Kết quả Điều trị trẻ mắc hội chứng viêm Đa hệ thống liên quan Đến sars cov 2 (mis c) tại bệnh viện nhi trung Ương

Thời gi n này trùng với thời điểm bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 có được miễn dịch mắc phải, do vậy nhiều giả thiết cho rằng MIS-C có thể coi như một tình trạng đ p ứng viêm qu mức s u nhiễm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HOÀNG NGỌC CẢNH

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRẺ MẮC HỘI CHỨNG VIÊM

ĐA HỆ THỐNG LIÊN QUAN ĐẾN SARS-COV-2 (MIS-C)

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LU N V N THẠC S Y HỌC

HÀ NỘI - 2024

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến những người

đã giúp đỡ tôi có thể hoàn thành luận văn thạc sĩ này Đặc biệt, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:

- TS S Ph n Hữu Phúc, Phó Gi m đốc, bệnh viện Nhi Trung ương, người th y đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và dành nhiều tâm huyết để giúp đỡ tôi hoàn thành nhiệm vụ Mặc dù rất bận rộn với công việc nhưng

th y vẫn luôn tận tâm hướng dẫn, dìu dắt và chỉ bảo tôi trong suốt thời gi n thực hiện luận văn

- Tập thể kho Điều trị tích cực nội kho , bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong qu trình thu thập số liêu và hoàn thành luận văn

- Trân trọng cảm ơn B n ch nhiệm Nhiệm vụ nghiên cứu kho học song phương cấp Đại học Quốc gi Hà Nội mã số QGSP.2022.06 đã tạo điều kiện cho tôi được th m gi và lấy số liệu nghiên cứu

- Trân trọng cảm ơn Đảng y, n Gi m hiệu, Phòng Đào tạo S u đại học,

c c th y cô ộ môn Nhi, trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc Gi Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong qu trình học tập và hoàn thành luận văn

- Cuối cùng, tôi xin dành lời cảm ơn và tình cảm yêu thương nhất đến

gi đình đã luôn đồng hành, hỗ trợ, cảm thông, chi sẻ và giúp đỡ, động viên tôi vượt qu khó khăn trong suốt h i năm học tập và hoàn thành luận văn thạc sĩ này

Hà Nội, ngày tháng năm 2024

Hoàng Ngọc Cảnh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Ho ng Ngọc Cảnh, học viên c o học khó QH2021.Y.CH2 -

Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gi Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin c m đo n:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

Tôi xin hoàn toàn chịu tr ch nhiệm trước ph p luật về những c m kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2024

Người viết c m đo n ký và ghi rõ họ tên

Hoàng Ngọc Cảnh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình mắc MIS-C 4

1.1.1 Tình hình chung 4

1.1.2 Tình hình bệnh nhân MIS-C tại Việt N m 5

1.2 Hội chứng viêm đ hệ thống liên qu n đến SARS-CoV-2 6

1.2.1 Định nghĩ ca bệnh MIS-C 6

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh c MIS-C 9

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng 11

1.2.3.1 Thời gi n khởi ph t bệnh s u COVID-19 11

1.2.3.2 C c biểu hiện toàn thân 12

1.2.3.3 Tổn thương tim mạch và hệ tu n hoàn 12

1.2.3.4 Tăng đông và huyết khối 14

1.2.3.5 Tổn thương th n kinh 15

1.2.4 iến đổi c c m rker viêm 15

1.2.5 Điều trị bệnh nhân MIS-C 16

1.2.6 Theo dõi s u điều trị 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lự chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Thời gi n và đị điểm nghiên cứu 21

2.3 Thiết kế nghiên cứu 21

2.4 Cỡ mẫu và phương ph p chọn mẫu 21

2.5 Phương ph p nghiên cứu 21

2.6 iến số và chỉ số nghiên cứu 22

2.7 Thu thập và xử lý số liệu 27

2.7.1 Kỹ thuật thu thập số liệu 27

2.7.2 Xử lý số liệu 28

2.8 Sai số và c ch khống chế s i số 29

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 30

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Đặc điểm chung 31

3.2 Kết quả điều trị trẻ mắc MIS-C 36

3.3 Một số yếu tố liên qu n tới kết quả điều trị 40

CHƯƠNG 4 ÀN LUẬN 50

4.1 Đặc điểm chung c đối tượng nghiên cứu 50

4.2 Kết quả điều trị trẻ mắc MIS-C 55

4.3 Một số yếu tố liên qu n đến kết quả điều trị 56

KẾT LUẬN 63

TÀI LIỆU THAM KHẢO 65

COVID-19: Coronavirus Disease 2019 ệnh do virus Coron 2019

FDA: U.S Food and Drug

IVIG: Intravenous Human

Immunoglobulin

Immunoglobulin truyền tĩnh

mạch

PCR: Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi Polymer se

SARS-COV-2: Severe acute respiratory

syndrome corona virus 2

Virus coron gây hội chứng

hô hấp cấp tính nặng 2

WHO: World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC BẢNG

ảng 1.1 Định nghĩ ca bệnh MIS-C 7 ảng 3.1 Đặc điểm chung c đối tượng nghiên cứu 29 ảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng c trẻ mắc MIS-C 32 ảng 3.3 Phân tích đ biến c c yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng có liên qu n đến khả năng phải điều trị tại kho hồi sức 34 Bảng 3.4 Các biện pháp điều trị MIS-C 35 ảng 3.5 C c kết quả điều trị kh c 38 ảng 3.6 Phân tích đo lường lặp lại đ nh gi mức độ th y đổi c c c xét nghiệm cận lâm sàng s u khi điều trị, so với gi trị xét nghiệm khi nhập viện 40 ảng 3.7 C c yếu tố lâm sàng liên qu n tới đ p ứng với liệu ph p điều trị b n

đ u 40 ảng 3.8 Một số yếu tố cận lâm sàng liên qu n tới đ p ứng với liệu ph p điều trị b n đ u 41 ảng 3.9 Hồi quy Logistic đ biến về mối liên qu n giữ đ p ứng với liệu

ph p điều trị b n đ u và một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm nhập viện 42 ảng 3.10 Kết quả điều trị giữ 2 nhóm sử dụng steroid đơn thu n và steroid kết hợp với IVIG 43 ảng 3.11 Mối liên qu n giữ một số đặc điểm lâm sàng khi nhập viện và thời gi n hết sốt kể từ khi bắt đ u điều trị 46 ảng 3.12 Mối liên qu n giữ một số đặc điểm cận lâm sàng và kết quả cắt sốt s u điều trị 46 ảng 3.13 Hồi quy logistic đ biến giữ một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khi nhập viện và kết quả cắt sốt s u điều trị 47 ảng 3.14 Tương qu n giữ c c yếu tố cận lâm sàng và c c kết quả điều trị

kh c 48

DANH MỤC H NH BIỂU ĐỒ

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh c MIS-C 10 iểu đồ 3.1 Kết quả điều trị chung 36 iểu đồ 3.2 Số ngày c c chỉ số xét nghiệm th y đổi về mức bình thường kể

từ khi điều trị 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng viêm đ hệ thống ở trẻ em (Multisystem inflammatory syndrome in children - MIS-C) được định nghĩ là một tình trạng tổn thương đ cơ qu n nghiêm trọng về mặt lâm sàng có liên qu n đến COVID-19, đặc trưng bởi tình trạng sốt, rối loạn chức năng cơ qu n đ hệ thống và tăng c c chỉ số viêm [1],[2] Hội chứng này b n đ u được mô tả là một biến chứng s u nhiễm COVID-19 [3]

