NITRIC OCID TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI KÉO DÀI Ở TRẺ SƠ SINH potx

HIỆU QUẢ CỦA NO TRONG PPHĐỊNH NGHĨA TĂNG ÁP PHỔI KÉO DÀI PPH xuất hiện khi có rối loạn trong hiện tượng giảm sinh lý kháng lực mạch máu phổi kèm với sự gia tăng cung lượng phổi kể từ lúc

Phần lớn những trường hợp giảm oxy máu kháng trị ở trẻ sơ sinh có liên quan đến tình trạng cao áp phổi kéo dài (persistent pulmonary hypertension - PPH) Việc điều trị PPH đã có bước tiến vượt bậc vào những năm đầu thập niên 90 khi nitric oxid (NO), một chất dãn mạch mạnh với khả năng chọn lọc mạch máu phổi, có tác dụng nhanh qua đường hô hấp và cũng bất hoạt nhanh gần như ngay lập tức bởi hemoglobin, được đưa vào ứng dụng

BS Nguyễn An Nghĩa - BV Ngọc Tâm

HIỆU QUẢ CỦA NO TRONG PPH

ĐỊNH NGHĨA TĂNG ÁP PHỔI KÉO DÀI

PPH xuất hiện khi có rối loạn trong hiện tượng giảm

sinh lý kháng lực mạch máu phổi kèm với sự gia tăng

cung lượng phổi kể từ lúc mới chào đời, dẫn đến tình

trạng giảm oxy máu “kháng trị” PPH có thể xảy ra

đơn độc, hoặc kết hợp phức tạp trong những bệnh lý

nhu mô phổi khác (bệnh màng trong, hít phân su,

nhiễm trùng huyết, thiểu sản phổi có hoặc không

liên quan với thoát vị hoành bẩm sinh)

Trước đây, do không có thuốc dãn mạch phổi chọn

lọc nên việc điều trị hội chứng này chỉ xoay quanh

điều trị triệu chứng, bao gồm thông khí cơ học

“tấn công” với áp lực khí hít vào cao và FiO2 cao,

điều này gắn liền với nguy cơ tổn thương nhu mô

phổi Khi điều trị thất bại, phương cách cuối cùng

là các kỹ thuật trao đổi oxy ngoài cơ thể, vốn là

những kỹ thuật xâm lấn, nhiều nguy cơ, tốn kém,

đồng thời không thể ứng dụng ở những trẻ sơ sinh

dưới 34 tuần tuổi thai và cân nặng < 2 kg Sự phát

hiện ra NO với tư cách là chất dãn mạch máu phổi

chọn lọc, không gây ảnh hưởng tổn thương tuần

hoàn hệ thống, là một thay đổi triệt để trong điều

trị PPH

VAI TRÒ CỦA NO TRONG ĐIỀU HÒA HỆ TUẦN

HOÀN PHỔI

Sự giảm nhanh kháng lực mạch máu phổi sau sinh

đóng vai trò khá quan trọng trong tiến trình giúp trẻ

thích nghi với cuộc sống bên ngoài tử cung Vai trò

quan trọng của các tế bào nội mạc trong việc điều

hòa trương lực mạch máu phổi trong thời kỳ chu sinh

chỉ mới được phát hiện trong thời gian gần đây

Trong số những chất có tác dụng vận mạch được

phóng thích bởi các tế bào này, NO đóng vai trò chủ chốt NO được hình thành từ L - arginine và oxy nhờ

vào men NO synthase (NOS) (hình 1) Sau khi được

hình thành, NO hoạt hóa guanylyl cyclase hòa tan (guanylyl cyclase soluble - GCs) của tế bào cơ trơn, làm tăng nồng độ nội bào của guanosine monophosphate vòng (GMPc) Sự gia tăng GMPc thông qua một số cơ chế sẽ làm giảm nồng độ Calci nội bào (Ca2+), dẫn đến sự dãn các tế bào

cơ trơn và do đó làm dãn mạch GMPc được thoái giáng thành 5AMP nhờ vào men phosphodiesterase chuyên biệt týp V (phosphodiesterase specifique de type V - PDE - V)

VAI TRÒ CỦA NO TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ PPH

Kết quả của nhiều khảo sát trên động vật có PPH đã chỉ ra rằng NO dạng hít (NOi) là một yếu tố dãn mạch máu phổi chọn lọc, có khả năng cải thiện sự dung nhận oxy Trong những tình huống giảm oxy máu kháng trị ở trẻ sơ sinh, các thử nghiệm lâm sàng bước đầu của Roberts và Kinsella cũng đã cho

Hình 1: Sơ đồ hoạt động của hệ thống NO/GMPc [2] L-Arg: L-arginine; NOS 3: NO synthase nội mạc; L-Cit: L-citrulline; PDE-V: phosphodiesterase týp V; GTP: guanosine triphosphate.

