KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (gọi tắt là Aminosid) pdf

= Bacillus Phổ tác dụng: Chủ yếu trên vi khuẩn gram -; mở rộng sang gram +.. + Aminosid thế 4,6 và thế 4,5-deoxy-2 streptamin: Tác dụng trên hầu hết các chủng vi khuẩn gây bệnh thuộc c

KHÁNG SINH

AMINOGLYCOSID

H2N NH2

6 5 4 3 2 1

OH

OH OH HO

Genin: Là các diaminocyclitol

1 Dẫn chất 1,3-diaminocyclitol:

Gồm 3 cấu trúc: streptidin, streptamin và deoxy-2 streptamin

(dideoxy-1,3

diamino-1,3 cyclitol)

OH OH HO

H2N NH2

6 5 4 3 2 1

OH

OH OH HO

H2N NH2

6 5 4 3 2 1

OH

OH OH HO

6 5 4 3 2 1

NH HN

NH

O O

OH

H2N NH2

6 5 4 3 2 1

Ose

Ose

HO CH2NHO2

Dẫn chất thế 4,6 Dẫn chất thế 4,5

Độc tính: Thế 4,5  thế 4,6

(không được tiêm) (tiêm được)

2 Dẫn chất 1,4-diaminocyclytol (fortamin): Chất điển hình là fortimicin

+ Đường 5 cạnh:

D

H2C HO

OH

O OH

OH ribose

* Sơ đồ xếp nhóm các aminosid dẫn chất 1,3-diaminocyclitol

Streptamin Streptidin Deoxy-2 streptamin

Genin

Thế 4,5 Thế 4,6

AMINOSID

nhiên Lividomycin Tobramycin

Tên kháng sinh Chủng vi sinh sản xuất

Gentamicin M purpurea và echinospora

Ghi chú: S = Streptomyces; M = Micromonospora; B = Bacillus

Phổ tác dụng: Chủ yếu trên vi khuẩn gram (-); mở rộng sang gram (+)

Một số đặc thù nhạy cảm:

+ Streptomycin: Rất nhạy cảm với Mycobacterium (lao, phong)

+ Aminosid thế 4,6 và thế 4,5-deoxy-2 streptamin:

Tác dụng trên hầu hết các chủng vi khuẩn gây bệnh thuộc cả hai gram VK, trừ với

liên cầu (kém penicillin)

+ Paromomycin: Tác dụng trên amip và sán ruột (KST)

Hấp thu: Không hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa

Thải trừ: 70-90% qua đường thận-nước tiểu

Độc tính: Hai tác dụng bất lợi chủ yếu khi dùng kéo dài:

+ Tác động xấu trên thần kinh thính giác, gây điếc khó hồi phục

+ Kính ứng ống thận, nặng gây hoại tử

Tác dụng không mong muốn khác: Mẫn cảm thuốc, giảm thị lực

Dẫn chất thế 4,5-deoxy-2 streptamin độc cao nhất; chống chỉ định bằng đường tiêm

* Nguyên tắc sử dụng kháng sinh aminosid:

+ Không dùng liều cao

+ Không dùng liên tục trong thời gian dài; phân đợt 7-10 ngày

+ Phối hợp với các thuốc cấu trúc khác cùng tác dụng

+ Theo dõi thính lực và lượng nước tiểu trong thời gian tiêm aminosid

HN NH C C

NH NHO

O

O O

NHCH3OH

CH2OH

H3C OH ,

1

2

,

,, ,,

+ Không tiêm các aminosid thuộc dẫn chất thế 4,5 deoxy-2 streptamin

* Sự kháng aminosid của vi khuẩn

+ Bị kháng nhanh (có thể ngay từ đợt điều trị đầu)

+ Kháng chéo giữa các aminosid xảy ra phổ biến

Đặc điểm: Có 3 trung tâm mang tính base; một nhóm -CHO; vị trí 1,3 là hai gốc guanin

Tính chất:

Bột màu trắng, vị đắng, hút ẩm mạnh;

Dễ tan trong nước; khó tan trong các dung môi hữu cơ

Dung dịch nước không bền (nhanh bị kết tủa dạng base)

Hóa tính-định tính:

- Đun sôi streptomycin/NaOH: giải phóng NH3 (guanin)

- Đun sôi với thuốc thử Fehling:  Cu2O màu đỏ nâu (tính khử)