Vào th ng 4 năm 2020, c c b o c o đ u tiên từ Vương quốc Anh đã ghi nhận một loạt c bệnh ở trẻ em s u mắc COVID-19 có biểu hiện bệnh tương

tự như bệnh K w s ki không điển hình hoặc hội chứng sốc nhiễm độc [3] Kể

từ đó, những báo c o tương tự đã được b o c o ở những nơi kh c trên thế giới Kể từ đó, tình trạng này được thống nhất gọi là hội chứng viêm đ hệ thống liên qu n đến SARS-CoV-2 ở trẻ em (MIS-C) [4]

Cùng với hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển, MIS-C là một trong những biến chứng nguy hiểm c mắc COVID-19 ở trẻ em MIS-C được coi là một biến chứng s u mắc COVID-19 với t lệ mắc vào khoảng 1/3.000-4.000 trẻ mắc COVID-19, tỉ lệ mắc tuy không c o nhưng cùng với sự gi tăng số ca mắc COVID-19, thì số ca MIS-C cũng tăng lên, gây ra gánh nặng không nhỏ cho hệ thống y tế [4] ệnh biểu hiện c MIS-C diễn biến theo nhiều bệnh cảnh kh c nh u, từ thể đơn thu n chỉ với sốt, c c biểu hiện trên d và niêm mạc, tăng c c chỉ số viêm hoặc biểu hiện tương tự như bệnh K w s ki cho tới sốc suy đ tạng c n điều trị chăm sóc tích cực, có thế dẫn tới tử vong [5] Theo thống kê, t lệ mắc MIS-C tương đồng với t lệ mắc COVID-19, tuy nhiên chư có nhiều thống kê đ nh gi về kết quả điều trị và đ p ứng s u điều trị

Tại ệnh viện Nhi Trung Ương, kể từ bệnh nhân MIS-C đ u tiên được chẩn đo n vào th ng 1 năm 2022, số trẻ được chẩn đo n MIS-C nhập viện và điều trị ngày càng tăng c o trong đợt dịch đ u năm 2022 Trong thời gi n

này, trung bình mỗi ngày có khoảng 10-15 bệnh nhân MIS-C nhập viện điều trị, trong đó có khoảng 5-6 bệnh nhân mức độ nặng c n điều trị chăm sóc tích cực Để đ nh gi diễn biến cũng nhƣ đ p ứng điều trị c nhóm bệnh nhân

trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “K t quả điều trị trẻ mắc hội chứng viêm đa h thống liên quan đ n SARS-COV-2 (MIS-C) tại B nh

vi n Nhi Trung ƣơng” nhằm h i mục tiêu:

1 Mô tả kết quả điều trị trẻ mắc hội chứng viêm đa hệ thống liên quan tới SARS-CoV- 2 tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2022

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị trẻ mắc hội chứng viêm đa hệ thống liên quan tới SARS-CoV-2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về COVID-19 v tình hình mắc COVID-19 ở trẻ em

ệnh viêm đường hô hấp cấp do SARS-CoV-2 bắt đ u xảy r từ 12/2019 tại thành phố Vũ H n, tỉnh Hồ ắc, Trung Quốc Dịch bệnh s u đó lan rộng ra

c c quốc gi và gây r tình trạng kh ng hoảng y tế toàn c u Trước khi biến thể Omicron xuất hiện, số trường hợp c nhiễm là trẻ em rất thấp [6] Trung Quốc ghi nhận 2.143 trẻ nhiễm SARS-CoV-2 tại th ng 3/2020 Trong đó chỉ

có 112 (5,6%) trẻ có biểu hiện nặng và 13 (0,6%) trẻ xuất hiện suy hô hấp, suy đ tạng hoặc hội chứng suy giảm hô hấp cấp tính [6] Một nghiên cứu

kh c cũng tại Trung Quốc cho thấy chỉ có 2% (4.212) trẻ < 19 tuổi nhiễm virus SARS-CoV-2 [7] T lệ này được ghi nhận tại Hàn Quốc là 4,8% [8] Tại Mỹ, b o c o c Trung tâm kiểm soát bệnh tật (CDC) cho thấy 1,7% trẻ nhiễm SARS-CoV-2 trong tổng số c nhiễm; trong đó t lệ nhiễm phân theo nhóm tuổi như s u: dưới 1 tuổi (15%), 1-9 tuổi (26%), 10-17 tuổi (59%) [9] Đ ng chú ý, số liệu đến ngày 6/4/2020, cho thấy có 74 trẻ nhiễm virus SARS-CoV-2 được chuyển đến điều trị tại c c đơn vị chăm sóc tích cực nhi khoa tại 19 bang; trong khi đó con số ước tính trẻ nhiễm virus là khoảng 176.190 trường hợp (52.381 trẻ sơ sinh hoặc dưới 2 tuổi, 42.857 trẻ từ 2-11 tuổi, 80.952 trẻ 12-17 tuổi) [9] Như vậy t lệ trẻ mắc COVID-19 nặng và nguy kịch cũng rất thấp

iểu hiện lâm sàng c trẻ mắc COVID-19 thường nhẹ hoặc thậm chí không có triệu chứng [6] Mức độ nghiêm trọng c bệnh cũng như t lệ tử vong do virus SARS-CoV-2 ở trẻ thấp hơn rất nhiều so với người lớn Nghiên cứu cũng chỉ r những trẻ nhỏ đ số bị triệu chứng tiêu hó [8] Nghiên cứu

c Xiong và cộng sự trong thời gi n từ th ng 1/2020 đến 3/2020 đã theo dõi diễn biến lâm sàng c 244 trẻ dương tính với SARS-CoV-2 đã chỉ r 34 (13,9%) trẻ nhập viện với triệu chứng tiêu hó và đ số ở nhóm trẻ nhỏ [10] Những trẻ 14 th ng tuổi có triệu chứng tiêu hó nhiều hơn so với trẻ 86 th ng

tuổi (p<0.05), hơn một nử trẻ xuất hiện triệu chứng tiêu hó nhỏ hơn 3 tuổi Ngoài r , một số nghiên cứu chỉ r t lệ trẻ với c c triệu chứng lâm sàng chính l n lượt: sốt (47,5%), ho (41,5%), triệu chứng mũi (11,2%), tiêu chảy (8,1%), và nôn/buồn nôn (7,1%) Trong số này, 145 (36,9%) trẻ được chẩn

đo n viêm phổi, 43 (10,9%) trẻ được x c định nhiễm khuẩn đường hô hấp trên Kết quả nghiên cứu đồng thời chỉ r 12,9% trường hợp có giảm bạch c u [10]

