Hóa Sinh Dược - Chương 6 - Chuyển Hóa Lipid

Hóa Sinh Dược là giáo án bài giảng, giúp bạn có thể tự học môn Hóa Sinh Dược tốt nhất Hóa Sinh Dược là giáo án bài giảng, giúp bạn có thể tự học môn Hóa Sinh Dược tốt nhất

cz Thoai hoa lipid

=

1 TIEU HOA VA HAP THU

LIPID TRONG THU’C AN

Hoạt chất

sinh học

@ Bile salts emulsify

dietary fats in the

Lipoprotein lipase Intestinal

mucosa © Lipoprotein lipase,

activated by apoC-Il

in the capillary, converts triacylglycerols to fatty acids and glycerol

© Chylomicrons move through

the lymphatic system and bloodstream to tissues

Chylomicron

@ Triacylglycerols are incorporated, with cholesterol and apolipoproteins, into chylomicrons

Adipose - triacylglycerols _) and bloodstream via

Stomach Gallbladder Bile salts (emulsifiers) Pancreas Small intestine contains hydrolytic enzymes from

Cholic acid, a typical 6 The hydrophobic surface of | The hydrophilic surface of fatty acids to associate

bile acid, ionizes to the bile salt molecule the bile salts faces outward, in a much smaller

give its cognate bile associates with triacylglycerol, allowing the micelle to micelle that is

salt and several such complexes associate with pancreatic absorbed through the

‹+»Ở hành ta tràng, nhờ

= Acid mat, mudi mật

¢ Nhd tương hoá lipid

+ Họat hoá lipase

= Enzym lipase dich tuy

s»kKết quả

= TG —› Glycerol + 3 acid béo

= Cholesterol este — Cholesterol TD + acid béo

= Glycero PL — Glycerol + acid béo + H;PO/ +

Base nitơ (cholin, ethanolamin, serin, inositol)

INTESTINE Most of the CE, PL, TAG, CHOC A)A/)A/,AMWN\ AA 2 Fatty CH,-OH

Phospholipase A 3CH, p p 2

O Phospholipase C

AZ“ H O—®

H H Phospholipase D Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 1

+Ở phần cuối của ruột non

= Acid béo < 10C, glycerol hap thu qua NMRN —

TMC —› Gan

= Acid beo mach dai, mono, diglycerid — tai

tổng hợp lipid

° AcylCoA + glycerol — TG

° Cholesterol TD + acid béo — Cholesterol E

° AB + glycerol + H,PO, + base nito — PL

Assembly and secretion of chylomicrons by intestinal mucosal cells [Note: Short- and medium-chain length fatty

acids do not require incorporation into micelles or chylomicrons and directly enter into the blood.]

(OH) (OH)

(OH)

uptake of glycerol and

free fatty acids

FA —> TG Stores

Adipose tissue

FIG 32.13 Fate of chylomicrons Nascent chylomicrons are synthesized in intestinal epithelial cells, secreted into the lymph, pass into

the blood, and become mature chylomicrons (see Fig 32.10) On capillary walls in adipose tissue and muscle, lipoprotein lipase (LPL)

activated by apoCII digests the triacylglycerols (TGs) of chylomicrons to fatty acids and glycerol Fatty acids (FAs) are oxidized in muscle

or stored in adipose cells as triacylglycerol The remnants of the chylomicrons are taken up by the liver by receptor-mediated endocytosis

