Chuyên Đề Kiểm Nghiệm_Bài soạn tóm tắt

Chuyên Đề Kiểm Nghiệm_Bài soạn tóm tắt giúp bạn nắm được những ý chính của môn học Chuyên Đề Kiểm Nghiệm_Bài soạn tóm tắt giúp bạn nắm được những ý chính của môn học

ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC

1 Căn cứ vào đâu để NXS xác định HSD của thuốc: dựa vào nghiên cứu độ ổn định của

thuốc

2 Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định thuốc:

- Khuyến cáo:

+ Ghi HSD trên nhãn thuốc

+ Thuốc đạt tiêu chuẩn trong thời gian lưu hành

 Việc nghiên cứu nhờ:

 Các phương pháp phân tích xác định hoạt chất

Định tính

Định lượng

 Tạp chất liên quan hoặc tạo chất phân hủy

 Bước đột phá đầu tiên

 Quang phổ UV – Vis => Định lượng

 Sắc ký lỏng => Phát hiện tạp chất phân hủy

 Tiếp theo đó là máy SKK, SKL ra đời (pmm: đơn vị để đo mật độ đối với V, m cực

kỳ THẤP)

1 ppm = 1/1.000.000

Pp phân tích sắc kí lỏng hiệu năng cao đc sd nhiều hiện nay và có hiệu quả chính xác cao

3 Độ ổn định của thuốc là gì: là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hóa lý, vi sinh, sinh

dược học… trong những giới hạn nhất định

 Điều kiện xác định là điều kiện bảo quản thực tế của thuốc – sau này được lưu hành trên thị trường

4 Có 2 tiêu chuẩn lưu hành (DĐVN và TCCS) thì thuốc lưu hành theo tiêu chuẩn nào thì có chất lượng tốt hơn – Tại sao?

- TCCS Vì TCCS phải bằng hoặc cao hơn tiêu chuẩn quốc gia do tiêu chuẩn theo DĐVN là tiêu chuẩn thấp nhất bắt buộc phải đạt được nếu muốn lưu hành tại thị trường VN

5 Có bao nhiêu phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc – có 2 phương pháp

- phương pháp nghiên cứu độ ổn định cấp tốc:

- phương pháp nghiên cứu độ ổn định dài hạn:

Mục đích - Đánh giá sự thay đổi các tính chất hóa

lý, sinh học, SDH… của chế phẩm ở điều kiện xác định

- Xác định hạn dùng và khuyến cáo

đk bảo quản.

- tăng tốc độ phân hủy hóa học và thay đổi trạng thái vật lý

Thời gian nghiên cứu Tính theo năm Tính theo tháng (3-6)

Đk bảo quản Đk thực tế, dự kiến thuốc sẽ được lưu

hành

- Được tiến hành ở t0 cao (khắc nghiệt): 35 – 40

độ C, có khi tới 50 độ C

- Độ ẩm tương đối 80 – 90% hoặc hơn

Ưu Cho kết quả nghiên cứu chính xác Tiết kiệm thời gian

Nhược Tốn thời gian nghiên cứu hạn dùng Khó xác định hạn dùng mà chỉ dự báo được hạn

dùng của thuốc

Sử dụng Lần đăng ký lại (gia hạn) – khẳng định

HSD của thuốc.

Lần đăng ký đầu tiên – tạo dk cho thuốc lưu hành trên thị trường, do đó thường HSD ngắn.

6 2 phương pháp nghiên cứu này khác nhau ở những điểm cơ bản nào?

- Thời gian tiến hành nghiên cứu: dài hạn (tính bằng năm), cấp tốc (tính bằng tháng).

- Điều kiện tiến hành nghiên cứu: dài hạn (đk xác định), cấp tốc (dk nhiệt độ và độ

ẩm cao)

- Độ chính xác của kết quả nghiên cứu: dài hạn (cao hơn), cấp tốc (thấp hơn).

7 Xác định HSD của thuốc bằng phương pháp nghiên cứu nào, tại sao?

Tùy thuộc vào việc đăng ký

8 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc: có 2 nhóm yếu tố lớn

Hàm lượng Oxy Nguyên liệu cho đồ đựng, bao bì, đóng

gói,

Khác

9 Nếu thuốc dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường – thì sử dụng các giải pháp

nào?

- Nhiệt độ => càng cao càng tốc độ phân hủy càng nhanh => HC giảm, tạp chất tăng

=> độc tính tăng => ảnh hưởng hiệu quả điều trị => Bảo quản đúng điều kiện nhiệt

độ khuyến cáo của NCC.

