có hiệu quả , nếu không, cần phải lập lại điều trò một lần nữa (trong những tình huống này, bệnh lý vẫn chưa kết thúc và còn tồn tại PPH ở một mức độ nào đó). Thời gian điều trò trung bình trong các nghiên cứu ngẫu nhiên là 5 ngày: vì vậy, một sự lệ YHSS 20 thuộc NO kéo dài cần phải đi tìm những nguyên nhân hiếm gặp hơn PPH (loạn sản phế nang - mao mạch,…). TỔNG KẾT Với những hiểu biết đã đạt được, có thể ghi nhận NOi như một giải pháp hiệu quả trong điều trò một số trường hợp PPH. Tuy nhiên, giá thành khá cao là một trở ngại đáng kể trong việc ứng dụng rộng rãi sản phẩm này, đặc biệt ở những nước đang và chậm phát triển. Ngoài ra, vẫn còn đọng lại một số câ u hỏi cần giải quyết như hiệu quả NO ở trẻ sinh non ngắn hạn (khả năng dung nhận oxy) và lâu dài (ngăn ngừa loạn sản phế quản - phổi), nồng độ tối thiểu hiệu quả, bằng chứng về tính không gây hại trong một khoảng thời gian dài, và hiệu quả của thuốc khi kết hợp với các yếu tố dãn mạch khác. TÀI LIỆU THAM KHẢO A. Widlitz, R.J. Barst, Pulmonary arterial hypertension in children. Eur Respir J, (2003), 21, pp: 155 -176. B.Thébaud, Monoxyde d'azote inhalé dans l'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau - né. Soins intensifs et réanimation du nouveau - né (2006), 1, pp: 307 - 317. CP. Ricachinevsky, Treatment of pulmonary arterial hypertension. Pediatric, (2006), 82(5), pp: 153 - 165. JB. Cooke, A Novel Mechanism for Pulmonary Arterial Hypertension? Circulation, (2003), 108, pp: 1420 - 1421. V. Hampl, J. Herget, Role of Nitric Oxide in the Pathogenesis of Chronic Pulmonary Hypertension. Physiological Reviews, (2000), 80(4), pp: 1337 - 1361. 01. 02. 03. 04. 05. . Tâm YHSS 15 YHSS 16 HIỆU QUẢ CỦA NO TRONG PPH ĐỊNH NGHĨA TĂNG ÁP PHỔI KÉO DÀI PPH xuất hiện khi có rối loạn trong hiện tượng giảm sinh lý kháng lực mạch máu phổi kèm với sự gia tăng cung lượng phổi kể từ lúc mới. phòng ngừa (liệu pháp corticoid trước sinh, liệu pháp kháng sinh ở mẹ, …), surfactant ngoại sinh và các biện pháp thông khí hỗ trợ (tối ưu hóa áp lực dương thì thở ra, thở máy hay thở rung tần số. sinh) , hoặc là tăng sinh lớp cơ thành động mạch phổi (đóng ống động mạch khi còn trong tử cung trong những trường hợp mẹ dùng thuốc kháng viêm, hít phân su trước sinh, thoát vò hoành bẩm sinh) , hoặc