(through recognition of apoE on the remnant) Lysosomal enzymes within the hepatocyte digest the remnants, releasing the products into

the cytosol

‹»Các sản phẩm thủy phân của triglycerid là

glycerol và acid béo (FA) sẽ được chuyên

hóa tiêp tục ở tê bào

Ry-C-0-CH R,-C-O-CH TIE», 2-0-4

CH2-O-C-R3 —R;-COOH CH2-OH So ee CH,-OH

| | Dihydroxyacetone

Chy—O—P—O- phosphate

11

Thoái hóa glycerol

CH;OH O=C O

triose phosphate isomerase

Glycolysis

Dihydroxyacetone phosphate

D-Glyceraldehyde 3-phosphate

Citric acid cycle

Activation and transport

6 Transport through

mitochondrial inner membrane

0 Reconjugation with CoA

12

7 Sự oxy hóa acid béo bão hòa có số C chẵn

+» Hoạt hóa acid béo và vận chuyền vào ty thể

= Xảy ra trong tế bào chất

= Vận chuyền vào trong ty thể

ss Quá trình B oxy hóa

= Xay ra trong ty thé

= Chuỗi C bị cắt đứt ở vị trí giữa nguyén tt C, va

Cạ nên gọi là sự ö-oxi hóa

= Mỗi chu trình B-oxi hóa gồm 4 phản ứng

Fatty acid Coenzyme A Fatty acyl thioester

13

M Sự oxy hóa acid béo bão hòa có số C chẵn

s* Hoạt hóa acid béo và vận N(CH),

= Cac Acyl-CoA khang wot qua

: Sự vận chuyên phải nhờ vào Fatty acyl-CoA Carnitine

hệ thống carnitin

= Carnitin có nhiều trong cơ và |

mo dong vat

= Carnitin có thê ester hóa với N(CH)

acyl-CoA tao acylcarnitin nhờ HÀ

acyl CoA synthetase se A +: SMS)

a Sự oxy hóa acid béo bão hòa có số C chẵn

Number of | Site of Membrane carbons catabolism transport

Short-chain Mitochondrion _ Diffusion

Medium-chain 4-12 Mitochondrion _ Diffusion

Long-chain 12-20 Mitochondrion Carnitine cycle

Very long-chain >20 Peroxisome Unknown

14

@ Dehydrogenation

Acyl-CoA dehydrogenase

Palmitoyl-CoA + 7 CoA-SH + 7FAD + 7NAD” + 7H;O ——>

8 acetyl-CoA + 7 FADH, + 7NADH + 7H™

(complex II!) (complex IV)

FAD Proton Proton

Cs R-CH,- CH,-C-S-CoA CGClCrEeChe Paice

Activation of palmitate to palmitoyl-CoA -2

Các con đường thoái hóa =), Stage2

tiếp tục của acetyl CoA re ' so

“Tao thanh cac thé ceton

= Trong ty thé, khi t6c d6 tạo thành acetyl-CoA tai

gan vượt qua khả năng bị oxi hóa hay tông hợp

acid béo dân đên sự hình thành một nhóm hợp

chat goi la cac the ceton (ceton bodies)

= Cac thé ceton gdm: acetoacetate, B-

hydroxybutyrate va acetone

° Acetoacetate, B- -hydroxybutyrate được tạo thành ở

gan, vào máu rồi vận chuyển đến các mô ngoại vi

° Acetone là một thể ceton không bị chuyển hóa và bài

xuât qua sự bay hơi ở phôi

20

a Các con đường thoái hóa tiếp tục của acetyl CoA

“Tao thanh cac thé ceton

NAD* NADH + H* Succinyl-CoA Succinate

6-Hydroxybutyrate Ả T_ Acetoacetate XT),

B-Hydroxybutyrate B-Ketoacyl-CoA dehydrogenase transferase

PERIPHERAL TISSUES (for example, muscle)

2 Acetyl CoA

conf

Acetoacetyl CoA Succinate TCA CYCLE -

Thiophorase Succinyl CoA

24

Propionyl-CoA ATP, HCO,-

carboxylase (biotin coenzyme)