- Đun sôi streptomycin/NaOH cho maltol, tạo màu tím đỏ với FeCl3:

+ Phương pháp vi sinh: Hoạt lực  720 UI/1mg chất thử

+ Hàm lượng sulfat: 18,2-21,5% (bằng complexon III, qua BaCl2 chuẩn)

Chỉ định: Phối hợp điều trị lao: INH + streptomycin + Rifampicin

Liều dùng: tiêm bắp (IM) 1-2g/24h; chia 2 lần Lọ bột chỉ pha khi dùng

Tác dụng không mong muốn: Chung của aminosid

Bảo quản: Tránh ẩm; để ở nhiệt độ thấp Thuốc có hạn dùng

2 1

O

O

OH OH

H2N NH2

4 2

1

O CH

Dẫn chất thế 4,6 của deoxy-2 streptamin:

Gồm: Gentamicin, kanamycin, tobramycin, sisomicin và netilmicin (BTH)

GENTAMICIN

Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Micromonospora purpurea và M khác

Hỗn hợp các gentamicin A, B, C1, C1a, C2, C2a, X

Công thức chung:

Các gentamicin khác nhau ở các gốc R (1 6) (xem bảng 4-10 HD II)

Chế phẩm dược dụng: Muối sulfat của hỗn hợp Gentamicin C1, C1a, C2, C2a

Gọi chung là Gentamicin sulfat

- Hầu hết vi khuẩn gram (-); nhạy cảm nhất định với Ps aeruginosa

- VK gram (+): Nhạy cảm tụ cầu vàng

Không nhạy cảm liên cầu (thua penicillin G)

Chỉ định:

- Các nhiễm khuẩn toàn thân do vi khuẩn gram (-)

- Thay thế/phối hợp penicillin khi nhiễm khuẩn tụ cầu, lậu cầu

- Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu

Liều dùng: Tiêm IM 0,4-0,8mg/kg/lần  3 lần/24h; đợt 7-10 ngày

Tác dụng KMM: Chung của KS aminosid

Thận trọng: Không phối hợp với cephalosporin hoặc các thuốc độc tính thận

Bảo quản: Tránh ẩm; để ở nhiệt độ thấp Thuốc có hạn dùng

Bảng 7-Aminosid/dh

SISOMICIN

Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Micromonospora inyoensis

Công thức: Khác gentamicin C1a ở  (4', 5')

Hoạt tính kháng khuẩn: Tương tự gentamicin

Đặc điểm: + Tác dụng với tụ cầu vàng đã kháng methicillin

+ Trên Ps aeruginosa: > gentamicin 2-4 lần

Nhược điểm: Nhanh bị vi khuẩn kháng

2 1

1 mg netilmicin sulfat tương đương 595 g netilmicin base

Phổ tác dụng: Tương tự sisomicin, gentamicin; không bị vi khuẩn kháng

Chỉ định: Tương tự gentamicin; đặc biệt TK mủ xanh (Ps aeruginosa)

6 1

O

OH

OHHO

Liều dùng: Người lớn, tiêm bắp 1,3-2,2 mg/kg/8 h; đợt 7-10 ngày

Dẫn chất thế 4,5 của deoxy-2 streptamin

- Cho màu tím với ninhydrin

- Sắc ký: Sắc đồ cho 3 vết tương đương neomycin sulfat chuẩn

Phổ tác dụng:

+ Trên hầu hết VK gram(-), kể cả Vibrio cholerae (tả)

+ Không tác dụng trên TK mủ xanh

+ Nhạy cảm vi khuẩn gram (+), trừ hầu hết liên cầu

Chỉ định:

- Dùng ngoài: Thuốc mỡ 3-5 mg/g thuốc

Phối hợp với kháng sinh polypeptit, nystatin điều trị đa nhiễm da

- Uống làm sạch ruột trước phẫu thuật ổ bụng

Độc tính: Chung của aminosid; độc tính cao không được tiêm

Bảo quản: Để chỗ mát

FRAMYCETIN: Chế phẩm thuần neomycin B, nguồn gốc từ Streptomyces decaris

Chỉ định, cách dùng: Tương tự neomycin

Bột kết tinh màu trắng, không bền với không khí, ánh sáng

Dễ tan trong nước; tan nhẹ trong một số dung môi hữu cơ

Phổ tác dụng:

- Tương tự gentamicin, nhưng hoạt lực thấp

- Nhạy cảm đặc biệt: N gonorrhoeae (lậu cầu)

- Không tác dụng trên xoắn khuẩn giang mai

Thời hạn tác dụng:  24 h

Chỉ định: Chủ yếu điều trị bệnh lậu do lậu cầu (thay thế -lactam)

Người lớn, tiêm bắp sâu 2-4 g/lần/24 h Lọ bột pha tiêm 2 và 4 g

Độc tính thấp do cấu trúc không hoàn toàn aminosid

- Phương pháp vi sinh Hoạt lực không thấp hơn 930 UI/mg

- HPLC, so với tobramycin chuẩn

Phổ tác dụng:

Tác dụng trên hầu hết các vi khuẩn gram (-); trên vi khuẩn gram (+) rất nhạy cảm

với tụ cầu vàng; với trực khuẩn mủ xanh hiệu lực cao hơn gentamicin Không tác dụng

trên nhiều chủng liên cầu

Chỉ định: Tobramicin là thuốc lựa chọn điều trị nhiễm trực khuẩn mủ xanh, được dùng

phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật Các chỉ định khác tương tự gentamicin

Liều dùng: Người lớn và trẻ em, tiêm bắp 1-1,7 mg/kg/8 h; đợt 7-10 ngày

Thuốc tiêm là dung dịch tobramycin thêm acid sulfuric để ổn định

Bảo quản: Để ở nhiệt độ dưới 15o C

AMIKACIN SULFAT

Nguồn gốc: BTH từ kanamycin (aminosid từ Streptomyces kanamyceticus)

Công thức:

C22H43N5O13 2 H2SO4

Dẫn chất thế 4,6- của deoxy-2 streptamin

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng

Dễ tan trong nước; không tan trong alcol, aceton

Phổ tác dụng: Tương tự gentamycin

Nhạy cảm nhất định: Mycobactarium tuberculosis (TK lao)

Kháng hầu hết enzym phân hủy aminosid của vi khuẩn

Tuy nhiên không lạm dụng; vẫn tuân thủ các nguyên tắc dùng aminosid

OH OH

CO C CH 2 CH 2 NH 2

H OH

Chỉ định:

Thay thế gentamycin, tobramycin trị nhiễm khuẩn nặng

Phối hợp trị lao

Liều dùng: Tính theo amikacin base

1,3 mg tương đương 1 mg amikacin base

Người lớn, trẻ em có thể tiêm bắp 5 mg/kg/8 h; 3 lần/24 h Đợt 7-10 ngày

Bảo quản: Tránh ẩm

FORTIMICIN A SULFAT

Tên khác: Astromicin sulphate

Nguồn gốc: Chiết suất từ môi trường nuôi cấy chủng M olivoasterospora Trong hỗn hợp

thu được còn có thành phần fortimicin B cũng có hoạt tính kháng khuẩn

Phần genin là vòng cyclitol, trong đó 2 OH (1,4) đã thay bằng hai nhóm amin

khoảng +87o

Phổ tác dụng: Tương tự gentamicin; nhạy cảm tụ cầu vàng đã kháng methicilin

Chỉ định: Tương tự gentamicin sulfat

Liều dùng: Tiêm bắp hoặc truyền 200 mg/lần  2 lần/24 h

CH

2H2SO4

OHN

CO

1 2 3 4 5

CD

Ghi chú: (*) = Các tetracyclin thiên nhiên

Phân loại:

1 Theo nguồn gốc: Thiên nhiên và bán tổng hợp

Bảng 11-tetra./dh

- Các tetracyclin thiên nhiên

Từ môi trường nuôi cấy xa khuẩn (Streptomyces = S.))

