Tổng hợp hữu cơ hóa dầu chủ Đề tổng hợp fansidar hợp chất trị sốt rét

Fansidar là một loại thuốc được sử dụng để điều trị và phòng ngừa bệnh sốt rét, đặc biệt là sốt rét do Plasmodium falciparum gây ra.. Fansidar thường được sử dụng để điều trị sốt rét cấp

BÀI TẬP LỚN MÔN HỌC: TỔNG HỢP HỮU CƠ HÓA

DẦU.

Chủ đề: Tổng hợp Fansidar hợp chất trị sốt rét.

Sinh viên báo cáo: Đỗ Bá Văn

Mã học phần: 420300079503

Lớp: DHHO18C

Mã số sinh viên: 22703681

BỘ CÔNG THƯƠNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

MTC LTC

LỜI MU ĐẦU 3

CHƯƠNG I : TỔNG QUAN 5

1 Tổng quan về Fansidar 5

1.1 Giới thiệu 5

1.2 Dòng thời gian tổng hợp Fansidar 6

1.3 Cơ chế tác dụng 9

1.4 Sự kết hợp của pyrimethamine và sulfadoxine 10

1.5 Công dụng 10

1.5.1 Ưu điểm của Fansidar so với các loại thuốc khác 10

1.5.2 So sánh với các loại thuốc khác 11

1.5.3 Nhược điểm 11

CHƯƠNG 2: TỔNG HỢP 12

2 Phương pháp tổng hợp 12

2.1 Nguyên liệu và hóa chất 12

2.2 Dụng cụ và thiết bị 13

2.3 Phương pháp thực nghiệm 13

2.4 Quy trình thực nghiệm 16

CHƯƠNG 3: nNG DTNG 18

3.1 Điều trị bê o nh sốt rét 18

3.2 Điều trị nhiễm toxoplasma 18

3.3 Điều trị viêm phổi 19

3.4 Điều trị nhiễm trùng 19

3.5 Tác dụng phụ 19

TÀI LIÊoU THAO KHsO 19

LỜI NÓI ĐẦU

Cùng với tốc độ phát triển ngày càng nhanh của các ngành khoa học

kỹ thuật nói chung và hóa học nói riêng, các hợp chất hữu cơ mà đặc biệt

là các dị vòng ngày càng được quan tâm nghiên cứu do những ứng dụng hết sức quan trọng mà chúng mang lại Các hợp chất dị vòng có mặt ở hầu hết các lĩnh vực của đời sống như: y học, nông nghiệp, công nghiệp Sốt rét là một trong những bệnh nhiệt đới gây tử vong cao Theo báo cáo của Y tế thế giới, mỗi năm có khoảng hơn 500 triệu người mắc bệnh và khoảng gần 2,5 triệu người tử vong do nhiễm bệnh Sự kháng thuốc của nhiều chủng Plasmodium falciparum đối với các loại thuốc sốt rét truyền thống như chloroquine và mefloquine làm tăng nguy cơ lây nhiễm bệnh, đặc biệt là ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam

Fansidar là một loại thuốc được sử dụng để điều trị và phòng ngừa bệnh sốt rét, đặc biệt là sốt rét do Plasmodium falciparum gây ra Đây là một loại thuốc kết hợp chứa hai hoạt chất chính là Sulfadoxine (một sulfonamide kháng sinh) và Pyrimethamine (một chất ức chế enzyme dihydrofolate reductase) Fansidar thường được sử dụng để điều trị sốt rét cấp tính do Plasmodium falciparum gây ra, đặc biệt là ở những khu vực

mà các loại thuốc khác như chloroquine đã mất hiệu quả do kháng thuốc Thuốc cũng được dùng trong các chương trình phòng ngừa bệnh, đặc biệt đối với phụ nữ mang thai hoặc những người sống trong vùng có dịch bệnh sốt rét Sự kết hợp giữa sulfadoxine và pyrimethamine giúp tăng cường hiệu quả chống lại ký sinh trùng theo hai cơ chế khác nhau, giảm nguy cơ phát triển kháng thuốc Thuốc có thể được sử dụng như một biện pháp dự phòng cho những người thường xuyên tiếp xúc với nguy cơ mắc bệnh sốt rét