ƒ sự oxy hóa acid béo chưa bão hòa

Các acid béo chưa bão hòa được oxy hóa

gân giống như acid bão hòa

ssAcid chưa bão hòa chứa một hay hai liên

kết đôi, ở dạng cis nên cần thêm hai

Acyl-CoA dehydrogenase

30

M Sinh tổng hợp lipid

‹»Sinh tông hợp ACID BÉO

= Acid béo bão hòa

° ở bào tương

- ở ty thể

+ ở microsome

= Acid béo chưa bão hòa

‹s Sinh tông hợp TRIGLYCERID

Sinh tông hợp GLYCEROPHOSPHOLIPID

“I

MITOCHONDRIAL MEMBRANE

- Hệ thống phức hợp enzyme tổng hợp acid béo

(ACP — Acyl Carier Protein)

N Biotin —>—, Blom / - S ae TT Siok

o=c, S arm H Iotin G \ Ome iS £

O \ Biot \scarboxylase / HCO; + ATP \ /( Biotin `

sinh tông hợp acid béo ở bào tương

Enoy-ACP Tạo thành acetyl

Me ieduces ACP

“* Acetyl CoA-ACP transferase (MAT)

sinh tông hợp acid béo ở bào tương

Tạo thành malonyl ACP

+ Malonyl CoA-ACP transferase (MAT)

¬

37

©

B -ketoacyl-ACP synthase

39

S—KS Palmitate + ACP-SH

HS

HS aie

transporter Pyruvate

41

fatty acid synthesis It also

produces cytosolic reducing

Mitochondrial oxaloacetate Acetyl CoA is produced

(OAA) is produced by the first

step in the gluconeogenic

in the mitochondria and condenses with OAA to form citrate, the first step

in the tricarboxylic acid

cycle

equivalents of NADH Pyruvate

enters the mitochondria

Cytosolic reducing equivalents (NADH) The carbons of cytosolic acetyl CoA are

= produced during glycolysis contribute to 6 used to synthesize palmitate, with

the reduction of NADP* to NADPH NADPH as the source of reducing

needed for palmitoyl CoA synthesis equivalents forthe pathway

R=CH3 (CH>)5 palmitic acid Fatty acyl-CoA

R=CH, (CH), stearic acid desaturase

2H,0

2 R-|CH=CH ACH)

S-CoA

Overall reaction: (- CH;- CH;-) + O;+ NADH + H* —›(- CH= CH-) + 2H;O+ NAD*

42

Palmitoleic acid (16:1cA9)

oman | “Se Palmitoleat

P Oleate fatty acids

s»Có nhiêu nôi đôi ,„_ « =—= Dan

" Tổng hợp acid Linoleoyl CoA (A9:12-octadecadienoyl CoA)

O

Thiolytic cleavage

Acetyl-CoA

— |

Coenzyme A is the acyl group

carrier for oxidation

Được tổng hợp ở nhiều tổ chức hoặc tế bao

của gan, thận, mô mỡ, ruột

»Nguyên liệu ban dau:

Phosphatidic acid (Diacylglycerol-3-phosphate)

48

“tién chat tong hop steroid

quan trọng trong cơ thê

(hormone vỏ thượng thận,

hormone sinh dục, acid mật

vitamin D)

»nguôn gốc

= thức ăn (ngoại sinh)

- tổng hợp ở gan và ruột (nội

“DWOC tổng hợp từ các đơn vị là acetyl-CoA

= tng hợp acid mevalonic từ acetyl-CoA

= biến đổi squalen thành cholesterol

49

OH

Mevalonate

CH

ATP ADP

CH, ‘ O0C—GH, — 6 — CH, — CH, —0-Q@®

+ (3) biến đổi squalen thành cholesterol

7 Sự thoái hóa cholesterol

s»Xảy ra ở gan và ruột

ss ao thành

= Acid mat (Bile acid)

- Là dẫn xuất của acid cholanic

° Mật người có chứa 4 acid mật:

— acid cholic và acid chenodeoxycholic (nguyên phát — tao thành ở gan)

— acid deoxycholic và acid lithocholic (thứ phát — tạo thành ở

ruột)

= Mudi mat (Bile salt)