Tuy nhiên, t lệ trẻ nhiễm bệnh nhưng không có triệu chứng cũng được ghi nhận Nghiên cứu c Lu và cộng sự tại Vũ H n năm 2021 cho thấy 16% trẻ không có triệu chứng, 19% có triệu chứng viêm đường hô hấp trên, và 65% bị viêm phổi [11] Một nghiên cứu tổng qu n hệ thống trên 38 nghiên cứu (1.124 trường hợp trẻ nhiễm virus SARS-CoV-2) từ 1/2019 đến 6/2020 chỉ r 14,2% trẻ không có biểu hiện lâm sàng, 36,3% với biểu hiện mức độ nhẹ, 46,0% có biểu hiện mức độ trung bình và chỉ có 2,1% xuất hiện c c triệu chứng nặng [12] Nhìn chung, t lệ mắc COVID-19 c trẻ em thường là không rõ ràng và nó cũng ảnh hưởng đến thống kê t lệ mắc MIS-C

d o động từ 55% đến 60% theo từng nghiên cứu [13] ệnh cũng có thể gặp ở trẻ sơ sinh và người lớn, tuy nhiên tỉ lệ mắc ở trẻ thường thấp hơn Bệnh thường diễn biến đ dạng từ sốt, ph t b n, rối loạn tiêu hó cho tới suy đ cơ quan và tử vong Tỉ lệ tử vong gặp ở khoảng 1-2% trong tổng số bệnh nhân MIS-C [14],[15]

Tỉ lệ mắc MIS-C dường như cũng kh c nh u giữ c c quốc gi và vùng lãnh thổ S u c bệnh đ u tiên tại Anh được b o c o vào th ng 4 năm 2020,

đã có nhiều c bệnh được b o c o ở c c khu vực kh c trên thế giới, b o gồm châu Âu, C n d , Ho Kỳ, N m Phi [3],[13],[15] Có sự kh c nh u về tỉ lệ trẻ mắc MIS-C giữ c c ch ng tộc kh c nh u, nghiên cứu trên 248 trẻ mắc MIS-

C tại Hoa Kỳ cho thấy tỉ lệ mắc c o hơn ở nhóm trẻ gốc Phi, châu Á Th i ình Dương cũng như gốc Tây n Nh so với trẻ d trắng [13]

H u hết c c nghiên cứu cho thấy có độ trễ khoảng 3 đến 4 tu n giữ đỉnh

c sự gia tăng số trẻ mắc MIS-C so với đỉnh c số trẻ mắc COVID-19 trong cộng đồng [13] Thời gi n này trùng với thời điểm bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 có được miễn dịch mắc phải, do vậy nhiều giả thiết cho rằng MIS-C

có thể coi như một tình trạng đ p ứng viêm qu mức s u nhiễm SARS-CoV-2 hơn là biến chứng trong gi i đoạn nhiễm virus cấp tính

1.2 n n m MIS-C tại Việt Nam

MIS-C thực sự là một vấn đề mới trên thế giới cũng như tại Việt N m Việt N m trải qu 4 làn sóng dịch bệnh lưu hành, trong đó đ ng kể đến là đợt dịch l n thứ 4 từ cuối th ng 4 năm 2021 cho tới hiện n y với 2 đỉnh dịch rõ ràng: khoảng th ng 7, th ng 8 năm 2021 tại c c tỉnh phí N m và th ng 2,

th ng 3 năm 2022 tại c c tỉnh phí ắc Số lượng c bệnh trẻ em r tăng cùng

số lượng c bênh COVID-19 chung trong cả nước, do vậy số bệnh nhân MIS-C gặp cũng nhiều hơn Nghiên cứu c t c giả Ninh Quốc Đạt và cộng

sự trên 33 bệnh nhi được chẩn đo n MIS-C điều trị tại ệnh viện đ kho

X nh Pôn từ 03/2022 đến 08/2022 cho thấy độ tuổi trung bình là 5,48 tuổi;

c o nhất ở nhóm 2-6 tuổi (48,5%), t lệ n m/nữ là 1,75/1 và thời gi n xuất hiện MIS-C từ khi mắc COVID-19 là 1-12 tu n [16] Đây là một trong những

b o c o đ u tiền về MIS-C trên đị bàn Hà Nội nói riêng và tại Việt N m nói chung Hiện n y, tại ệnh viện Nhi Trung ương, số c được chẩn đo n MIS-C vẫn còn xuất hiện rải r c, trong đó vẫn có một t lệ không nhỏ bệnh nhân

nhập viện trong bệnh cảnh suy đ cơ qu n nặng hoặc sốc phải điều trị tích cực

1.3 Tổng quan về hội chứng viêm đa h thống liên quan đ n

SARS-CoV-2 (MIS-C)

Cùng với số c mắc SARS-CoV-2 tăng c o s u khi xuất hiện biến ch ng Omicron, số c mắc COVID-19 cũng liên tục tăng Tuy bệnh SARS-CoV-2 ở trẻ em cũng diễn biến nhẹ hơn so với người lớn, nhưng cũng có một số trường hợp bệnh diễn biến nặng gây r tử vong [5] Tháng 4 năm 2020, tại Anh đã ghi nhận một trẻ mắc COVID-19 có biểu hiện bệnh tương tự với bệnh

K w s ki không điển hình hoặc sốc độc tố (toxic shock syndrome), kể từ đó

đã có thêm nhiều trẻ em mắc COVID-19 với biểu hiện bệnh tương tự được

b o c o ở c c nước kh c trên thế giới

1.3 1 Định n ĩa ca bệnh MIS-C

Hiện tại vẫn chư có một định nghĩ c bệnh thống nhất cho biến chứng MIS-C liên qu n tới SARS-CoV-2 Chúng tôi đư r 3 định nghĩ c bệnh theo tổ chức y tế thế giới, CDC Ho Kỳ và Vương Quốc Anh [14],[17],[18]

C c tiêu chuẩn có sự th y đổi ở một số điểm, nhưng nhìn chung đều dự theo các tiêu chí sau:

 Lâm sàng: Tuổi bệnh nhân, sự xuất hiện c sốt, c c triệu chứng tổn thương đ cơ qu n (b n d , th y đổi niêm mạc, phù mu bàn tay bàn chân, viêm kết mạc, hạch to, tổn thương tim, hô hấp )

 Xét nghiệm: đ nh gi phản ứng viêm và đ nh gi tổn thương c c cơ

qu n đồng thời loại trừ c c căn nguyên kh c có thể nghi ngờ

 ằng chứng nhiễm SARS-CoV-2: có thể trên xét nghiệm hoặc tiền sử tiếp xúc với người mắc COVID-19 trước đó

Bảng 1.1 Định nghĩa ca b nh MIS-C [14],[17],[18]

Tên gọi Tiếng

Anh

Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related

to COVID-19.

Pediatric multisystem inflammatory

syndrome temporally associated with COVID-19.

Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with coronavirus disease 2019 (COVID-19).

