luận văn thạc sỹ hóa học Vũ Kim Liên

nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Arylterezol có hoạt tính sinh học

S húa bi Trung tõm Hc liu i hc Thỏi Nguyờn http://www.lrc-tnu.edu.vn I HC THI NGUYấN TRNG I HC S PHM -------------------- V Kim Liờn Nghiờn cu tng hp mt s dn xut Aryltetrazol cú hot tớnh sinh hc Luận văn thạc sỹ khoa học hóa học Thỏi Nguyờn, 2009 S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM -------------------- Vũ Kim Liên Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ Mã số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC HÓA HỌC Người hướng dẫn Khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu Thái Nguyên, 2009 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo đã chỉ bảo và giúp đỡ em trong suốt thời gian làm luận văn. Em xin chân thành cảm ơn Ths Hoàng Thị Lý các anh chị và các bạn sinh viên trong phòng tổng hợp Hữu cơ 2 giúp đỡ em hoàn thành một cách tốt nhất luận văn này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha, mẹ kính yêu cùng anh, chị yêu quý đã tạo mọi điều kiện tốt nhất, động vên, chia sẻ cùng em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2 MỤC LỤC MỤC LỤC . 2 DANH MỤC CÁC BẢNG . 5 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ 6 MỞ ĐẦU . 7 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 8 1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL . 8 1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL 8 1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL 8 1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit 8 1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit 10 1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo 11 1.1.2.4 Phản ƣ́ ng củ a hidazon vớ i azit và điazoni . 12 1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit . 12 1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế 14 1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL . 15 1.1.3.1 Phổ hồng ngoại . 15 1.1.3.2 Phổ tử ngoại . 15 1.1.3.3 Phổ cộng hƣởng từ proton 1 H – NMR . 16 1.1.3.4 Phổ cộng hƣởng từ 13 C – NMR. 17 1.1.3.5 Phổ khối lƣợng. 18 1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO . 18 1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm . 19 1.2.2 Phản ứng ghép của muối điazoni 21 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 24 2.1 TỔ NG HỢ P CÁC AMINOAZOAREN . 24 2.1.1 Tổng hợp 4-[(4’-nitrophenyl)diazenyl]anilin (A 1 ) . 25 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3 2.1.2 Tổng hợp 4-[(3’-nitropheyl)diazenyl]anilin(A 2 ) 25 2.1.3 Tổng hợp 1-amino-4-[(4’-metylphenyl) diazenyl]naphtalen (A 3 ) 25 2.1.4 Tổng hợp 2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A 4 ) . 26 2.1.5 Tổng hợp 4-(napht-2’-yldiazenyl)anilin (A 5 ) 26 2.1.6 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen(A 6 ) . 26 2.1.7 Tổng hợp 2-amino- 1-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A 7 ) . 27 2.1.8 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A 8 ) 27 2.1.9 Tổng hợp 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A 9 ) 27 2.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL . 28 2.2.1 Tổng hợp 1-phenyltetrazol (T 1 ) . 28 2.2.2 Tổng hợp 1-(m-nitrophenyl)tetrazol (T 2 ) 28 2.2.3 Tổng hợp 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T 3 ) 29 2.2.4 Tổng hợp 1-(o-cacboxylphenyl)tetrazol (T 4 ) . 29 2.2.5 Tổng hợp 1-(p-metyllphenyl)tetrazol (T 5 ) . 29 2.2.6 Tổng hợp 1-(p-clophenyl)tetrazol (T 6 ) 30 2.2.7 Tổng hợp 1-(2’-piridin)tetrazol (T 7 ) 30 2.2.8 Tổng hợp 1-(4’-biphenyl)tetrazol (T 8 ) . 30 2.2.9 Tổng hợp 1-(napht-2-yl)tetrazol (T 9 ) . 31 2.2.10 Tổng hợp 1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T 10 ) 31 2.2.11 Tổng hợp 1-{1’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-2’-yl}tetrazol (T 11 ) . 