CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT pot

- Thay đổi còn giữ hoạt tính: + Thay -NO2 bằng Me-SO2- methylsulfonyl, tác dụng gần như cloramphenicol; giảm tác dụng phụ Thiamphenicol... Định tính, định lượng: Xem phần chung Chỉ định

CLORAMPHENICOL

VÀ DẪN CHẤT

CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT

Cloramphenicol:

Năm 1947, hai nhóm nghiên cứu người Mỹ:

Nh 1- Phân lập từ đất ngoại ô thủ đô Caracas (Venezuela)

Nh 2 - Phân lập từ đất vùng Illinois (Mỹ)

Phát hiện chủng xạ khuẩn Streptomyces Sp sinh cloramphenicol

Đặt tên Streptomyces venezueleae (xạ khuẩn từ Venezuela)

Phân tích cấu trúc và tổng hợp toàn phần năm 1949

Hiện sản xuất bằng tổng hợp hoá học

OH H

H

(I) p-nitrobenzen

(II) 2-aminopropandion-1,3

(III) dicloroacetyl

Tên khoa học: D(-) threo p-nitrophenyl-1 dicloacetamio-2 Propandion-1,3

Điều chế: Nhiều qui trình tổng hợp

Ví dụ qui trình đi từ p-nitroacetophenol (I):

H C NHCOCH3

CH 2 OH CH 2 OH

C H

Thủy phân Tách đôi

C2H5OCOCHCl2

Bảng 2 - KS phenicol/dh

Liên quan cấu trúc- tác dụng

1 Đồng phân không gian:

Phân tử cloramphenicol có 2 C(*)  4 đồng phân không gian:

H OH

NO2

CH 2

Z

D-erythro L-erythro D-threo L-threo

2 Thay đổi nhóm thế  thay đổi hoạt tính kháng sinh:

- Thay đổi làm giảm hoặc mất hoạt tính:

+ Thay p-nitro bằng m-, o-nitro; thay -NO2 bằng các nhóm thế CN, NH2,

CONH2…

+ Thay phenyl bằng nhân khác; thay đổi ở mạch thẳng

- Thay đổi còn giữ hoạt tính:

+ Thay -NO2 bằng Me-SO2- (methylsulfonyl), tác dụng gần như

cloramphenicol; giảm tác dụng phụ (Thiamphenicol)

+ Thay -NHCOCHCl2 (dicloacetamid) bằng -NHCOCF3

CHO HO HO

OH H H

CHO HO

H H

CHO OH HO

(trifluoro acetamido):  hoạt tính với E coli; độc tính tăng

(theo dung môi H2O; H2SO4 0,1N; NaOH 0,1N)

3 Độ tan: Khó tan trong nước (2,5 mg/ml); tan dễ trong các dung môi hữu cơ:

methanol, ethanol, aceton, ethylacetat…

Bảng 3 - KS phenicol/dh

4 Hóa tính:

O 2 N + H H 2 N

Zn/HCl

(1) Phảm màu nitơ

(màu đỏ)

(2) -CHCl2 Cl- : xác định bằng AgNO3

(3) Phân tán cloramphenicol/NaOH, đun nóng: Màu đỏ

(4) -CH2OH : Tạo ester với các acid carboxylic

 Các chế phẩm dẫn chất dược dụng

Các phương pháp định lượng:

a Quang phổ UV: Đo ở MAX = 278 nm (nước); E1cm1%= 279

b Đo nitrit: phản ứng khử Ar-NO2  Ar-NH2 bằng H (Zn/H+)

Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl  [Ar-N+N] Cl- + NaCl + 2 H2O

Đo điện thế, cặp điện cực Pt-calomel (hoặc Ag/AgCl)

H Zn/H2SO4

+

( )

c Các phương pháp khác: Clo toàn phần; HPLC

PHỔ TÁC DỤNG:

+ Trên vi khuẩn gram (+):

Corynebacterium

+ Trên vi khuẩn gram (-):

Neisseria gonorrhoeae Lậu cầu

Vibrio cholera Phẩy khuẩn tả

Brucella

Haemophyilus influenzae Nhiễm hô hấp sau cúm

+ Trên các vi khuẩn khác: Clostridium, Rickettsiae, Chlamydiae

Tổng quát: Nhạy cảm chủ yếu VK gram (-)

- Kìm hãm vi khuẩn

- Diệt khuẩn: H influenzae, Strep Pneumoniae, N meningitidis,

Salmonella (thương hàn)