Từ những ứng dụng quan trọng trong việc tổng hợp Fansidar chúng tôi chọn đề tài “ Tổng hợp Fansidar hợp chất trị bệnh sốt rét”

- Mục đích nghiên cứu:

+ Tổng hợp Fansidar hợp chất trị bệnh sốt rét

+ Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được

- Phương pháp nghiên cứu:

+ Nghiên cứu tài liệu

+ Thực nghiệm tổng hợp các chất

+ Xác định cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng các bằng các phương pháp hóa lý như: H, C-NMR, MS 1 13

- Kết cấu tiểu luận gồm 3 chương

Chương 1 Tổng quan

Chương 2 Thực nghiệm

Chương 3 Ứng dụng

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1 Tổng quan về Fansidar

1.1 Giới thiệu:

Tổng hợp Fansidar, một loại thuốc chống sốt rét, mỗi viên chứa 500 mg N1-(5,6-dimethoxy-4-pỷimidinyl) sulfaniamide (sulfadoxine) và 25 mg 2,4-diamino-5-(p-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine (pyrimethamine), cùng với các tá dược như bột ngô, gelatin, lactose, magnesi stearate và talc, được sử dụng rộng rãi

để điều trị và phòng ngừa bệnh sốt rét, đặc biệt là ở những vùng có

tỷ lệ kháng thuốc cao

Pyrimethamine:

Công thức hóa học của Pyrimethamine là C12H13ClN4 Đây

là một thuốc được sử dụng để điều trị và phòng ngừa bệnh sốt rét, thường được kết hợp với các thuốc khác như sulfadoxine trong điều trị sốt rét

Sulfadoxine:

Công thức hóa học của Sulfadoxine là C18H16N4O3S Đây là một hợp chất thuộc nhóm sulfonamide, được sử dụng chủ yếu trong điều trị sốt rét kết hợp với pyrimethamine

Vai trò của Fansidar:

Fansidar đóng vai trò quan trọng trong việc phòng chống và điều trị sốt rét, đặc biệt là trong các khu vực có tỷ lệ kháng thuốc cao

1.2 Dòng thời gian tổng hợp Fansidar:

Năm 1930 - 1940: Bối cảnh kháng khuẩn và các thuốc diệt ký sinh trùng

- Sulfonamide ( một loại thuốc kháng sinh tổng hợp ) được phát hiện vào đầu những năm 1930 Khi đó, sulfonamide là nhóm thuốc kháng khuẩn đầu tiên có tác dụng trên một loạt

vi khuẩn, mở ra kỷ nguyên mới trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng

- Trong những năm này, người ta đã nhận ra rằng sulfonamide không chỉ có tác dụng đối với vi khuẩn mà còn

có thể ức chế các tác nhân gây bệnh đơn bào, chẳng hạn như ký sinh trùng Plasmodium (gây bệnh sốt rét)

- Tuy nhiên, dù sulfonamide có tác dụng tốt với một số ký sinh trùng, nhưng hiệu quả trong việc điều trị sốt rét vẫn chưa cao Thế giới lúc đó đang tìm kiếm các phương pháp điều trị hiệu quả hơn để đối phó với Plasmodium

falciparum, loại ký sinh trùng gây sốt rét nặng nhất và có khả năng kháng thuốc cao

Năm 1950: Nghiên cứu về Pyrimethamine và Sulfonamide

- Pyrimethamine, là một chất được phát triển sau đó, vào năm 1953, bởi các nhà khoa học như Roland R H M P tại Hãng Burroughs Wellcome (nay là GlaxoSmithKline), với mục đích điều trị sốt rét Pyrimethamine tác động vào folate reductase (enzyme quan trọng trong sự tổng hợp axit folic của ký sinh trùng), từ đó ngăn chặn sự phát triển của Plasmodium

- Sự phát triển của pyrimethamine đánh dấu một bước tiến quan trọng trong việc điều trị sốt rét, đặc biệt là vì thuốc này có hiệu quả với các chủng ký sinh trùng kháng thuốc chloroquine — một loại thuốc sốt rét phổ biến lúc đó

Năm 1960: Sự phát triển của Fansidar

- Fansidar được phát triển bởi công ty dược phẩm

Hoffmann-La Roche, kết hợp giữa hai thành phần Sulfadoxine (một loại sulfonamide) và Pyrimethamine Phát triển và thử nghiệm vào những năm 1960