31 2.2.12 Tổng hợp 1-{4’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-1’-yl}tetrazol (T 12 ) . 32 2.2.13 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)phenyl]tetrazol (T 13 ) 32 2.2.14 Tổng hợp 1-[4’-[(napht-1’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T 14 ) 32 2.2.15 Tổng hợp 1-[1’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-2’-yl]tetrazol (T 15 ) . 33 2.2.16 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T 16 ) . 33 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 4 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 3.1 TỔNG HỢP CÁC AROAMINOAREN 34 3.1.1 Phổ hồng ngoại (IR) của các aminoazoaren 36 3.1.2 Phổ tử ngoại (UV) của các aminoazoaren 37 3.1.3 Phổ khối (MS) của một số aminoazoaren 41 3.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL . 45 3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của các dẫn xuất 1-arytetrazol . 50 3.3.2 Phổ tử ngoại (UV) 54 3.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) 57 3.3.3.1 Phổ 1 H-NMR . 57 3.3.3.2 Phổ 13 C-NMR 63 3.3.3.3 Phổ 2D - NMR 67 3.3.4 Phổ khối lƣợng . 71 3.3 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC 77 KẾT LUẬN 80 Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi đã thu đƣợc các kết quả sau: 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO 81 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 5 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hóa học của proton trong một số tetrazol Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong một số tetrazol Bảng 3.1: Kết quả tổng hợp các amioazoaren Bảng 3.2: Phổ IR và phổ UV của các aminoazoaren Bảng 3.3: Phổ MS của một số aminoazoaren Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.5: Phổ IR của các dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.6: Phổ UV của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.7: Dữ liệu phổ 1 H – NMR của một số 1-aryltetrazol Bảng 3.8: Phổ 13 C – NMR của một số 1-aryltetrazol Bảng 3.9: Các tín hiệu NMR (δ, ppm; J, Hz) của T 10 Bảng 3.10: Phổ MS của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.11: Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của dẫn xuất 1-aryltetrazol Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 6 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 3.1: Phổ IR của 4-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A 8 ) Hình 3.2: Phổ UV của 4-[(naphtalen-1’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A 6 ) Hình 3.3: Sơ đồ phân mảnh của 4-[(4’-metylphemyl)diazenyl] naphtalen-1- amin (A 4 ) Hình 3.4: Phổ MS của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2-amin (A 6 ) Hình 3.5: Sơ đồ phân mảnh của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2- amin (A 6 ) Hình 3.6: Phổ IR của 1-{[4’-(naphtylen–2’’-yl)diazenyl]naphtalen-1’-yl} tetrazol (T 16 ) Hình 3.7: Phổ IR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T 10 ) Hình 3.8: Phổ tử ngoại của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T 3 ). Hình 3.9: Phổ UV của A 8 và T 16 Hình 3.10: Phổ 1 H-NMR của 1-(p-clophenyl)-tetrazol (T 7 ) Hình 3.11: Phổ 1 H-NMR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T 10 ) Hình 3.12: Phổ 13 C-NMR của 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T 3 ) Hình 3.13: Phổ - 13 C-NMR của 1-[4’-(phenylidiazenyl)phenyl]tetrazol(T 10 ) Hình 3.14: Phổ HSQC của T 10 Hình 3.15: Phổ HMBC của T 10 Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T 3 ) Hình 3.17: Phổ MS của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’-yl] tetrazol (T 16 ) Hình 3.18: Sơ đồ phân mảnh của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’- yl] tetrazol (T 16 ). Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 7 MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự phát triển của xã hội loài ngƣời là sự phát sinh các bệnh nan y nhƣ ung thƣ, HIV… Nền y học hiện đại của nhân loại đang đứng trƣớc những thách thức vô cùng to lớn, và nó chỉ có thể đƣợc giải quyết triệt để khi các nhà khoa học tìm ra các loại thuốc mới có khả năng chữa trị những căn bệnh nguy hiểm trên. Vì vậy, trong những năm gần đây việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao và ứng dụng chúng vào thực tế đang là một trong những hƣớng phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu cơ hiện đại. Korđiazol (hay Korazol), tức là pentametilen tetrazol là chất kích thích hiệu quả hệ thần kinh trung ƣơng và hoạt động của tim, nó chính là một trong những dẫn xuất của tetrazol. Vì những ứng dụng quan trọng của tetrazol trong thực tế mà việc nghiên cứu tetrazol và các dẫn xuất của nó đƣợc chú ý nhiều. Các hợp chất tetrazol đƣợc công bố lần đầu tiên vào năm 1885 và đƣợc nghiên cứu với quy mô lớn. Một số chúng có hoạt tính sinh học và đƣợc dùng làm thuốc chữa bệnh nhƣ thuốc kháng sinh, thuốc chữa bệnh tiểu đƣờng, thuốc tim mạch. Ngoài ra nhiều dẫn xuất của tetrazol còn đƣợc ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ chất bảo vệ màu của polivinylclorua, chất chống ăn mòn trên bề mặt kim loại đồng hay chất khơi mào cho hỗn hợp nổ. Các muối tetrazol có thể bị khử thành chất màu Fomaran để làm phẩm nhuộm [3], [5], [12]. Qua tham khảo tài liệu chúng tôi đã chọ đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất aryltetrazol có hoạt tính sinh học”. Thông qua đề tài này chúng tôi cung cấp những dữ liệu về phổ hấp thụ và bƣớc đầu thăm dò hoạt tính sinh học thể hiện ở khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của chúng. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 8 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL 1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL Tetrazol là hợp chất dị vòng thơm 5 cạnh chứa 4 dị tố nitơ có công thức chung [3]: RC NH N N N Tetrazol có cấu tạo dạng phẳng và trong đó có chứa hệ 6eπ. Tính bền vững của tetrazol đƣợc quyết định bởi sự có mặt của hệ 6eπ giải tỏa trong phân tử. Từ sự mô tả trên thấy rõ ràng nguyên tử nitơ của vòng còn cặp electron tự do đƣợc phân bố trên mặt phẳng obitan vuông góc với mặt phẳng của hệ obitan π của vòng. Chính cặp electron tự do này làm cho tetrazol có tính bazơ và quyết định đặc tính nucleophin của nó. Tetrazol cũng có tính axit yếu, nó có thể tác dụng với các kim loại iềm để tạo muối. Các phản ứng của tetrazol có thể xếp vào ba nhóm: các phản ứng của nguyên tử cacbon và gắn liền với nhóm chức của chúng, các phản ứng của nguyên tử nitơ và các phản ứng mà trong đó toàn phân tử tham gia. 1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng tetrazol. Sau đây là một số phƣơng pháp hay dùng. 1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit Một trong các phƣơng pháp phổ biến tổng hợp tetrazol (3) là phản ứng của nitrin với các axit hidroazit (1), phản ứng đi qua giai đoạn trung gian là imidazit (2): [...]... (nhóm thế - O- Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 22 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 ) Do sự khác nhau nhƣ trên về pH tối ƣu cho phản ứng ghép của amin thơm và của phenol với muối điazoni, nên ta có thể bằng cách thay đổi pH của môi trƣờng mà hƣớng phản ứng ƣu tiên vào những vị trí nhất định của cấu tử azo Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên... http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 CHƢƠNG 2 THỰC NGHIỆM Điểm chảy của các chất đƣợc đo trên máy Stuart của Anh Phổ hồng ngoại của các chất đƣợc đo trên máy Nicolet – Impact 400FTR ở trong khoảng bƣớc sóng 400- 4000cm-1 , đo dƣới dạng ép viên với KBr rắn, tại Phòng hồng ngoại – Viện hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam và tại Khoa Hóa học – Trƣờng ĐHKHTN ĐHQGHN... 