- Độ ẩm => càng cao thì vi sinh vật dễ phát triển và thủy phân các liên kết trong phân

tử thuốc => sử dụng gói hút ẩm, sử dụng bao bì chống ẩm (bao bì trung gian bằng alu), đóng vỉ riêng lẻ (quy cách đóng gói phù hợp).

- Độ chiếu sáng => đóng trong các bao bì tối màu.

- Hàm lượng oxy => bao phim

- Tính chất hóa lý hoạt chất/ tá dược => hoạt chất kém bền => HSD ngắn

- Dạng bào chế => thay đổi HSD (dạng lỏng sẽ ngắn hơn dạng rắn)

10.Lô sản xuất (batch N0):

 Sản xuất theo một quy trình (đạt GMP, đồng nhất, biên soạn trên SOP)

 Đồng nhất

11.Hạn dùng thuốc (expiration date)

 Thời điểm hết HSD của thuốc

- Sau thời điểm này sp không còn giữ được tính chất như đã đký trong tiêu chuẩn

chất lượng

- Hạn dùng được xác định theo LÔ sản xuất

12 Tuổi thọ và hạn dùng của thuốc – giống hay khác nhau Nếu khác nhau thì khác nhau như thế nào

Khác nhau Tuổi thọ của thuốc là thời điểm hàm lượng thuốc còn lại 90% so với ban

đầu

13.Hạn sản xuất (manufacture date)

 Thời điểm kết thúc quá trình sản xuất lô thuốc

 Khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu sx và thời điểm đưa vào lưu thông - KHÔNG VƯỢT QUÁ 1/20 của thời gian bảo quản

14.Thời hạn bảo quản

 Khoảng thời gian bảo quản thuốc trong đk xác định mà thuốc vẫn giữ được các

tính chất đã đký trong tiêu chuẩn chất lượng

 Hạn dùng (tuổi thọ) = Hạn SX + Thời hạn bảo quản

15.Điều kiện bảo quản chuẩn hóa

 Kho thoáng khí, t0: 15 – 25 độ C, tùy vùng có thể lên đến 30 độ C

 Kho KHÔNG CÓ mùi lạ, chất ô nhiễm, ánh sáng trực tiếp chiếu vào

16.Nhiệt độ động học trung bình – NĐT

 Trị số t0 trung bình được tính toán cho từng vùng khí hậu dựa trên sự phân bố của t0 theo thời gian

 Đánh giá tác động của t0 lên động học của quá trình phân hủy hóa học

 Trị số NĐT thường > trị số trung bình học

17.4 mục tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc

Xây dựng công thức, kỹ

thuật bào chế và bao gói Cấp tốc Phát triển sản phẩm

Xác định tuổi thọ và điều

kiện bảo quản Cấp tốc và dài hạn Phát triển sản phẩm và lập hồ sơ đăng ký lưu hành

Khẳng định bằng thực

nghiệm tuổi thọ

hành (kèm phụ lục)

Thẩm định độ ổn định liên

quan đến công thức và quy trình sản xuất

Cấp tốc và dài hạn Thuốc lưu hành trên thị

trường

18 5 tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc

Hóa học

(Có sự tạo thành chất

mới)

chất như đăng ký hay không?

Nằm trong giới hạn cho phép theo TCCL

trong thuốc là bao nhiêu?

Vật lý

(Không có sự tạo

thành chất mới)

Nguyên liệu: Màu sắc, trạng

thái tinh thể, độ tan, điểm chảy,…

Tại sao các thuốc dạng lỏng lại cần kiểm soát yếu tố pH?

- ổn định hoạt chất

- phù hợp với pH sinh lý của cơ thể

Nằm trong khoảng giới hạn cho phép theo

TCCL Thành phẩm: Màu sắc, độ

cứng, độ rã, độ hòa tan

của nó không được vượt quá giới hạn cho phép

Giới hạn nhiễm khuẩn

Điều trị Tác dụng điều trị KHÔNG thay đổi

Độc tính KHÔNG ĐƯỢC TĂNG trong suốt quá trình bảo quản và lưu hành trên thị trường.