- Đây là là giai đoạn mà các nhà nghiên cứu đang cố gắng tìm ra cách đối phó với sự kháng thuốc ngày càng tăng của

ký sinh trùng sốt rét đối với các thuốc như chloroquine Mặc dù sulfonamide và pyrimethamine có thể làm chậm sự phát triển của ký sinh trùng sốt rét, chúng vẫn chưa thể diệt hoàn toàn ký sinh trùng trong cơ thể người Tuy nhiên, sự kết hợp của hai thuốc này giúp tăng cường hiệu quả, giảm được tần suất sử dụng thuốc, và tạo ra một phương pháp điều trị hiệu quả hơn

- Fansidar bắt đầu được sử dụng rộng rãi vào cuối những năm 1960 và 1970, và trở thành một lựa chọn phổ biến cho việc điều trị sốt rét ở những vùng có dịch, đặc biệt là ở các khu vực châu Phi và Đông Nam Á, nơi sốt rét vẫn còn là một mối đe dọa lớn

Năm 1980 – 1990: Phát triển và ứng dụng Fansidar

- Vào những năm 1980, Fansidar được đưa vào sử dụng cho nhiều bệnh nhân mắc sốt rét, đặc biệt trong việc điều trị các trường hợp sốt rét kháng chloroquine

- Tuy nhiên, đến cuối thế kỷ 20, Plasmodium falciparum đã bắt đầu phát triển khả năng kháng pyrimethamine và sulfonamide Điều này dẫn đến việc cần thiết phải phát triển các phương pháp điều trị mới, bao gồm combination therapy (phương pháp điều trị kết hợp thuốc) và artemisinin-based combination therapies (ACTs)

Năm 2000: Fansidar vẫn được sử dụng trong phòng ngừa

- Mặc dù tình trạng kháng thuốc ngày càng phổ biến, Fansidar vẫn được sử dụng trong một số chương trình phòng ngừa bệnh sốt rét, đặc biệt là ở phụ nữ mang thai và những người sống trong vùng có nguy cơ cao mắc bệnh

- Tuy nhiên, liệu pháp kết hợp artemisinin (ACTs) trở thành tiêu chuẩn điều trị hàng đầu trong điều trị sốt rét

Ngày nay Vai trò hạn chế nhưng vẫn quan trọng:

- Hiện tại, Fansidar chủ yếu được sử dụng trong các chương trình phòng ngừa và trong các trường hợp sốt rét không kháng thuốc Nó vẫn đóng vai trò quan trọng ở những khu vực mà thuốc vẫn còn hiệu quả và có chi phí thấp

- Fansidar được ghi nhận là một trong những loại thuốc đã cứu sống hàng triệu người khỏi bệnh sốt rét trong thế kỷ 20,

dù hiện nay nó đã được thay thế bằng các liệu pháp mới hơn do tình trạng kháng thuốc

1.3 Cơ chế tác dụng:

Pryimethamine: Cơ chế hoạt động của pyrimethamine trong việc ức chế sự phát triển của ký sinh trùng sốt rét.

Pyrimethamine là một diaminopyrimidin có cấu trúc gần với trimethoprim Thuốc có hiệu quả trên giai đoạn hồng cầu của Plasmodium falciparum và kém hơn trên P vivax, P ovale và P malariae Ngoài ra, pyrimethamine cũng ức chế giai đoạn sinh bào tử ở muỗi Vì vậy, có thể làm giảm sự lây truyền bệnh trong cộng đồng.

Thuốc pyrimethamine hoạt động bằng cách ức chế dihydrofolate reductase, một enzym cần thiết để tổng hợp acid folic của ký sinh trùng Dự phòng sốt rét do các chủng Plasmodium nhạy cảm với thuốc.