1-amino-4-[(4’-metylphenyl) diazenyl]naphtalen (A3) Điazo hóa 1,07g (0,01mol) p-toludin Ghép với 1,43g (0,01 mol) α-naphtylamin Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 25 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Hiệu suất: 65% tonc= 135oC Sản phẩm màu đỏ Dung môi kết tinh: etanol 2.1.4 Tổng hợp 2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A4) Điazo hóa 1,07g (0,01mol) p-toludin Ghép với... hóa Đồng thời vòng tetrazol kém bền hơn vòng aren vì vòng tetrazol bị vỡ trƣơc tiên Phổ khối của các hơp chất 1-aryltetrazol ́ ̣ cho thấy vòng tetrazol trong quá trình ion hóa , thƣờng căt các nhóm N =N; ́ CH=N-N; HCN hoặc N=N-N=CH, sau đó mơi xảy ra sự phá vỡ vòng thơm ́ 1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 18 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim. .. http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 NO+ClO-4 > HO-SO2O-NO > CF3COO-NO > H2O+ - NO > Cl-NO > ON-ONO > HO-NO > R-O-NO Để điều chế muối điazoni từ amin thơm bậc 1, dựa vào đặc tính hóa học của nhóm thế trong vòng thơm ta có thể chọn một trong các phƣơng pháp sau đây: a) Điazo hóa trực tiếp 1 mol amin thơm trong 3 mol axit vô cơ co thêm ́ NaNO2 ở nhiệt độ từ 0o ÷ 5oC Phƣơng pháp này dùng để điazo hóa. .. axit nitrozylsunfuric Cũng có thể điazo hóa các amin yếu trong axit axetic đá và cho thêm axit nitrozylsunfuric c) Nếu amin có tính bazơ tƣơng đối mạnh hoặc amin dễ bị phân cắt bởi axit vô cơ thì ta có thể hòa tan chúng hoặc thành nhũ tƣơng trong nƣớc hoặc Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 20 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 một dung môi nào đó rồi vừa... natriazit trong dimetylfomamit không có môi trƣờng axit tạo ra natri-5-phenyltetrazol (8), rồi axit hóa cho tetrazol (9) [13] C6H5CN + NaN 3 DMF C6H5 - C N Na(+) (-) N N N (8) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 9 H+ C6H5 C NH N N N (9) http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Isonitrin [29], isoxianat, isothioxianat phản ứng với hidroaxit cũng cho tetrazol (10)... thời có đầy đủ tín hiệu của các proton trong phân tử với cƣờng độ và số lƣợng nguyên tử phù hợp [20] Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hoá học của proton trong một số tetrazol Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 16 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Công thức 3' N 1 N N 5 2' 1' 4' N 2' 2 1' 4' N N BF 4 CH3 N 5 N N 2' 2 1' 4' N + 1 N 3' 3’/4’ ∆(H2’- N N N 5 + N BF 4... 13C-NMR của các aryltetrazol đều cho biết sự có mặt của đầy đủ các nguyên tử cacbon trong phân tử [20] Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hoá học của cacbon trong một số tetrazol Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 17 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 1 Công thức 3' Dung môi 5 2' 1' 4' 5 1' N 2' 2' 1' 4' N N N N N (CD3)2SO 149,8 132,8 120,0 128,5 128,9 ,5H) 216 - - 121,4... kết tinh: benzen Dung môi kết tinh: etanol 2.1.9 Tổng hợp 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A9) Điazo hóa 1,43g (0,01mol) α-naphtylamin Ghép với 1,43g (0,01 mol) β-naphtylamin Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 27 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Hiệu suất: 52% tonc= 98-100oC Sản phẩm màu đỏ Dung môi kết tinh: etanol 2.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL . sinh học Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ Mã số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC HÓA HỌC Người hướng dẫn Khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Đình. V Kim Liờn Nghiờn cu tng hp mt s dn xut Aryltetrazol cú hot tớnh sinh hc Luận văn thạc sỹ khoa học hóa học