19 Phân biệt 4 vùng khí hậu

Nhiệt độ (độ C) Độ ẩm (%)

2 Á nhiệt đới có độ ẩm

cao Mỹ, Nhật Bản, các nước nam Âu (Hy Lạp, Bồ Đào Nha) 25 60

Nicaragua…), Đông Nam Á (VN, Philippin, Indonesia…)

 WHO khuyến cáo các nhà sản xuất:

- Nếu CP được lưu hành ở vùng 1 => nghiên cứu độ ổn định ở dk bảo quản ở vùng 2

- Nếu CP được lưu hành ở vùng 3 hoặc 4 => nghiên cứu độ ổn định ở đk bảo quản ở vùng 4

 Tại sao WHO khuyến cáo như vậy? Nếu nghiên cứu ở môi trường khắc nghiệt hơn

mà thuốc đạt được độ ổn định thì ở môi trường ôn hòa hơn thuốc sẽ đạt độ ổn định tốt hơn

 NC độ ổn định => xác định tuổi thọ => khẳng định HSD thuốc thì lùi lại tối thiểu

6 tháng

- Cần lưu ý khi nghiên cứu 1 số chế phẩm: < 0 độ C

2 độ C – 8 độ C (đk lạnh) Tác động của ánh sáng

20 Xác định độ ổn định của thuốc

Dược chất tương đối

ổn định Dược chất kém bền Mẫu ít tài liệu nghiên cứu Công thức đã nghiên cứu xong độ ổn định

Lấy

mẫu

Số lô thử

nghiệm

Lấy 2 mẫu ở 2 lô sản xuất khác nhau

Lấy 3 mẫu ở 3 lô sản xuất khác nhau

Tần suất thử

nghiệm 2 năm lấy mẫu trên 1 lô 1 năm lấy mẫu trên 1 lô 3 – 5 năm kiểm tra lại độ ổn định 1 lần

Điều

kiện

thử

PP Thử nghiệm

cấp tốc

Thử kéo dài hơn 3 tháng so với quy định

Có thể thử nhiệt độ cao hơn trong

thời gian ngắn hơn (45 oC – 50 oC

trong 3 tháng với độ ẩm 75 %)

PP Thử nghiệm

dài hạn

Năm đầu: 0, 6, 12 tháng (3 thời điểm)

Từ năm 2: 1 lần/năm Lần đầu: sau 1 năm Lần 2: cuối hạn dùng

=>Áp dụng cho CT rất ổn định

Năm đầu: 3

tháng/lần

Năm 2: 6 tháng/lần Năm 3: 12 tháng/lần

Điều kiện thử nghiệm PP

CẤP TỐC

Bình thường

II

3 tháng

Nếu trong quá trình nghiên

cứu, CP có những (6) thay đổi

quan trọng thì cần nghiên

cứu bổ sung ở điều kiện ôn

hòa hơn

30± 2 độ C 60 ± 5%

Giảm hàm lượng từ 5% trở lên so với ban đầu

SP phân hủy có lượng cao hơn so với cho phép

pH ngoài giới hạn Tốc độ hòa tan của 12 viên thấp hơn tiêu chuẩn

Thay đổi đặc tính vật lý: biến màu, tách pha, khó rã,…

Chế phẩm không thích hợp thử cấp tốc: thuốc sinh học, thuốc đạn, thuốc trứng

WHO Vùng khí hậu mà thuốc dự kiến lưu hành – hoặc vùng khắc nghiệt hơn.

Cần được tiến hành trong suốt thời gian bảo quản thuốc

Kết quả nghiên cứu được chấp nhận Không có sự thay đổi các tính chất hóa lý, sinh học

Chế phẩm vẩn đáp ứng yêu cầu của tiêu chuẩn

Lựa chọn phương pháp phân tích phụ

thuộc vào

Tính chất lý hóa của hoạt chất, tạp chất Hàm lượng của chúng trong chế phẩm Yêu cầu của thử nghiệm

21 Có thể sử dụng phương pháp phân tích nào để xác định hàm lượng hoạt chất hoặc

tạp chất có trong chế phẩm?

- Tạp chất: phương pháp phân tích hiện đại (phân tích sắc kí) => do hàm lượng rất ít.

- Dược chất: Phương pháp phân tích quang phổ => do hàm lượng cao.

+ Thời hạn bảo quản tạm thời được ngoại suy từ thử độ ổn định cấp tốc

+ Thời hạn bảo quản tạm thời 24 tháng được chấp nhận khi:

o Họạt chất được coi là ổn định.

o Thử nghiệm cấp tốc không có thay đổi rõ rệt

o Công thức tương tự có thời hạn bảo quản 24 tháng hoặc hơn

o Nhà sản xuất tiến hành thử độ ổn định dài hạn trong quá trình bảo quản đã đề

xuất

Động hóa học của phản ứng => Quá trình phân hủy động học rất phức tạp:

- Nhiều yếu tố tác động đồng thời.