- Các tetracyclin bán tổng hợp (BTH)

Thay đổi một vài nhóm thế các tetracyclin thiên nhiên để cải thiện về hiệu lực kháng khuẩn, dược động học, độ tan trong nước

2 Theo hiệu lực tác dụng: Thế hệ I và II

Bảng phân loại các tetracyclin

Tên KS Chủng S Nguồn Thế hệ T 1/2 Bền/ H + Tan/H 2 O

Rolitetracyclin + I 4-6 +

Ghi chú:

- Các chất có tên chủng Streptomyces là KS thiên nhiên

- Các tiền tetracyclin: Limecyclin, Mepicyclin, Rolitetracyclin

Tính chất dược động học, tai biến:

+ Hấp thu ở đường tiêu hóa:

- Mỗi chất có mức độ khác nhau

- Demecyclin: KS thiên nhiên; kém hấp thu khi uống

+ Thải trừ: Tỷ lệ cao qua đường mật-ruột; một phần qua đường thận-nước tiểu

+ Tai biến:

- Ái lực cao với ion Ca++, tập trung ở xương, răng gây xỉn màu, giòn xương dễ gẫy; ảnh hưởng xấu tới phát triển xương, răng (trẻ em < 7 tuổi)

- Sản phẩm chuyển hóa anhydrotetracyclin) kích ứng, hoại tử ống thận

- Tác dụng trên vi khuẩn ruột (gram -): gây rối loạn tiêu hóa

- Mẫn cảm thuốc: Không xảy ra thường xuyên

Chỉ định:

Khả năng các tetracyclin là kháng đa trị

Thực tế: Do tai biến, chỉ nên dùng khi cần:

+ Dịch hạch, bệnh than (phòng, dập dịch);

+ Dùng ngoài: trị nhiễm khuẩn da, mắt

Hạn chế dùng trị viêm đường hô hấp do đã có kháng sinh đặc hiệu

Bảng 12-tetra./dh

Phổ tác dụng:

a Rất nhạy cảm (CMI < 1 g/1 ml huyết tương):

- Trên vi khuẩn gram (+)

Streptococcus pyrogens Liên cầu A

" viridans

Staphylococcus pyrogens Tụ cầu

- Trên vi khuẩn gram (-)

Neisseria gonorrhoeae Lậu cầu

" miningiditis Màng não cầu

Haemophillus influenzae

Bacillus anthracis TK than

Yersinia pestis VK dịch hạch

Clostridium welchii

" tetani TK uốn ván

Corynebacterium diphteriae TK bạch hầu

b Nhạy cảm (1 g/1 ml < CMI < 10 g/1 ml)

- Trên vi khuẩn gram (+)

Streptococcus faecalis Liên cầu D

- Trên vi khuẩn gram (-)

Escherichia coli E coli

Klebsiella pneumoniae

Salmonella TK thương hàn

Shigella TK lỵ

Brucella

Ghi chú:

CMI = Concentration Minimum Inhibitrice (nồng độ ức chế nhỏ nhất)

Nhận xét chung:

-Phổ tác dụng của các tetracyclin trên cả hai gram vi khuẩn,

- Nhạy cảm với nhiều chủng liên cầu (Streptococcus)

+ Chống chỉ định:

Trẻ em đang thời kỳ phát triển xương răng (< 7 tuổi)

Phụ nữ mang thai và thời kỳ cho con bú

Người thiểu năng gan, thận

Người có cơ địa mẫn cảm thuốc

Vi khuẩn kháng thuốc:

- Xuất hiện kháng sau qúa trình sử dụng;

- Kháng chéo giữa các tetracyclin

Đặc điểm lý-hóa tính:

Cùng là dẫn chất của octahydronaphtacen nên các tetracyclin có nhiều tính chất hóa chung:

- Bột màu vàng; phát huỳnh quang vàng trong ánh sáng UV

- Hấp thụ UV với nhiều cực đại hấp thụ

Bảng 13-tetra./dh ly-hóa tính (tiếp)

- Nhóm -OH ở vòng D là phenol, cho phức màu với FeCl3

- Tính khử: Bị biến màu chậm khi tiếp xúc lâu với không khí, ánh sáng; khử thuốc thử Fehling (cho kết tủa Cu2O màu đỏ nâu)

- Lưỡng tính: Nhóm dimethylamin (4) tính base; các nhóm -OH tính acid

- Tạo phức bền với các ion kim loại đa trị: Fe3+, Zn2+, Cu2+

+ Các chelat tạo thành có màu;

+ Vị trí liên kết với ion kim loại thay đổi theo pH;

+ Đặc biệt tạo màu với ZnCl2, mỗi tetracyclin cho màu riêng:

clotetracyclin (đỏ), oxytetracyclin (tím), tetracyclin (vàng)