Sulfadoxine: Cơ chế hoạt động của sulfadoxine trong việc ức chế sự phát triển của ký sinh trùng sốt rét

Sulfadoxine là một loại thuốc sulfa Sulfadoxine giúp ức chế enzym dihydropteroate synthetase, một loại enzym cần thiết trong việc chuyển đổi PABA thành axit folic Vì axit folic rất quan trọng đối với sự tổng hợp, sửa chữa và methyl hóa DNA, điều quan trọng đối với sự phát triển của tế bào ở Plasmodium falciparum Khi thiếu chất dinh dưỡng quan trọng này, ký sinh trùng gặp khó khăn trong việc sinh sản

1.4 Sự kết hợp của pyrimethamine và sulfadoxine tạo ra hiệu quả

Pyrimethamine phối hợp với sulfadoxin (Fansidar) được dùng để điều trị sốt rét do chủng P falciparum kháng cloroquin Thuốc này cũng có thể được sử dụng để ngăn ngừa bệnh sốt rét ở những người đang sống hoặc sẽ đi du lịch đến khu vực có khả năng mắc bệnh sốt rét Không những vậy, Pyrimethamine cũng có hiệu quả trong điều trị bệnh do Toxoplasma.

Nó cũng đã được sử dụng như là một biện pháp điều trị và dự phòng cho bệnh toxoplasmosis và viêm phổi do Pneumocystis jiroveci.

1.5 Công dụng

1.5.1 Ưu điểm của Fansidar so với các loại thuốc khác trong điều trị sốt rét

Fansidar Khi các chủng ký sinh trùng sốt rét trở nên kháng thuốc chloroquine, Fansidar vẫn duy trì được hiệu quả điều trị tốt.

So với các loại thuốc khác, Fansidar có thời gian bán hủy dài hơn, giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu trong thời gian dài,

từ đó giảm số lần dùng thuốc và tăng tính tuân thủ điều trị Fansidar còn có thể được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác

để tăng cường hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ kháng thuốc Ngoài ra, Fansidar còn được sử dụng để phòng ngừa sốt rét cho những người sống hoặc đến những vùng có nguy cơ cao mắc bệnh.

1.5.2 So sánh với các loại thuốc khác

So với chloroquine:

Chloroquine từng là thuốc điều trị sốt rét phổ biến nhưng hiện nay đã xuất hiện nhiều chủng ký sinh trùng kháng thuốc này Fansidar được xem là một lựa chọn thay thế hiệu quả hơn trong các trường hợp này.

So với các loại thuốc khác như artemisinin:

Artemisinin và các dẫn xuất của nó có tác dụng nhanh và mạnh, thường được sử dụng để điều trị các cơn sốt rét cấp tính nặng Tuy nhiên, Fansidar lại có ưu thế về thời gian tác dụng kéo dài, thích hợp cho việc phòng bệnh và điều trị kéo dài.

1.5.3 Nhược điểm

Nếu sử dụng không đúng cách hoặc lạm dụng, ký sinh trùng sốt rét có thể phát triển khả năng kháng Fansidar Giống như nhiều loại thuốc khác, Fansidar có thể gây ra một số tác dụng phụ như buồn nôn, nôn, phát ban, vàng da Thuốc chống chỉ định ở những người mẫn cảm với thành phần của thuốc hoặc có tiền sử bệnh gan, thận nặng Fansidar hiệu quả nhất với Plasmodium falciparum, nhưng có thể kém hiệu quả với các loại ký sinh trùng sốt rét khác như P vivax, P ovale và P malariae.

CHƯƠNG 2: TỔNG HỢP

2 Phương pháp tổng hợp

2.1 Nguyên liệu và hóa chất

Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong bài báo cáo để tổng hợp sulfadoxine gồm có aniline, Sulfuric acid,

2,4-diamino-5-Các dung môi và xúc tác cần thiết bao gồm methanol, HCl, ethyl acetate, và n-hexane.