Sốt Trên 3 ngày ≥ 38,5 độ C, d i dẳng > 38 độ C trong ≥ 24h

chuẩn:

 Ban da, viêm kết mạc h i bên, biến đổi niêm mạc

2 Hạ huyết p hoặc shock

3 Rối loạn tiêu hó cấp tính: nôn, tiêu chảy, đ u bụng

Bằng chứng của tổn thương một hoặc nhiều cơ quan (tim

mạch, hô hấp, thận, tiêu hó , th n kinh)

Hầu h t b nh nhân: hạ huyết p

và c n thở oxy

Một số b nh nhân:

b n, th y đổi niêm mạc, viêm kết mạc, hạch to, phù mu bàn tay, phù mu bàn chân, ngất,

Bằng chứng của đáp ứng viêm v b nh nặng với tổn thương

trên 2 cơ qu n (hô hấp, tim mạch, thận,

hệ tạo m u,tiêu hó ,

d , th n kinh)

Xét nghiệm  Tổn thương tim

trên siêu âm (giảm chức năng, bất thường v n tim, viêm màng ngoài tim, tổn thương mạch vành), trên xét nghiệm (tăng

troponin/NT- proBNP)

 Rối loạn đông

máu VÀ ằng

chứng c phản ứng viêm: tăng CRP, tốc độ máu lắng, procalcitonin

procalcitonin, Dimer, Ferritin, bạch c u trung tính, bất thường

D-Fibrinogen, giảm Albumin máu

Một số b nh nhân:

thiếu m u, suy thận, rối loạn đông m u, tăng CK, LDH, AST, ALT, Troponin, Triglycerid, IL- 6, IL-10, giảm tiểu c u

Ít nhất 1 trong các dấu hi u sau: tăng

CRP, tốc độ máu lắng, procalcitonin, Fibrinogen, LDH, Ferrintin, D-Dimer, IL-6, bạch c u trung tính, giảm bạch c u lympho, albumin

Bằn ứn

n ễm SARS-

CoV-2

Xét nghiệm SARS- CoV-2 dương tính bằng phương ph p PCR hoặc kh ng thể trong máu Tiếp xúc với bệnh nhân COVID-19

Xét nghiệm CoV-2 có thể dương tính hoặc âm tính

SARS-Xét nghiệm SARS- CoV-2 dương tính bằng phương ph p PCR hoặc test nhanh kháng nguyên Tiếp xúc với bệnh nhân COVID-19 trong 4 tu n trước khởi ph t bệnh

Tiêu uẩn

loạ ừ

Loại trừ c c căn nguyên khác c viêm và nhiễm trùng

Loại trừ c c nguyên nhân nhiễm trùng (shock độc tố trong nhiễm khuẩn tụ

c u), viêm cơ tim cấp do EV

Không tìm thấy nguyên nhân khác

Cân n

ẩn đoán

Kawasaki điển hình hoặc không điển hình Shock độc tố

Trẻ đ p ứng toàn bộ hoặc một ph n tiêu chuẩn chẩn đo n Kawasaki

Kawasaki điển hình hoăc không điển hình

1.3 ện n a -C

Mặc dù MIS-C thường xuất hiện 2–4 tu n s u khi nhiễm SARS-CoV-2,

cơ chế bệnh sinh c MIS-C vẫn chư rõ ràng [19] Đây có thể là hiện tượng miễn dịch bị trì hoãn liên qu n đến tình trạng viêm (a delayed immune

xâm nhập vào cơ thể thông qu c c tế bào vòm họng, nơi protein S c virus tương t c với c c thụ thể Angiotensin-converting enzyme - 2 (ACE2) c vật

ch , đồng thời c c tế bào ch và tế bào miễn dịch bẩm sinh sẽ ph t huy khả năng miễn dịch nội tại thông qu c c thụ thể nhận dạng (receptor) Hơn nữ , MIS-C có thể được điều hò bởi cả khả năng miễn dịch dịch thể và tế bào [20] Nhiều nghiên cứu chỉ r rằng c c kh ng thể IgG và sự kích hoạt c tế bào T CD8+ tăng d i dẳng ở trẻ bị bệnh nặng [15] SARS-CoV-2 kích hoạt giải phóng một lượng lớn cytokine b o gồm interleukin-1 β (IL-1β), IL-6, IL-

8, IL-10, IL-17, TNF-α và IFN-γ, làm trung gi n cho trạng th i tăng viêm gây sốt và rối loạn chức năng đ hệ thống ở trẻ em bị bệnh nặng [20] Ví dụ, nguyên nhân c tổn thương cơ tim do MIS-C có thể b o gồm viêm cơ tim cấp tính do virus và thiếu m u cục bộ do liên qu n đến động mạch vành

[15] ệnh nhân thường có bệnh tim mạch trước đó và s u khi nhiễm virus, một số lượng nhỏ tế bào cơ tim bị tổn thương có thể duy trì hoạt động miễn dịch và viêm mô, cuối cùng dẫn đến bệnh cơ tim giãn và xơ hó [21] Ngoài

ra, bão cytokine, như đã đề cập ở trên, có thể dẫn đến giãn động mạch vành ở trẻ bị ảnh hưởng MIS-C cũng có thể biểu hiện c c triệu chứng về đường tiêu

hó , có thể là do sự hiện diện c nhiều thụ thể ACE2 ở ruột non và đại tràng [22] Cơ chế gây tổn thương thận cấp tính do MIS-C gây r được cho là tổn thương ống thận, qu trình viêm, rối loạn huyết động và rối loạn chức năng nội mô mạch m u do phản ứng miễn dịch bất thường với virus [23] Sự xuất hiện c MIS-C có thể liên qu n rất lớn đến c c khiếm khuyết di truyền c trẻ em Trong một nghiên cứu về trình tự gen tiềm năng, 3 trong số 18 bệnh nhân (17%) được chẩn đo n có khiếm khuyết di truyền Ngoài khiếm khuyết đơn bội SOCS1, trẻ còn bị khiếm khuyết về chất ức chế poptosis liên kết X (XIAP) và CYBB [24]

H nh 1 1 Cơ ch b nh sinh của MIS-C [20]

1.3.3.1 Thời gian khởi phát bệnh sau COVID-19

Thời gi n khởi ph t c c triệu chứng c MIS-C kể từ khi mắc

COVID-19 là kh d o động Thông thường c c nghiên cứu chỉ r MIS-C xuất hiện s u mắc COVID-19 khoảng từ 2-6 tu n, đặc biệt có những trường hợp MIS-C

xuất hiện s u mắc COVID-19 trên 6 tu n [2],[25] Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp khoảng thời gi n này không x c định được do bệnh nhân mắc COVID-19 không có biểu hiện lâm sàng Một tổng kết c Belay E.D và cộng sự năm 2021 trên đối tượng 1.733 bệnh nhân MIS-C tại Ho Kỳ cho thấy thời gi n trung bình từ khi mắc COVID-19 tới khi xuất hiện MIS-C là 27 ngày, có tới 95,5% bệnh nhân xuất hiện MIS-C trong vòng 60 ngày kể từ ngày đ u mắc COVID-19 [26]