- có thê đồ trực tiếp vào hành tá tràng qua ống dẫn mật

- dự trữ ở trong tui mat

55

deficiency NADPH +H* val (7 NADPH +H*

Ho” 2 On Taurine C—S~CoA Chenodeoxycholyl-CoA

Taurocholic acid Glycine S

(primary bile acid) xi

56

ecal excretion of pri

ind secondary bile s (0.5 g/day)

=

5 CHUYEN HOA LIPOPROTEIN

Figure 17.8 A model for the structure of a plasma lipoprotein The various lipoproteins are composed of a shell of protein, cholesterol, and

phospholipids surrounding more hydrophobic molecules such as triglycerides or cholesterol esters (cholesterol esterified to fatty acids)

(a) Cross section, (b) three-dimensional view

Very low density lipoprotein

Triglyceride (60%) Cholesterol (14%) Protein (8%)

Low-density lipoprotein (LDL)

High-density lipoprotein (HDL)

Phospholipid (20%) Triglyceride (10%) Cholesterol (45%) Protein (25%)

Phospholipid (30%) Triglyceride (5%) Cholesterol (20%) Protein (45%)

Figure 17.9 A summary of the relative amounts of cholesterol, phospholipid, protein, and triglycerides in the four classes of lipoproteins

59

= Van chuyén triglycerid, cholesterol cua thức ăn

từ ruột theo hệ bạch huyệt vào hệ đại tuân hoàn

61

Apo C-H and apo E are trans ferred from HDL to the nascent chylomicron Chylomicron

Intestinal mucosal cells secrete nascent

TAG-rich chylomicrons produced

from dietary (exogenous) lipids

by apo C-H, degrades the TAG in chylomicrons

remnants bind through —

apo E to specific Chylomicron

receptors on the liver remnant

4 Apo C-Ilis returned

62

M Phân loại

“VLDL

= Van chuyễn triglycerid nội sinh từ gan đến các

mô ngoại biên

= VLDL sau khi giai phong triglycerid, nhan them

cholesterol ester va mat Apo C chuyén thanh

Liver secretes nascent, TAG-rich

VLDL particles containing primarily

endogenously synthesized lipids

LDL binds to specific receptors on extrahepatic tissues and on the liver and are endocytosed

Apo C-I

and apo E (to HDL)

4 Apo C-land apoE | are returned to HDL

Extracellular lipoprotein lipase, activated

by apo C-IL, degrades the TAG in VLDL

LDL receptors are synthesized in the endoplasmic reticulum @ and mature

in the Goigi complex @ They then migrate to the cell surface, where

they cluster in clathrin-coated pits @ LDL, made up of cholesterol esters

and apolipoprotein, binds to the LDL receptors @ and is internalized in

endocytotic vesicles @ Several such vesicles fuse to form an organelle

called an endosome @ Proton pumping in the endosome membrane

Involvement of LDL receptors in cholesterol uptake and metabolism causes the pH to drop, which in turn causes LDL to dissociate from the

receptors @ The endosome fuses with a lysosome © and the receptor-

bearing clathrin coat dissociates and returns to the membrane @ The LDL particle is degraded in the lysosomes @ and cholesterol has various

fates Regulatory targets of cholesterol are shown in red ACAT, acyl-

CoA:cholesterol acyltransferase Red asterisks indicate steps affected by

mutations in the LDL receptor gene

ngoại vi vê gan

= Vận chuyền cholesterol dự thừa từ các tế bào

Metabolism of high-density lipoprotein (HDL) particles Apo = apolipoprotein; ABCAI = transport protein; C =

cholesterol; CE = cholesteryl ester; LCAT = lecithin:cholesterol acyltransferase; VLDL = very-low-density lipoprot

IDL = intermediate-density lipoprotein; LDL = low-density lipoprotein; CETP = cholesteryl ester trans fer protein;

SR-BI = scavenger receptor Bl

( hormone synthesis Pickup of cholesterol

Apo B-100

Ä cholesterol

9 PHAN SINH VIEN TU HOC

“*SINH TONG HOP Glycerophospholipid

“*TONG HOP Cholesterol ester