LIỀU TỐI ƯU

Vấn đề này vẫn còn đang được bàn cãi Gần đây, một nghiên cứu tiến hành đo áp lực động mạch phổi (pulmonary arterial pressure - PAP) xâm lấn ở 7 trẻ sơ sinh đủ tháng với PPH đã chỉ ra rằng với liều NOi 20 ppm có thể cải thiện một cách tối ưu tỷ số PAP/ áp lực động mạch hệ thống (systemic arterial pressure - SAP) Tuy nhiên, những nghiên cứu trên động vật sơ sinh cùng với những kết quả đúc kết từ lâm sàng ở bệnh nhân lớn có hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) lại cho thấy khả năng dung nhận oxy được cải thiện với nồng độ NO rất thấp (< 5 ppm)

Nghiên cứu ngẫu nhiên về liều - đáp ứng của Davidson và cs đã chỉ ra rằng nồng độ 5 ppm cũng có hiệu quả như nồng độ 80 ppm Trong khi đó, nghiên cứu của Kinsella và cs cũng cho thấy liều 5 ppm NO sẽ cải thiện khả năng dung nhận oxy và giảm thời gian cần thông khí hỗ trợ ở trẻ sinh rất non Sự sử dụng liều thấp NO có thể có lợi ích trong việc làm giảm xuất độ loạn sản phế quản - phổi

thấy NOi cải thiện một cách ngoạn mục khả năng

dung nhận oxy NOi không chỉ làm giảm shunt ngoài

phổi thông qua tác dụng giảm kháng lực mạch máu

phổi, mà còn làm giảm shunt trong phổi bằng cách

làm dãn ưu thế ở các mạch máu phổi những vùng

được thông khí tốt, nhờ đó làm cải thiện tỷ lệ thông

khí/ tưới máu

Các kết quả chính yếu thu được từ các nghiên cứu

về hiệu quả NOi có thể tóm tắt như sau:

NOi cải thiện khả năng dung nhận oxy: trong

tất cả các thử nghiệm, NOi làm cải thiện khả

năng dung nhận oxy của trẻ sơ sinh trên 34

tuần tuổi thai có tình trạng giảm oxy máu

“kháng trị”, xác định bởi chỉ số dung nhận oxy

(IO) > 40, so với điều trị qui ước Điều trị sớm với

NO (khi IO nằm trong khoảng 15 - 40) có thể

tránh được sự tiến triển đến giảm oxy “kháng trị”;

(IO = [FiO2 (%) x áp lực trung bình đường thở

(cm H2O)]/ PaO2 )

Sự đáp ứng với NOi phụ thuộc vào bệnh lý

nền và chiến lược thông khí hỗ trợ: các bệnh lý

“phế nang” (kiểu bệnh lý màng trong) sẽ đáp ứng

tốt với điều trị thông khí tần số cao (high

frenquent oscillation - HFO), trong khi các bệnh

lý “mạch máu” (kiểu PPH đơn độc) sẽ đáp ứng

với điều trị NOi; riêng những bệnh lý “nhu mô” có

kèm co thắt mạch phổi (kiểu hít phân su, viêm

tiểu phế quản) sẽ cải thiện với sự phối hợp điều

trị HFO + NOi Ngược lại, ở trẻ sơ sinh thoát vị

hoành bẩm sinh, đáp ứng với NO thường chỉ

thoáng qua hoặc không đáp ứng, thất bại này

có khả năng liên quan đến tình trạng thiểu sản

phổi hoặc hơn thế nữa, là một tình trạng PPH

“hằng định” (tăng sinh lớp cơ của thành động

mạch phổi)





NOi làm giảm tỷ lệ sử dụng các biện pháp trao đổi oxy ngoài cơ thể.

NOi không làm giảm tỷ lệ tử vong: mặc dù có

hiệu quả ngoạn mục trên khả năng dung nhận oxy nhưng NO không làm giảm tỷ lệ tử vong





Câu hỏi về liều tối thiểu có hiệu quả là một vấn

đề lâm sàng rất đáng quan tâm, vì nguy cơ tiềm

tàng của ngộ độc NO, đặc biệt ở những trẻ sinh

rất non

NGỘ ĐỘC NO

Khả năng gây ngộ độc trên các tế bào máu:

Ảnh hưởng trên tiểu cầu: do có hiệu quả chống

kết tập tiểu cầu nên, về mặt lý thuyết, NOi có nguy cơ gây xuất huyết não Nhiều nghiên cứu không kiểm soát đã chỉ ra một xuất độ xuất huyết não đáng quan tâm ở trẻ sinh non điều trị bằng NOi Tuy nhiên, cho đến thời điểm hiện tại, không có nghiên cứu ngẫu nhiên nào cho thấy sự gia tăng tỷ lệ xuất huyết não thất độ III - IV ở trẻ sinh rất non trong nhóm sử dụng NOi

Ảnh hưởng trên hồng cầu: Hemoglobine bị oxy

hóa bởi NO thành methemoglobine Sự thoái giáng methemoglobine phụ thuộc vào hoạt động của men methemoglobine - reductase, là men có thể giảm ở trẻ sinh non hoặc trong những ca khiếm khuyết di truyền thường rất hiếm gặp Tỷ lệ quan sát thường dưới mức 2 - 3% với nồng độ

NO < 40 ppm Tuy nhiên, sự theo dõi thường xuyên nồng độ methemoglobine là bắt buộc trong tiến trình điều trị NO





Khả năng gây ngộ độc khu trú:

NO là một chất có khả năng oxy hóa mạnh với sự hiện diện của oxy để sinh ra các gốc tự do như dioxyde azote (NO2), peroxynitrite (OONO -) và hydroxyl (OH -), có khả năng gây tổn thương nhu mô phổi Tuy nhiên, những nghiên cứu trên động vật trưởng thành đã không cho thấy bất kỳ biểu hiện ngộ độc nào ở nồng độ thấp

Tương tự, theo dõi một thời gian trung bình những trẻ điều trị với NO đã không ghi nhận sự gia tăng tỷ lệ bệnh lý phổi nào so với nhóm chứng

Ngoài ra, còn phải lưu ý đến khả năng sinh đột biến của NO

ỨNG DỤNG LÂM SÀNG NOi TRONG NHỮNG TRƯỜNG HỢP GIẢM OXY MÁU KHÁNG TRỊ Ở TRẺ SƠ SINH

Tại Hoa Kỳ, NOi đã được lưu hành trên thị trường để xử trí các ca giảm oxy máu kháng trị ở trẻ sơ sinh đủ tháng và gần đủ tháng Tại Pháp, NO cũng đã được ứng dụng và chỉnh lý mới theo từng năm

HƯỚNG DẪN LÂM SÀNG

NOi cải thiện khả năng dung nhận oxy trong những

ca suy hô hấp nặng ở trẻ sơ sinh, nhưng không vì thế mà nó có thể được xem là điều trị chung cho tất cả các trẻ giảm oxy máu kháng trị Sự co thắt mạch phổi chỉ là một trong số các yếu tố sinh bệnh học gây ra tình trạng giảm oxy máu kháng trị Việc phân tích kỹ bệnh lý nền với sự hỗ trợ của Xquang ngực, siêu âm tim doppler sẽ giúp đưa ra một chiến lược điều trị tốt hơn và đạt được hiệu quả tốt nhất của

NO Tình trạng giảm oxy máu thường cải thiện rất

ngoạn mục ở những trẻ sơ sinh có tổn thương phế

nang (liên quan với surfactant, bệnh lý màng trong)

hoặc bệnh lý mạch máu đơn độc Ngoài tác dụng

làm giảm kháng lực mạch máu phổi chọn lọc, NO

còn giúp làm tăng khả năng dung nhận oxy khi làm

dãn ưu thế các mạch máu xung quanh các phế nang

được thông khí tốt, và nhờ đó cải thiện tỷ lệ thông khí

tưới máu (hiệu quả «siêu chọn lọc»)

Nồng độ của NO được khởi đầu thay đổi từ 2 - 20

ppm Mặc dù không có tác dụng ngộ độc nào được

báo cáo ở những liều thường sử dụng (< 80 ppm),

việc theo dõi nồng độ methemoglobine trong máu

sau 4 giờ kể từ khi bắt đầu điều trị, sau đó là mỗi 24

giờ vẫn không được phép xem nhẹ do không thể dự

kiến được những ca thiếu hụt men methemoglobine

reductase

THẤT BẠI VỚI NOi

Thường do các nguyên nhân sau:

Chỉ định không phù hợp: nhu mô phổi vẫn lành

lặn và không có tình trạng co mạch phổi Các

trường hợp này có thể là một bệnh lý tim bẩm

sinh với shunt ngoài phổi về mặt giải phẫu

(chuyển vị đai động mạch, bất thường tĩnh mạch

phổi về tim), hoặc có liên quan với một lưu lượng

tuần hoàn hệ thống thấp trong các tình huống

sốc (nhiễm trùng huyết, bệnh cơ tim mất bù trong

các trường hợp suy thai cấp), chịu trách nhiệm

cho một tình trạng giảm tưới máu phổi Ngoài ra,

cần lưu ý tình trạng giảm oxy nội sinh, nhất là ở

những trẻ sinh rất non, liên quan với sự thông khí

quá mức (dẫn đến «đè xẹp» các mạch máu phổi)

hoặc sử dụng không phù hợp các thuốc an thần

(đặc biệt liên quan với hypnovel và fentanyl), gây

liệt mạch



Thuốc không đến được mô đích: xảy ra trong các

bệnh lý tổn thương nhu mô phổi (bệnh màng trong, viêm phế nang nhiễm trùng, hít phân su nặng) Điều trị chủ yếu dựa vào việc phòng ngừa (liệu pháp corticoid trước sinh, liệu pháp kháng sinh ở mẹ, …), surfactant ngoại sinh và các biện pháp thông khí hỗ trợ (tối ưu hóa áp lực dương thì thở ra, thở máy hay thở rung tần số cao, thông khí dịch)

Bất thường tại vị trí tác dụng của thuốc: nhu mô

phổi lành lặn và tồn tại một bất thường trong cấu trúc mạch máu phổi Điều này có thể, hoặc là một sự giảm số lượng mạch máu phổi (thiểu sản phổi trong tình huống thoát vị hoành bẩm sinh), hoặc là tăng sinh lớp cơ thành động mạch phổi (đóng ống động mạch khi còn trong tử cung trong những trường hợp mẹ dùng thuốc kháng viêm, hít phân su trước sinh, thoát vị hoành bẩm sinh), hoặc còn có thể là một dị dạng của mạch máu phổi (gây ra giảm oxy kháng trị tử vong trong phần lớn trường hợp)





LIỀU DÙNG VÀ CÁCH NGƯNG THUỐC

Liều dùng khuyến cáo khởi đầu cho NO là 20 ppm

Có thể giảm liều hoặc ngưng dần dần bắt đầu từ mức FiO2 60 % với PaO2 được đảm bảo > 60 mmHg Sự ngưng thuốc phải được tiến hành từ từ (một số tác giả đề nghị giảm dần đến liều 1ppm trước khi ngưng) để tránh hiệu quả «phản ứng dội»

Trong những tình huống giảm độ bão hòa oxy khi ngưng NO, việc tăng FiO2 lên khoảng 10% -15% có thể có hiệu quả , nếu không, cần phải lập lại điều trị một lần nữa (trong những tình huống này, bệnh lý vẫn chưa kết thúc và còn tồn tại PPH ở một mức độ nào đó) Thời gian điều trị trung bình trong các nghiên cứu ngẫu nhiên là 5 ngày: vì vậy, một sự lệ

thuộc NO kéo dài cần phải đi tìm những nguyên

nhân hiếm gặp hơn PPH (loạn sản phế nang - mao

mạch,…)

TỔNG KẾT

Với những hiểu biết đã đạt được, có thể ghi nhận

NOi như một giải pháp hiệu quả trong điều trị một số

trường hợp PPH Tuy nhiên, giá thành khá cao là

một trở ngại đáng kể trong việc ứng dụng rộng rãi sản phẩm này, đặc biệt ở những nước đang và chậm phát triển Ngoài ra, vẫn còn đọng lại một số câu hỏi cần giải quyết như hiệu quả NO ở trẻ sinh non ngắn hạn (khả năng dung nhận oxy) và lâu dài (ngăn ngừa loạn sản phế quản - phổi), nồng độ tối thiểu hiệu quả, bằng chứng về tính không gây hại trong một khoảng thời gian dài, và hiệu quả của thuốc khi kết hợp với các yếu tố dãn mạch khác

TÀI LIỆU THAM KHẢO

A Widlitz, R.J Barst, Pulmonary arterial hypertension in children Eur Respir J, (2003), 21, pp: 155 -176.

B.Thébaud, Monoxyde d'azote inhalé dans l'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau - né Soins intensifs et réanimation

du nouveau - né (2006), 1, pp: 307 - 317.

CP Ricachinevsky, Treatment of pulmonary arterial hypertension Pediatric, (2006), 82(5), pp: 153 - 165.

JB Cooke, A Novel Mechanism for Pulmonary Arterial Hypertension? Circulation, (2003), 108, pp: 1420 - 1421.

V Hampl, J Herget, Role of Nitric Oxide in the Pathogenesis of Chronic Pulmonary Hypertension Physiological Reviews, (2000), 80(4), pp: 1337 - 1361.

01.

02.

03.

04.

05.