Chú ý: Trong điều trị thương hàn, liều dùng tuân theo thứ tự:

Thấp > Trung bình > liều đủ thông thường

Tránh VK chết nhiều cùng lúc  lượng nội độc tố cao gây tử vong

Bảng 4 - KS phenicol/dh

Sự kháng của vi khuẩn:

Vi khuẩn kháng cloramphenicol bằng acyl hóa các nhóm alcol ở mạch

thẳng làm mất hoạt tính Tuy nhiên xảy ra chậm

Tính chất dược động học:

Hấp thu:

+ Uống: hấp thu nhanh, toàn bộ Đặt trực tràng kém hấp thu

+ Tiêm: Dung dịch pha từ cloramphenicol succinat natri

Phân bố: Qua được hàng rào nhau thai; thâm nhập sữa mẹ

Thời gian bán thải (t 1/2 ): Thay đổi giữa người lớn và trẻ em

+ Người lớn: Max 3 h30'

+ Trẻ em: 1-2 ngày tuổi t1/2 > 24 h

Góc quay cực riêng: []D20 = +18,5 đến + 21,5o (Et-OH)

Định tính, định lượng: Xem phần chung

Chỉ định, liều dùng:

Hoạt phổ rộng, nhưng nguy cơ độc cao  sử dụng hợp lý:

- Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa nặng: Tả, lỵ TK, thương hàn

Người lớn, uống: 0,25-0,5 g/lần x 2 lần/24 h Tối đa 3 g/24 h

Trẻ em > 6 tháng tuổi, uống: 0,05 g/kg/24 h

- Viêm não màng não cầu: Tiêm IV cloramphenicol natri succinat; tính

liều theo cloramphenicol: 1,4 g  1 g cloramphenicol Tiêm 2-3 ngày, tiếp sau

chuyển sang uống (Tiêm IM kém hấp thu)

- Dùng ngoài: Bột, kem 1% bôi vết thương; tra mắt dung dịch 0,4%

Cloramphenicol có hoạt tính cao, khuyên nên dùng:

- Trị đúng chủng vi khuẩn nhạy cảm

- Đợt điều trị ngắn nhất có thể (tối đa 3 ngày)

- Phụ nữ mang thai, trong thời kỳ cho con bú

- Người mẫn cảm với cloramphenicol

Thận trọng: Không dùng cloramphenicol điều trị nhiễn khuẩn đường tiết niệu,

do kém hiệu quả phải dùng kéo dài, nguy cơ suy tủy cao

H H

H OH

CH3-(CH2)4- (palmitat)  Cloramphenicol palmitat

CH3-(CH2)16- (stearat)  Cloramphenicol stearat

NaOCO-CH2-CH2-  Cloramphenicol succinat natri

(mononatri succinat)

Đặc điểm:

Vào cơ thể thủy phân, giải phóng cloramphenicol phát huy tác dụng 

Thể hiện tác dụng chậm, nhưng kéo dài

- Các ester palmitat, stearat:

+ Mất vị đắng, dùng cho trẻ em thuận lợi

+ Không tan trong nước, dùng bào chế thuốc uống: viên, hỗn dịch

- Cloramphenicol succinat natri:

+ Tan trong nước  pha tiêm được  tác dụng nhanh

H H

H OH

CO N

OH

CH2C C

Dễ tan trong acetonitril, DMF; tan trong Me-OH

Quang phổ UV: áp dụng cho dạng bào chế

Phổ tác dụng: Tương tự cloramphenicol

So sánh với cloramphenicol:

+ Hoạt lực KS: < cloramphenicol khoảng < 10%;

+ Độc tính: < cloramphenicol do ít chuyển hóa/cơ thể;

+ Thải trừ: 70% nguyên dạng qua đường tiết niệu

Chỉ định: Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, đường mật, niệu do VK gram(-)

Liều dùng: NL, uống 0,5 g/lần x 3-4 lần/24 h

Tác dụng phụ:

+ Chưa thấy gây suy tủy chậm

+ Vẫn đề phòng tác dụng xấu với hệ thống tạo máu

Bảo quản: Tránh ánh sáng

VK G (+) Macro Linco Syner

Staphylococcus aureus 0,25-4  0,4  0,5

Streptococcus A  0,25  0,1 0,1

“ pneumoniae  0,6 0,06 0,2

Corynebacterium diph (b/ hầu) 0,2(eryth.) - -

Bacillus anthracis (TK than) + + +

VK G (-)