Bảng 2.1. hóa chất thực nghiệm

2.2 Dụng cụ và thiết bị

- Ống sinh hàn

- Máy khuấy từ

- Nhiệt kế

- Bình cầu 2 cổ đáy tròn

- Thiết bị phân tích

- Cân kỹ thuật

2.3 Phương pháp thực nghiệm

Sulfadoxine, 4,5-dimethoxy-6-sulfanilamidopyrimidine (33.1.33), được tổng hợp theo sơ đồ chuẩn từ 4-acetylaminobenzenesulfonyl clorua và dimethoxypyrimidine Tuy nhiên, quá trình tổng hợp 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine (33.1.31) tự nó cũng rất kỳ lạ—nó được tổng hợp từ metyl este của axit methoxyacetic Tương tác chất này với dimethyloxalate khi có mặt natri methoxide sẽ tạo ra dẫn xuất methoxy (33.1.25), và quá trình nhiệt phân hợp chất này sẽ tạo ra dimethyl este của axit methoxymalonic (33.1.26) Phản ứng chất này với amoniac sẽ tạo ra diamide của axit methoxymalonic (33.1.27) Phản ứng dị vòng của sản phẩm thu được bằng phản ứng với formamide có sự hiện diện của natri ethoxide tạo ra 4,6- dioxy-5-methoxypyrimidine (33.1.28), sau đó được chuyển thành 4,6-dichloro-5-methoxypyrimidine (33.1.29) 4,6-dichloro-5-methoxypyrimidine thu được (33.1.29) trải qua phản ứng với amoniac để tạo thành 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine (33.1.30), và hợp chất thu được sau đó phản ứng với natri methoxide để tạo thành 5,6-dimethoxy-5-aminopyrimidine mong muốn (33.1.31) Phản ứng này với 4-axetyl laminobenzenesulfonyl clorua và thủy phân tiếp theo nhóm acetyl trong (33.1.32) tạo ra sulfadoxine.

ngưng tụ với metyl este của axit propionic có mặt natri methoxide tạo ra |?-ketonitrile (33.1.58) Phản ứng này với etyl orthoformate tạo ra dẫn xuất methoxymethylene (33.1.59), khi dị vòng hóa trong pyrimidine sử dụng guanidine làm binucleo phile tạo thành pyrimethamine mong muốn (33.1.60).

2.4 Quy trình thực nghiệm

Cách tiến hành

1 Tổng hợp Sulfadoxine

Cho một lượng nhất định Aniline vào bình cầu có dung môi thích hợp như dimethylformamide (DMF) hoặc dimethyl sulfoxide (DMSO) Thêm từ từ sulfuric acid để tạo môi trường phản ứng Thêm 2,4-diamino-5-chloro-pyrimidine vào hỗn hợp trên và duy trì ở nhiệt độ khoảng 60-80°C Khuấy đều hỗn hợp để đảm bảo các chất phản ứng hoàn toàn Tiến hành phản ứng trong 1-2 giờ dưới sự kiểm soát nhiệt độ Sau khi phản ứng hoàn tất, làm lạnh hỗn hợp và tiến hành lọc lấy sản phẩm thô Tinh chế sản phẩm bằng cách sử dụng dung môi ethyl acetate và n-hexane, hoặc bằng phương pháp sắc ký để thu được sản phẩm Sulfadoxine tinh khiết.

2 Tổng hợp Pyrimethamine

Trong một bình cầu, trộn urea và malononitrile với dung môi thích hợp như methanol Thêm formaldehyde và chlorine vào hỗn hợp trên, giữ nhiệt độ khoảng 50-70°C Khuấy đều và tiếp tục phản ứng trong khoảng 2-3 giờ Sau khi phản ứng kết thúc,

để nguội hỗn hợp và lọc sản phẩm thô Dùng dung môi thích hợp để rửa và tinh chế sản phẩm Pyrimethamine.

3 Kết hợp Sulfadoxine và Pyrimethamine để tạo Fansidar

Hòa tan Sulfadoxine và Pyrimethamine vào dung môi methanol trong bình cầu hai cổ, thêm một lượng xúc tác HCl Đun nóng nhẹ và khuấy liên tục để tạo phản ứng ghép nối giữa hai hợp chất Duy trì nhiệt độ phản ứng trong khoảng 40-60°C và tiến hành phản ứng trong 1-2 giờ Làm lạnh hỗn hợp sau khi phản ứng hoàn tất và lọc lấy sản phẩm Fansidar thô Tinh chế sản phẩm bằng cách sử dụng dung môi phù hợp và kiểm tra độ tinh khiết của Fansidar bằng các phương pháp sắc ký, NMR hoặc MS.

CHƯƠNG 3: nNG DTNG

3.1 Điều trị bê o nh sốt rét

Tiềm năng điều trị của nó nằm ở sự ức chế tuần tự trong quá trình tổng hợp axit tetrahydrofolic, một yếu tố thiết yếu trong quá trình tổng hợp axit neucleic cần thiết cho sự hình thành axit nucleic nguyên sinh trong ký sinh trùng sốt rét, trong khi sulfadoxine ức chế