1.3.3.2 Các biểu hiện toàn thân

Sốt là triệu chứng lâm sàng chính và xuất hiện trong tất cả c c bệnh nhân, thời gi n từ khi xuất hiện sốt tới khi nhập viện trung bình khoảng 5 ngày, với tính chất sốt c o liên tục, kém đ p ứng với c c thuốc hạ sốt [26] Kèm theo sốt, b n d gặp ở 50-70% số bệnh nhân với tính chất b n đ dạng như d t, sẩn, nhưng không gặp b n dạng phỏng nước [5],[14],[26] Rối loạn tiêu hó kh thường thường gặp ở trẻ MIS-C, tỉ lệ rối loạn tiêu hó d o động

từ 60-100% bệnh nhân, th y đổi theo từng nghiên cứu, với c c biểu hiện như: nôn, buồn nôn, đ u bụng, đi ngoài phân lỏng [1],[27] Ngoài r , bệnh nhân có

c c biểu hiện như viêm kết mạc h i bên, hạch góc hàm, phù nề mu bàn t y bàn chân tương tự như trong bệnh K w s ki, t n suất xuất hiện c c triệu chứng này thay đổi kh c nh u giữ c c nghiên cứu [1],[27]

1.3.3.3 Tổn thương tim mạch và hệ tuần hoàn

Tổn thương tim mạch và sốc là biểu hiện kh thường gặp ở bệnh nhân MIS-C với tỉ lệ khoảng 40-80%, đồng thời bệnh nhân MIS-C có tổn thương tim hoặc sốc cũng được phân vào nhóm bệnh nhân nặng c n theo dõi và điều trị tích cực [1],[27] iểu hiện tim mạch ở bệnh nhân MIS-C kh đ dạng và nhiều mức độ kh c nh u từ c c biểu hiện nhẹ như đ u ngực, khó thở cho tới

c c biểu hiện nặng hơn như suy tim (khó thở, nhịp tim nh nh, nhịp ngự phi), rối loạn nhịp, tràn dịch màng tim tới suy tu n hoàn và sốc đe dọ đến tính mạng [24]

iến đổi điện tâm đồ cũng thường được b o c o ở bệnh nhân MIS-C, trong đó có khoảng 35% bệnh nhân có ít nhất 01 dấu hiệu bất thường [24]

C c bất thường trên điện tâm đồ kh đ dạng, trong đó thường gặp nhất là biến đổi đoạn ST-T chiếm khoảng 22% số bệnh nhân, s u đó là kéo dài đoạn

PR (6,3%), block nh nh (3,8%), sóng Q sâu (1%) lock nhĩ thất chỉ gặp ở 2,1% bệnh nhân, tuy nhiên ở những bệnh nhân có block nhĩ thất c n phải theo dõi chặt chẽ do bệnh nhân hoàn toàn có thể diễn biến tới block nhĩ thất cấp 3

c n phải đặt m y tạo nhịp tạm thời [24],[28]

Tổn thương tim ở bệnh nhân MIS-C thường biểu hiện bởi tăng men tim cũng như peptid lợi niệu (NT-ProBNP) trong m u Tăng Troponin gặp trong khoảng từ 65-80% c c bệnh nhân mắc MIS-C Nghiên cứu c Valverde I và cộng sự năm 2021 trên 286 trẻ mắc MIS-C tại Ho Kỳ, có 65% bệnh nhân được đo nồng độ Troponin I trong m u, trong đó 93% bệnh nhân tăng nồng

độ Troponin T trong m u, trong đó gi trị trung vị là 11 ng/ml, NT-proBNP được đo ở 53% bệnh nhân và có 94% bệnh nhân có tăng NT-ProBNP với giá trị trung vị là 3.299 pg/ml [24] Ngoài ra, tổng kết c Zh o Y và cộng sự tại Trung Quốc năm 2021 trên 1.613 bệnh nhân MIS-C cũng cho thấy ở nhóm bệnh nhân MIS-C mức độ nặng có nồng độ NP c o hơn rõ rệt so với nhóm bệnh nhân không nặng, không tìm thấy sự kh c biết về Troponin giữ 2 nhóm [29]

Siêu âm tim là một thăm dò qu n trọng trong đ nh gi bệnh nhân nghi ngờ MIS-C Trên siêu âm tim c n đ nh gi : hình th i và chức năng thất tr i, hình th i và chức năng thất phải, tổn thương động mạch vành (th y đổi nội mạch mạch vành, giãn phình động mạch vành, huyết khối trong lòng động mạch vành), huyết khối trong buồng tim, tràn dịch màng ngoài tim Giảm chức năng tâm thu thất tr i và tổn thương mạch vành là h i tổn thương thường gặp nhất trong bệnh nhân MIS-C với tỉ lệ tương ứng d o động khoảng từ 30-40% và 8-24% thay đổi kh c nh u giữ c c nghiên cứu [24],[28] Nghiên cứu

c Feldstein L.R và cộng sự năm 2021, thực hiện trên 539 bệnh nhân MIS-C tại 66 bệnh viên thuộc 31 b ng c Ho Kỳ cho thấy có 172 bệnh nhân (34%)

có giảm phân suất tống m u thất tr i (LVEF), trong đó 55,2% bệnh nhân giảm

ở mức độ nhẹ (LVEF từ 45 – 55%) [30] Ngoài giãn động mạch vành và giảm chức năng tim, tràn dịch màng ngoài tim số lượng ít cũng có thể trong MIS-C với tỉ lệ khoảng 13-28% bệnh nhân [28]

Khi so s nh tổn thương tim trên siêu âm c bệnh nhân MIS-C và bệnh nhân K w s ki nhận thấy: suy chức năng thất tr i (tâm thu và tâm trương) gặp với tỉ lệ c o hơn và nặng hơn ở bệnh nhân MIS-C, nhưng tổn thương mạch vành ít gặp hơn và mức độ nhẹ hơn Giảm chức năng thất tr i cũng như tổn thương mạch vành đều có khả năng hồi phục theo thời gi n, s u 30 ngày tỉ

lệ hồi phục khoảng 90% với giảm chức năng thất tr i và ở khoảng 75% với tổn thương mạch vành [27]

1.3.3.4 Tăng đông và huyết khối

Rối loạn đông m u kh thường gặp trong bệnh nhân MIS-C với biểu hiện lâm sàng chính là tình trạng tăng đông với c c mức độ từ th y đổi c c chỉ

số trên xét nghiệm cho tới c c biến cố huyết khối trên lâm sàng Ở bệnh nhân MIS-C, có sự t c động vào cả 3 qu trình làm tăng đông, tăng khả năng hình thành huyết khối: tăng nồng độ c c cytokine tiền viêm trong m u làm tăng độ nhợt m u, tăng hoạt hó bổ thể làm tăng ngưng tập tiểu c u, quá trình viêm tổn thương nội mô m o mạch [21],[31] Trong bệnh nhân MIS-C mức độ nặng, khi nghiên cứu trên hình ảnh ROTEM phản ánh quá trình tăng đông rõ rệt như tăng thời gi n hình thành cục đông, tăng độ cứng c cục đông, giảm thời gi n tiêu sợi huyết Không chỉ biến đổi c c chỉ số đông m u trên xét nghiệm, tình trạng tăng đông còn biểu hiện bởi c c biến chứng huyết khối trên lâm sàng Có khoảng 1,5 – 6,5% các trường hợp bệnh nhân MIS-C có biến chứng thuyên tắc huyết khối trên lâm sàng, trong đó 1/3 số bệnh nhân là nhồi m u não [32] Ngoài nhồi m u não, biến chứng huyết khối trong bệnh

nhân MIS-C còn gặp là huyết khối trong buồng tim, huyết khối trong động mạch vành, huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới So với bệnh nhân COVID-19 cấp tính thì tỉ lệ biến cố huyết khối trong bệnh nhân MIS-C là c o hơn rõ ràng (6,5% so với 2,1%) và khi bệnh nhân MIS-C có biến cố huyết khối thì tỉ lệ tử vong lên tới 28% [32] Do vậy, bệnh nhân MIS-C c n theo dõi c c xét nghiệm đông m u cẩn thận, sử dụng thuốc chống đông khi có chỉ định và theo dõi c c biến chứng huyết khối trên lâm sàng