Neisseria meningitidis  2 -  0,2

“ gonorrhoeae  2  6 0,3

Haemophillus sp 32  5 0,2

Bảng 8- Macrolid/dh

A KHÁNG SINH MACROLID

* Cấu trúc Heterosid: Genin-O-ose

- Genin: Vòng lacton lớn, cấu tạo từ 12 đến 17 nguyên tử :

O O Me

Me Me Et

Me

HO

Desosamin Me

HO

Me

Et

Me Me

O

O

O O

1 2

HO

Et Me

OCO

Mycaminose

Mycarose

Ose: Các đường amin 6 cạnh là phổ biến

L-Mycarose L-Cladinose L-Oleandrose

O HO

O HO

H3C

OH

1 2 3

O

HO

OH

1 2 3

O

OH (H3C)2N

D-Mycanose D-Desosamin D-Forosamin

Bảng 9- Macrolid/dh

Sơ đồ phân loại các macrolid

Genin 12 14 15 16 17

(ng tử)

KS Methymicin Picromycin Leucomycin Lankacidin

thiên Erythromycin Spiramycin

nhiên Oleandomycin Josamycin

MACROLID

Ghi chú: - Nguồn gốc các kháng sinh thiên nhiên từ Streptomyces

- Các chất gạch dưới đã đưa vào dược điển các nước

- Lancacidin (17 ng tử) chỉ đơn thuần là genin

Đặc điểm lý-hóa tính

- Tính base: Cao, do các osamin (đường amin);

- không thân nước; hòa tan tốt trong dung môi hữu cơ

(thuận lợi cho chiết suất từ dịch nuôi cấy vi sinh)

- Tạo muối tan trong nước với các acid vô cơ và hữu cơ

- Với các acid HCl, H2SO4 đậm đặc: cho màu

- Hấp thụ UV, đặc biệt vòng lacton lớn có dây nối 

Các phương pháp vật lý dùng trong định tính:

- Sắc ký các loại: lớp mỏng, HPLC…

Chú ý: Không dùng phổ IR vì thường là các hỗn hợp nhiều đồng phân

Bảng 10-Macrolid/dh

Dược động học

+ Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa

+ Tập trung chủ yếu ở các cơ quan nội tạng: gan, phổi, thận, hạnh nhân,

tuyến tiền liệt; khớp

+ Thải trừ: mật-ruột (70-80%); đường niệu (20-30%)

Chỉ định:

Nhiễm các vi khuẩn nhạy cảm ở đường hô hấp, răng lợi (niếu), tiết

niệu-sinh dục, dạ dày, hạnh nhân, khớp xương, thận

Kém hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn cơ

Tác dụng phụ:

8 9

O

CH3

CH31

2 , ,

,, ,,

- Erythromycin và các chế phẩm từ erythromycin, có ảnh hưởng xấu tới

chuyển hóa của gan

- Marcrolid thế hệ sau (loại 16 ng tử) đều là các chế phẩm lành tính 

Thiểu năng thận vẫn dùng thuốc được

Dược dụng: Hỗn hợp eryth A, B, C (chủ yếu eryth A)

Hiệu lực: 830 UI/mg

Tính chất:

+ Bột màu trắng, vị đắng; không bền ở pH  4,0

+ Khó tan trong nước (dạng base);

+ Tạo muối với acid (do -N(CH3)2 đường desosamin);

+ Tạo ester với acid (béo) ở vị trí nhóm -OH phần đường desossamin

 các chế phẩm muối và ester của erythromycin:

Eryth lactobionat (muối)

Eryth glucoheptonat (muối) tan/nước

Eryth ethylsuccinat (ester)

Bảng 11 KS macrolid/dh Erythromycin-tiếp

Eryth stearat (ester)

Eryth propionat (ester) không đắng

Eryth estolat (muối của ester)

Định tính: - Tạo màu xanh tím với HCl đặc (xem thực hành)

* Mô hình bán tổng hợp các dẫn chất của erythromycin

Gồm: Roxithromycin, clarithromycin và azithromycin…BTH từ Eryth A:

8 9 10 12 14

O

H 5 C 2

HO

H3C HO

Clarithromycin =O -CH3 -OCH3

…………

Mục tiêu BTH: Bền / acid, uống tăng hấp thu, kéo dài và mở rộng phổ t/d

Bảng So sánh erythromycin với dẫn chất

Chỉ định, tác dụng phụ: Nói chung tương tự erythromycin

2 1

O O

cladinose L

desosamin D

10 9 8 6 4 3 2 1

Khó tan trong nước; tan trong dung môi hữu cơ

So sánh với erythromycin:

- Phổ tác dụng: Giữ phổ erythromycin, mở rộng sang VK gram (-)

- Bền / pH acid dạ dày Kéo dài thời hạn tác dụng (t1/2 40-50 h)

- Liều dùng 24 h thấp hơn

Chỉ định: Nhiễm vi khuẩn nhạy cảm, đặc biệt đường hô hấp, vùng chậu:

- Phòng viêm màng tim với người dị ứng penicillin

+ NL, uống trước ăn 1 h hoặc sau ăn 2 h: Liều đơn 500 mg/3 ngày;

hoặc: Ngày đầu uống 500 mg; 4 ngày tiếp theo uống 250 mg/24 h

- Nhiễm khuẩn không đặc hiệu: Uống liều đơn 1-2 g/24 h

+ Trẻ em trên 6 tháng tuổi, uống liều đơn 10 mg/kg/3 ngày; hoặc ngày đầu

uống 10 mg/kg; 4 ngày tiếp theo uống 5 mg/kg/24 h

- Viêm đường hô hấp: NL, uống 250 mg/lần  2 lần/24 h; đợt 3 ngày

- Nhiễm khuẩn vùng chậu: Truyền liều đơn 500 mg

Dạng bào chế: Nang 250 và 500 mg; Thuốc tiêm

CLARITHROMYCIN

Biệt dược: Clamycin; Klacid

Nguồn gốc: Macrolid bán tổng hợp từ erythromycin A

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như không màu

Khó tan/ nước; tan trong nhiều dung môi hữu cơ

Phổ tác dụng: Tương tự erythromycin; cải thiện DĐH (xem bảng)

Bảng 13- KS macrolid/dh Clarithromycin-tiếp

Dược động học: SKD uống  55% t1/2  3-4 h; chịu pH acid dạ dày

Chỉ định, liều dùng:

- Viêm amidan, tai giữa, xoang, phế quản, da và các mô mềm

NL, uống 250-500 mg/lần  2 lần/24 h;

TE, uống: 7,5 mg/kg/24 h; đợt 5-10 ngày

- Viêm loét dạ dày- tá tràng do H pylori, uống:

Omeprazol 20 mg/lần  2 lần/24 h

Clarithromycin 500 mg/lần  2 lần/24 h

Metronidazol 500 mg/lần/24 h

Uống liên tục  14 ngày

Kit TROXIPE: Thành phần 1 kít, uống 1 ngày:

Clarithromycin 250 mg 2 viên

Tinidazol 500 mg 2 viên

Pantoprazol 40 mg 2 viên

Đợt điều trị: 7 kít

Dạng bào chế: Viên 250 và 500 mg; Hỗn dịch 125 và 250 mg/5 ml

Kít trị viêm loét dạ dày (xem trên)

Tác dụng KMM: Ảnh hưởng gan như erythomycin

Chống chỉ định: Dị ứng với macrolid, thiểu năng gan

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Bảng Dược động học, liều dùng erythromycin và dẫn chất

Liều dùng (mg) Tên KS

Ery stearat 500 1500 2-4 - uống

Ery ethylsuccinat 400 2-4 - uống

Ery propionat 500 1000 3-5 - uống

Ery lactobionat 500 2000 1,5 - tiêm

CH 3

O

CH 2

1 2 3 4 6

8 10

12 14

,,

,, ,,

CH3

SPIRAMYCIN

Tên khác: Rovamycin

Dược dụng: Hỗn hợp cả 3 đồng phân:

Spiramycin I (63%); Spiramycin II (24%); Spiramycin III (13%)

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc trắng vàng nhạt; vị đắng

Khó tan / nước; tan / acid (tạo muối), dung môi hữu cơ

[]D20 = -80o đến -85o (1 g/50 ml CH3COOH 10%)

Định tính:

- Hấp thụ UV: MAX 350 nm (1 mg/100 ml Me-OH)

- Hòa tan trong H2SO4 đậm đặc: màu nâu

- Sắc ký: Cho 3 vết tương ứng spiramycin chuẩn

Bảng 15-Macrolid/dh Spiramycin-tiếp

Định lượng:

- Phương pháp vi sinh: Hiệu lực 3000 UI/mg

Chủng vi khuẩn thử: Staphylococcus aureus

- HPLC: Thuận lợi vì là một hỗn hợp

Tác dụng: Tương tự erythromycin So với erythromycin:

+ Chịu được môi trường acid dạ dày tốt hơn;

+ Thời hạn tác dụng dài hơn (t1/2 6-8 h);

+ Nhiễm khuẩn răng-lợi : > erythromycin

Chỉ định, cách dùng và liều dùng:

Nhiễm khuẩn hô hấp, da, sinh dục; phòng viêm não cầu:

Uống thuốc trước hoặc sau ăn 1-2 h

Người lớn: 1,5-3 triệu UI/lần  3 lần/24 h;

Trẻ em: 150.000 UI/kg/24 h; chia 3 lần

Dạng bào chế: Viên bao phim 750.000; 1.500.000 và 3.000.000 UI

Phối hợp với metronidazol trị nhiễm VK yếm khí, ví dụ:

Biệt dược Rodogyl (viên bao): Thành phần 1 viên:

Spiramycin 750.000 UI + Metronidazol 125 mg

Chỉ định: Nhiễm khuẩn răng miệng cấp, mạn tính hoặc tái phát

NL, uống 6-8 viên/24 h; chia 3 lần; đợt 7-10 ngày

Tác dụng KMM: Thuốc an toàn, có thể gặp mẫn cảm với spiramycin

Dùng kéo dài gây viêm lưỡi, miệng; ngừng thuốc sẽ hết

Chống chỉ định: Dị ứng với kháng sinh macrolid

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Tự đọc:

Chỉ định: Tương tự erythromycin và spiramycin

Liều dùng: NL, uống 1-2 g/24 h; chia 1-2 lần

Tác dụng KMM: Kích ứng đường tiêu hóa < erythromycin

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Bảng 16- Lincosamid/dh

1 2 2

3

4

4 5 6

CH3CH

Bột kết tinh màu trắng.Dễ tan trong nước; tan trong ethanol;

ít tan trong aceton; không tan trong ether

Dung dịch trong nước ổn định và bền với nhiệt

[]D20 = +135o đến +150o (d.d 4%/nước)

Định tính:

+ Phản ứng màu (chung cho cả clindamycin): Đun cách thủy dung dịch

licomycin trong HCl loãng; kiềm hóa bằng Na2CO3 Thêm d.d natri nitroprusiat:

Màu tím-đỏ xuất hiện

+ Sắc ký, so với licomycin hydroclorid chuẩn

Định lượng: Sắc ký khí hoặc HPLC

Phổ tác dụng: Nhạy cảm:

- VK gram (+); vi khuẩn yếm khí

- Gram (-): Neisseria (gonorrhoeae, menigitidis) ;

Chỉ định:

- Thay thế/phối hợp với penicillin khi KS này kém hiệu lực

- Viêm gân, khớp cấp do vi khuẩn yếm khí

Bảng 17- Lincomycin (tiếp)/dh

Chú ý: Chỉ nên dùng lincomycin sau KS -lactam

Liều dùng: Theo lincomycin base (1,13 mg Lin HCl  1 mg Lin Base)

- Tiêm IM, người lớn: 0,6 g/lần  1-2 lần/24 h

TE > 1 tháng tuổi: 10-20 mg/kg/24 h; chia 2 lần

- Uống trước ăn 1 h, NL: 0,5 g/lần  3-4 lần/24 h

Dạng bào chế: Thuốc tiêm 300 và 600 mg/2 ml; Viên 250 và 500 mg

Tác dụng KMM: Chủ yếu gây viêm ruột kết màng giả

(lincozamid tạo thuận lợi cho vi khuẩn ruột Clostridium difficile phát triển, giải

phóng nội độc tố)

Bảo quản: Tránh ẩm

Tự đọc: CLINDAMYCIN PHOSPHAT

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, vị đắng nhẹ, hút ẩm Rất tan

trong nước; tan nhẹ trong ethanol; hầu như không tan trong dung môi hữu cơ

Tác dụng: Khi vào cơ thể thuỷ phân, giải phóng clindamycin tự do phát huy tác

dụng Uống hấp thu tốt và ít bị thức ăn cản trở Có thể pha dung dịch tiêm

Chỉ định: Như lincomycin hydroclorid

Liều dùng: Người lớn, tiêm bắp hoặc truyền chậm 0,6-2,7 g/24 h

Tác dụng KMM: Viêm ruột kết màng giả thường xuyên hơn lincomycin

Bảo quản: Tránh ẩm và nhiệt độ cao

Bảng So sánh lincomycin và clindamycin (phosphat)