Có thể dùng phản ứng này để phân biệt sơ bộ các tetracyclin

- Trong pH acid, nhiệt độ phòng, xảy ra chuyển cấu hình, gọi là "epi hóa":

Các nhóm -CH3 và -N(CH3)2 (4) liên kết   ,  hoạt lực

Urê, phosphat, citrat, acetat xúc tác cho sự chuyển này

Tuy nhiên khi về pH thích hợp, cấu trúc trở về bình thường, hoạt tính kháng sinh trở lại:

OH N

OH

OH N

CONH 2

1 4

(CH3)2

O

H A B

H +

O OH

Dạng epi (mất hoạt tính)

Như vậy các tetracyclin không bền trong không khí, ánh sáng;

Mất hoạt tính ở môi trường quá kiềm hoặc quá acid

Định lượng: Phương pháp vi sinh; HPLC.

+ Tan trong nước, nhưng dung dịch không bền; không tan trong nhiều dung môi hữu cơ []D

20

= -250o (HCl 0,1 M)

Bảng 14-tetra./dh tetracyclin-tiếp

Định tính:

+ Phát huỳnh quang vàng dưới đèn UV (tẩm dung dịch lên giấy)

+ Dung dịch cho kết tủa với thuốc thử alcaloid (tính base)

+ Đun sôi dung dịch với thuốc thử Fehling: kết tủa Cu2O (đỏ nâu)

+ Tạo màu với FeCl3 và H2SO4 đậm đặc

+ Sắc ký lớp mỏng, so với chuẩn

Định lượng: Phương pháp vi sinh hoặc HPLC.

Phổ tác dụng và chỉ định: Như đã nói ở phần chung

Liều dùng: Người lớn, uống 250-500 mg/lần/6-8 h

O OH

H3C

OH N

H OH

Một phân tử doxycyclin ngậm 1/2 H2O và 1/2 ethanol

Nguồn gốc: Bán tổng hợp từ methacyclin (chất BTH từ oxytetracyclin)

(Xem HD II)

Tính chất: Bột kết tinh màu vàng, vị đắng, không mùi; biến màu / không khí

Tan trong nước, ethanol; không tan trong dùng môi hữu cơ

Định tính: Sắc ký, so với doxycyclin chuẩn

Tác dụng: Tương tự tetracyclin hydroclorid; thuốc thế hệ II

Ưu điểm so với tetracyclin:

Hiệu lực kháng khuẩn cao hơn 2 lần  giảm liều uống 24 h

Bền trong pH acid  thời hạn tác dụng kéo dài (xem t1/2)

Chỉ định: Các chỉ định chung như tetracyclin;

Trị hiệu qủa nhiễm khuẩn da do VK chưa xác định (ưu điểm nổi bật)

Liều dùng: Người lớn, uống 50-100 mg/12 h

Dùng ngoài: Bôi thuốc mỡ

Dạng bào chế: Viên nang 100 mg (qui ra doxycyclin base)

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Bảng 15-tetra./dh

MINOCYCLIN HYDROCLORID

Tên khác: Minomycin; Minocin

Công thức:

Điều chế: Tetracyclin bán tổng hợp từ demecyclin (Xem HD II)

(Demecyclin chiết được từ môi trường nuôi cấy S aureofaciens Tác dụng kéo dài,

nhưng kém hấp thu ở đường tiêu hóa nên không sử dụng)

Tính chất:

Bột kết tinh màu vàng, vị đắng; bị biến màu trong không khí, ánh sáng

Tan trong nước và ethanol; khó tan trong dung môi hữu cơ

O OH

OH N

N(CH3)2

Tan trong kiềm (lưỡng tính)

Định tính, định lượng: Các phương pháp chung với tetracyclin.

Tác dụng:

Tác dụng kéo dài như demecyclin

Hấp thu hoàn toàn khi uống (demecyclin kém hấp thu khi uống)

So với tetracyclin:

- Hiệu lực kháng khuẩn cao hơn 2-4 lần

- Vi khuẩn khó kháng minocyclin;

- Không kháng chéo với các tetracyclin khác

- Thời hạn tác dụng kéo dài hơn, liều 24 h thấp hơn

Chỉ định: Thay thế tetracyclin

Liều dùng: NL, uống 100-200 mg/12 h

Tác dụng KMM: Chung của tetracyclin

Bảo quản: Tránh ánh sáng