1.3.3.5 Tổn thương thần kinh

iểu hiện th n kinh là một trong những dấu hiệu sớm giúp c c b c sĩ lâm sàng nghĩ đến MIS-C ở một trẻ có sốt s u mắc COVID-19 C c biểu hiện th n kinh kh đ dạng từ đ u đ u, nôn, buồn nôn cho tới viêm màng não, viêm não Có khoảng 11-35% trẻ bị MIS-C có biểu hiện th n kinh, trong đó thường gặp nhất là đ u đ u gặp ở 27% bệnh nhân, viêm màng não gặp ở 17% bệnh nhân và viêm não gặp ở 7% bệnh nhân, ngoài r còn một số biểu hiện khác như co giật, các dấu hiệu tiểu não, bệnh lý th n kinh ngoại vi [5] Nghiên cứu về biến đổi dịch não t y trong bệnh nhân MIS-C cũng như COVID-19 chỉ r c c sự biến đổi không đặc hiệu như số lượng tế bào trong dịch não t y đ ph n từ 1-5 tế bào/ml, chỉ có 8% số bệnh nhân có trên 20 tế bào/ml trong dịch não t y, đ ph n protein trong dịch não t y dạo động từ 15-

60 mg/dl và chỉ có 6% bệnh nhân có protein tăng trên 200 mg/dl, rất ít bệnh nhân ph t hiện thấy virus SARS-CoV-2 trong dịch não t y [33]

1.3.4 Bi n đổi các marker viêm

Nhiều giả thiết cho rằng MIS-C là tình trạng tăng phản ứng viêm, gây ra hoạt hó qu mức c c tế bào miễn dịch, giải phóng ồ ạt c c cytokine Chính

c c cytokine này gây r tổn thương đ cơ qu n, trong đó c c biến đổi trên sinh

hó cũng có nhiều nét đặc trưng C c th y đổi thường gặp trên xét nghiệm

c bệnh nhân MIS-C: giảm số lượng bạch c u lympho, tăng protein C phản ứng (CRP), tăng proc lcitonin, tăng Ferritin, tăng LDH, giảm Albumin m u

và suy chức năng g n thận [5],[14],[27] Thông thường số lượng tế bào lympho dưới 1 g/L, abumin máu dưới 30 g/L, CRP tăng trên 5 mg/L là dấu hiệu chỉ điểm nghi ngờ MIS-C ở một bệnh nhân s u mắc COVID-19 xuất hiện sốt và kèm theo một số dấu hiệu lâm sàng như ph t b n, hạch góc hàm, phù mu bàn t y, rối loạn tiêu hó ,…[31]

1.3.5 Đ ều trị bệnh nhân MIS-C

Cho tới n y, h u hết c c giả thiết đều cho rằng MIS-C là qu trình tăng viêm gây r đ p ứng miễn dịch qu mức và giải phóng ồ ạt c c cytokine, chính

c c cytokine này gây tổn thương đ cơ qu n trong cơ thể Xuất ph t từ giả thiết

đó nên thuốc chống viêm và điều hò miễn dịch như IVIG, steroid, thuốc ức chế trực tiếp c c Interleukin là trụ cột chính trong điều trị bệnh nhân MIS-C [26],[34] Ngoài r rất nhiều c c nghiên cứu đã chỉ r rằng tình trạng tăng đông

và huyết khối cũng kh thường gặp trong bệnh nhân MIS-C, đồng thời giãn động mạch vành cũng gặp với tỉ lệ khoảng 30%, do vậy v i trò c thuốc chống đông và chống ngưng tập tiểu c u là rất qu n trọng [26],[34]

Cho tới n y, IVIG liều 2 g/kg/ngày kết hợp với Methylprednisolone liều cao 10-30 mg/kg/ngày (tối đ 1 g/ngày) trong 3 ngày vẫn là lự chọn đ u t y trong điều trị bệnh nhân MIS-C có sốc, tổn thương tim hoặc tổn thương th n kinh [2],[34] C c hướng dẫn b n đ u điều trị bệnh nhân MIS-C đều được ngoại suy từ điều trị bệnh nhân K w s ki, nhưng khi so s nh với bệnh nhân

K w s ki, c c t c giả thấy trong bệnh nhân MIS-C qu trình hoạt hó viêm mạnh hơn, tổn thương đ cơ qu n nhiều hơn, còn tỉ lệ giãn vành dường như thấp hơn Chính vì lý do đó, dường như IVIG đơn độc là không đ trong điều trị b n đ u bệnh nhân MIS-C Nghiên cứu c Ould li và cộng sự tại Ph p năm 2021, đã tiến hành nghiên cứu trên 111 trẻ được x c nhận mắc MIS-C theo tiêu chuẩn c Tổ chức y tế thế giới, trong đó có 32 trẻ được điều trị bằng IVIG kết hợp với Methylprednisolone, 72 trẻ điều trị với IVIG đơn độc,

5 trẻ không điều trị Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm trẻ được điều trị IVIG

đơn độc có tỉ lệ thất bại với liệu ph p điều trị b n đ u, nhu c u sử dụng thuốc

ức chế miễn dịch l n 2 c o hơn, thời gi n nằm viện dài hơn so với nhóm trẻ được điều trị bằng IVIG kết hợp với Methylprednisolone [35]

Liệu IVIG có thực sự c n thiết, steroid đơn độc liệu có đ trong điều trị MIS-C? Đây luôn là c c câu hỏi được c c b c sĩ lâm sàng đặt r do gi thành

c o, kh n hiếm thuốc do lượng bệnh nhân tăng c o, nguy cơ qu tải dịch và

t n m u khi sử dụng ở bệnh nhân cân nặng lớn Nghiên cứu c Nunez D.S và cộng sự tại Mỹ năm 2022 trên đối tượng 215 trẻ mắc MIS-C được chi thành 3 nhóm điều trị: steroid đơn thu n, IVIG đơn thu n và IVIG kết hợp với steroid, đã chỉ r rằng tỉ lệ không đ p ứng với điều trị b n đ u là tương đương giữ nhóm điều trị steroid đơn độc và nhóm steroid kết hợp với IVIG [36] Kết quả này có thể cho thấy v i trò c steroid đơn độc trong điều trị MIS-C, tuy nhiên không có sự đồng nhất trong mức độ bệnh giữ h i nhóm (steroid đơn độc điều trị cho nhóm MIS-C nhẹ còn c c bệnh nhân nhập viện trong tình trạng nặng được điều trị điều trị đ u t y bằng IVIG kết hợp với steroid) nên có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu Do vậy vẫn c n những nghiên cứu sâu hơn để đ nh gi hiệu quả thực sự c liệu ph p steroid đơn thu n trong điều trị MIS-C