- Nhiều loại tương tác: vật lý, hóa học, sinh học,

- Nhiều dạng bào chế khác nhau: dung dịch nước, dung dịch dầu, nhũ dịch, hỗn

dịch, bột rắn,…

- Chế phẩm thường có nhiều thành phần: một hoặc nhiều hoạt chất, các loại tá

dược

=> Độ ổn định thuốc không đồng nghĩa với động hóa học.

Nghiên cứu động học phản ứng phân hủy thuốc cho phép:

- Dự đoán tuổi thọ của thuốc

- Tìm biện pháp ổn định thuốc

CÔNG THỨC LÀM BÀI TẬP

Bậc 0

Bậc 1 InC = InC 0 - kt t 90 C = (9/10)*C 0 t 90 = -0.1053

k

ứng phân hủy)

1 Phương pháp khảo sát chất lượng thuốc/ thời gian ngắn

a Phương pháp Van’t Hoff

- Khi tăng nhiệt độ 10 0 K thì tốc độ phản ứng hóa học có thể tăng 2 - 4 lần => quy tắc gần đúng

- Qui tắc này chỉ đúng với khoảng chênh lệch về nhiệt độ không lớn

- Tuổi thọ của thuốc = K x tuổi thọ ở điều kiện già hóa

Công thức:

C = K.C*

Gọi: C*= tuổi thọ ở nhiệt độ già hóa (lão hóa) cấp tốc.

C = tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản bình thường = t90 (t2)

K = hệ số Van’t Hoff = 2t/10

t2: nhiệt độ bảo quản (tính theo Celcius) t1: nhiệt độ già hóa cấp tốc

t: mức chênh lệch nhiệt độ = t1 - t2

Tính K xem có giống như trong bảng trên ko?

Ví dụ 1: Tính tuổi thọ của thuốc ở điều kiện 30 độ C Biết rằng tuổi thọ ở đk nhiệt độ 40 độ

C là 6 tháng

t 90 = -0.1053

k

t1 = 40 độ C (nhiệt độ lão hóa)

t2 = 30 độ C

C* = 6 tháng

K = 2 1

 C = KxC* = 2x6 = 12 tháng

Ví dụ 2: Tính tuổi thọ của thuốc ở điều kiện 25 độ C Biết rằng tuổi thọ ở đk nhiệt độ 40 độ

C là 45 ngày

t1 = 40 độ C (nhiệt độ lão hóa)

t2 = 25 độ C

C* = 45 ngày

K = 2 15/10 = 2.8

 C = KxC* = 45x2.8 =126 ngày

- k là hệ số góc của phương trình đường thẳng y = a+bx

- Ghi 4 con số lẻ: y = -0,0082x + 4,6109

MODE 3 + 2

AC + SHIFT + 1 + 5

Ví dụ 5:

C1 = K x C* = 4 x 142 = 568 ngày

C2 = 8 x 70 = 560 ngày

C3 = 16 x 23 = 368 ngày

 Vận dụng quy tắc loại trừ, thấy có sự chênh lệch nghiên cứu quá lớn

chênh nhau

tính tuổi thọ

So sánh từng cặp

giá trị,

giữa cặp lớn

nhất và nhỏ nhất

> 180 ngày loại bỏ giá trị tuổi thọ tìm được ở nhiệt độ cao

(cùng lô- khác nhiệt độ)

< hơn 60 ngày tính tuổi thọ theo giá trị trung bình thông thường

(cùng nhiệt độ - khác lô)

> 60 ngày lấy giá trị nhỏ nhât để tính tóan

(cùng nhiệt độ - khác lô)

Lấy C1 – C2 = 568 – 560 = 8 ngày < hơn 60 ngày

=> ĐÁP ÁN CUỐI CÙNG: 564 ngày

C1 – C3 = 1045 – 920 = 126 ngày > 60 ngày

 Lấy giá trị nhỏ nhất để tính toán => Bỏ C1

C2 – C3 = 960 – 920 = 40 < 60 ngày

 Tính GTTB => (960 + 920)/2 = 940

Đáp án là 940 ngày

C 0 : là Thời gian tính từ lúc mới sản xuất cho đến khi làm thực nghiệm

(215 là số thầy cho)

- Chất đối chiếu = là chất đồng nhất => xđ là đúng để dùng làm phép thử

- Có chữ “chuẩn” là phải sử dụng chất đối chiếu

- Tương đương sinh học => so sánh giữa thuốc generic và thuốc gốc