Villacis-Mặc dù, IVIG và steroid là c c thuốc ức chế miễn dịch đ u t y được lự chọn trong điều trị bệnh nhân MIS-C, nhưng vẫn có một số bệnh nhân không

đ p ứng với c c liệu ph p này ệnh nhân MIS-C không đ p ứng điều trị b n

đ u là c c bệnh nhân sốt kéo dài trên 2 ngày (48 giờ) hoặc sốt trở lại trong vòng 7 ngày kể từ khi p dụng phương ph p điều trị đ u tiên hoặc phải nâng bậc điều trị Với những bệnh nhân đ ng sử dụng IVIG và steroid không đ p ứng điều trị, c c thuốc ức chế đặc hiệu c c cytokine được khuyến c o sử dụng, b n đ u là n kir (thuốc ức chế interleukine-1) G n đây, trong khuyến

c o điều trị MIS-C, hội thấp khớp Ho Kỳ đã đư Inflixim b (thuốc ức chế TNF nph ) vào sử dụng trong điều trị MIS-C kh ng trị [15] Nghiên cứu c

Cole L.D và cộng sự năm 2021 tại Mỹ, so s nh hiệu quả c IVIG kết hợp Inflixim b với IVIG đơn độc trong điều trị bệnh nhân MIS-C cho thấy: ở nhóm điều trị với IVIG kết hợp với Inflixim b giảm thời gi n nhu c u sử dụng thuốc vận mạch, giảm tỉ lệ tổn thương tim tiến triển, giảm thời gi n nằm viện so với nhóm sử dụng IVIG đơn độc [37] Tuy chư có khuyến c o rõ ràng, nhưng g n đây đã có một số b o c o điều trị thành công bệnh nhân MIS-C không đ p ứng với c c thuốc ức chế miễn dịch bằng biện ph p lọc huyết tương Lọc m u hấp phụ cũng được một số bệnh viện p dụng trong điều trị bệnh nhân MIS-C không đ p ứng với c c thuốc ức chế miễn dịch, bước đ u chỉ r có hiệu quả [38]

Một vấn đề luôn được c c b c sĩ lâm sàng qu n tâm là có yếu tố gì để tiên lượng bệnh nhân MIS-C sẽ diễn biến nặng, có nguy cơ c o không đ p ứng với c c liệu ph p điều trị ức chế miễn dịch b n đ u Khi có c c yếu tố tiên lượng sẽ giúp c c b c sĩ biết được nhóm bệnh nhân c n theo dõi s t, điều trị ức chế miễn dịch mạnh ng y từ b n đ u Vậy mức độ nặng, sự không đ p ứng với c c liệu pháp điều trị b n đ u ở bệnh nhân MIS- C liệu có liên qu n với biểu hiện lâm sàng, biến đổi c c m rker viêm (CRP, P rocalcitonin, Ferritin, LDH, D-Dimer, số lượng bạch c u lympho, số lượng tiểu c u), nồng

độ c c cytokine trong m u h y không là câu hỏi chư có câu trả lời C n có thêm c c nghiên cứu sâu hơn nhằm đư r được yếu tố tiên lượng bệnh nhân MIS-C

1.3.6 eo dõ au đ ều trị

MIS-C là một bệnh mới, cơ chế bệnh sinh còn nhiều điểm chư rõ ràng,

c c khuyến c o điều trị b n đ u ngoại suy từ điều trị bệnh K w s ki G n đây

đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả điều trị c c c thuốc ức chế miễn dịch Tuy nhiên thời gi n theo dõi bệnh chư lâu, diễn biến lâu dài c bệnh như thế nào, tổn thương c c cơ qu n có hồi phục được không, những

yếu tố nào ảnh hưởng đến sự hồi phục c c cơ quan là câu hỏi luôn c n câu trả lời không đến từ c c b c sĩ lâm sàng mà từ chính ch mẹ có con mắc MIS-C Một theo dõi dọc c t c giả Penner J và cộng sự năm 2021 trên nhóm

46 trẻ mắc MIS-C trong vòng 6 th ng tại Anh, tất cả c c bệnh nhân đều có chỉ

số viêm bình thường s u 6 th ng, 44 trong số 46 bệnh nhân chức năng tim về bình thường, chỉ còn 2 bệnh nhân còn giảm nhẹ chức năng tim [39] Tuy chức năng tim về bình thường s u 6 th ng ở 44/46 bệnh nhân, nhưng kiểm tr đi bộ

6 phút vẫn có 45% bệnh nhân có giảm dưới b ch phân vị thứ 3 theo tuổi Một vấn đề nữ là tất cả c c bệnh nhân đều tồn tại kh ng thể IgG kh ng lại protein

S trên bề mặt virus SARS-CoV-2 trong m u tại l n theo dõi cuối lúc 6 th ng [39]

Một vấn đề cũng được qu n tâm đó là hồi phục c c tổn thương tim s u điều trị Một nghiên cứu c Jhaveri S và cộng sự năm 2021 theo dõi siêu âm tim ở 15 bệnh nhân MIS-C s u điều trị, có 4 trong số 15 bệnh nhân có giãn động mạch vành tại thời điểm nhập viện và mức độ giãn đều giảm tại thời điểm siêu âm lại s u 01 th ng, hở v n h i l gặp ở 08 bệnh nhân và tự hồi phục s u điều trị, giảm chức năng tim gặp ở 08 trong số 13 bệnh nhân và trở

về bình thường trong 01 th ng [40]

Tuy nhiên thời gi n theo dõi s u điều trị là chư dài, sự hồi phục phản ứng viêm, chức năng các cơ quan sau điều trị đã được chỉ ra Nhưng đến nay diễn biến bệnh kh c nhau thế nào giữ các mức độ bệnh hoặc liệu pháp điều trị ban đ u vẫn chư được nghiên cứu

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PH P NGHIÊN CỨU

2 1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

ệnh nhân được chẩn đo n MIS-C, đ p ứng tiêu chuẩn chẩn đo n c

ộ Y tế Việt N m và/hoặc c Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và/hoặc c CDC Ho kỳ ( ảng 1.1) điều trị nội trú tại ệnh viện Nhi Trung ương từ

th ng 1/2022 đến hết th ng 12/2022

Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm: toàn bộ trẻ đáp ứng tất cả các tiêu chí sau:

1 Độ tuổi từ 1 th ng đến 18 tuổi

2 Sốt kéo dài ≥3 ngày

3 Dấu hiệu lâm sàng c tổn thương đ hệ thống (ít nhất 2 trong c c dấu hiệu s u):

 Ph t b n, viêm kết mạc h i bên hoặc có dấu hiệu viêm d và niêm mạc (miệng, t y hoặc chân)

 Hạ huyết p hoặc sốc

 Rối loạn chức năng tim, viêm màng ngoài tim, viêm v n tim hoặc c c bất thường về mạch vành (dự trên siêu âm tim hoặc tăng Troponin I/pro NP)

 Dấu hiệu rối loạn đông m u (PT hoặc PTT kéo dài- D-dimer tăng)

 C c triệu chứng cấp tính về đường tiêu hó (tiêu chảy, nôn hoặc

đ u bụng)

4 C c chỉ số viêm trong m u (m u lắng, CRP hoặc Proc lcitonin) tăng c o

5 C c dấu hiệu c nhiễm SARS-CoV-2 trước đó: ất kỳ dấu hiệu nào s u đây: PCR dương tính với SARS-CoV-2/Nghiên cứu huyết

th nh dương tính/Xét nghiệm kh ng nguyên dương tính/Tiếp xúc với người đã x c nhận nhiễm COVID-19

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

X c định được căn nguyên rõ ràng gây viêm đ hệ thống, b o gồm nhiễm trùng huyết do vi khuẩn và hội chứng sốc nhiễm độc tụ c u/liên c u

2.2 Thời gian v địa điểm nghiên cứu

 Thời gi n nghiên cứu: Từ th ng 03/2023 đến th ng 03/2024

 Đị điểm nghiên cứu: ệnh viện Nhi Trung ương

2.3 Thi t k nghiên cứu

Nghiên cứu qu n s t

2.4 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Phương ph p chọn mẫu toàn bộ Tất cả những bệnh nhân được chẩn

đo n MIS-C trong thời gi n nghiên cứu sẽ được chọn th m gi nghiên cứu 100% c c bệnh nhân được thu thập hồi cứu dự vào hồ sơ bệnh n

2 5 Phương pháp nghiên cứu

ụ u 1: nghiên cứu sẽ thu thập c c thông tin về đặc điểm lâm sàng

và lâm sàng từ bệnh n trong qu trình điều trị c c bệnh nhân được chẩn đo n MIS-C tại bệnh viện Nhi Trung ương Kết quả về đặc điểm lâm sàng sẽ được

sử dụng để đ nh gi c c yếu tố tiên lượng nặng và sẽ được dùng để phân tích

c c yếu tố liên qu n đến kết quả điều trị thất bại ở mục tiêu 2

Nghiên cứu sẽ thu thập các thông tin về nhân khẩu học (tuổi, giới, nơi ở)

và một số đặc điểm khi sinh (nếu trẻ dưới 1 tuổi) (cân nặng khi sinh, hình thức sinh, th ng tuổi th i), tiền sử bệnh tiền sử nhiễm SARS-CoV-2 gi đình

có người bị covid, tiêm vắc xin, tiếp xúc với người bị COVID-19), triệu chứng lâm sàng và diến biến, c c loại thuốc điều trị và hỗ trợ, c c bệnh kèm theo từ hồ sơ bệnh n

Kết quả điều trị: chỉ số đo lường kết quả điều trị b o gồm:

- Kết quả điều trị chung: bệnh nhân khỏi/đỡ được r viện hoặc tử vong

- C c chỉ số đ nh gi đ p ứng điều trị kh c:

 Đ p ứng với liệu ph p điều trị b n đ u

Mục tiêu 2: Chúng tôi tiến hành phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến kết

quả điều trị c trẻ:

Chúng tôi tiến hành phân tích mối liên qu n giữ c c yếu tố lâm sàng, xét nghiệm tại thời điểm nhập viện trong vòng 24 giờ, điều trị với c c kết cục điều trị b o gồm: đ p ứng trị với liệu ph p điều trị b n đ u; cắt sốt s u điều

trị, thời gi n thở m y, thời gi n sử dụng vận mạch và thời gi n thở m y

2.6 Bi n số và chỉ số nghiên cứu

C c chỉ số đặc điểm chung về tuổi, giới, quê qu n, dân tộc

 Tuổi: chi thành 2 nhóm: 3 tuổi và > 3 tuổi

 Giới tính: giới n m/nữ

 Nơi ở: Hà Nội/kh c

 Dân tộc: dân tộc Kinh/kh c

Diễn biến c c triệu chứng lâm sàng, mức độ th y đổi xét nghiệm và c c phương ph p điều trị ở bệnh nhân mắc MIS-C được thu thập và đ nh gi

 Thời gi n kể từ khi mắc COVID-19 đến khi được chẩn đo n C: tính theo tu n

MIS- Tiền sử bệnh nền: có/không Là tình trạng bệnh mạn tính được ghi nhận trước thời điểm nhập viện o gồm có ít nhất 1 trong số c c tình trạng bệnh lý s u:

 Viêm hoặc rối loạn về khớp: có/không: được định nghĩ là trẻ được chẩn đo n viêm, sưng, rối loạn vận động khớp tại bất kỳ thời điểm nào trước khi được chẩn đo n MIS-C

 Tăng huyết p: có/không: được định nghĩ là trẻ được ghi nhận có huyết p tâm thu hoặc huyết p tâm trương c o trên

b ch phân vị thứ 90 theo tuổi

 ệnh lý tim mạch: có/không: b o gồm c c bệnh lý tim bẩm sinh, rối loạn nhịp tim được chẩn đo n trước khi mắc MIS-

C

 Hen phế quản: có/không

 Lao: có/không

 ệnh hô hấp mạn tính: có/không: b o gồm c c bệnh lý bệnh phổi mạn tính, giãn phế quản, n ng phổi bẩm sinh được chẩn đo n trước khi mắc MIS-C

 Đ i th o đường: có/không: trẻ được chẩn đo n đ i th o đường type 1 hoặc type 2 trước khi mắc MIS-C

 Cắt l ch: có/không

 Suy giảm miễn dịch: có/không: tiền sử được chẩn đo n suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải trước khi mắc MIS-C

 ệnh thận mạn tính: có/không: b o gồm c c tình trạng suy thận mạn, hội chứng thận hư, viêm c u thận, bệnh thận mạn được chẩn đo n trước khi mắc MIS-C

 ệnh g n mạn tính: có/không: b o gồm c c bệnh lý g n di truyền, bệnh viêm g n mạn tính được chẩn đo n trước khi mắc MIS-C

 ệnh m u mạn tính: có/không: b o gồm c c bệnh lý thiếu

m u mạn tính, c c bệnh lý bất thường về dòng bạch c u, tiểu c u được chẩn đo n trước khi mắc MIS-C

 Rối loạn th n kinh mạn tính: có/không: bất kỳ tình trạng co giật, giảm ý thức, rối loạn cảm xúc, rối loạn hành vi được chẩn đo n trước khi mắc MIS-C

 ệnh c tính: có/không: tiền sử mắc c c bệnh lý ung thư trước khi được chẩn đo n MIS-C

 Tiền sử tiêm phòng SARS-COV-2: có/không Định nghĩ có tiêm phòng là trẻ được tiêm ít nhất 1 mũi vaccine SARS-COV-2 với bất

kỳ loại v ccine nào

 Thời gi n sốt: tính theo ngày, tính từ khi trẻ bắt đ u có cơn sốt đ u tiên, đến khi cắt sốt ít nhất 48 giờ, được chi thành 2 nhóm 5 ngày và > 5 ngày

 Hỗ trợ hô hấp khi vào viện: có/không: bệnh nhân phải thở oxy hoặc thở m y xâm nhập/không xâm nhập tại thời điểm vào viện

 Hỗ trợ tu n hoàn khi vào viện: có/không: bệnh nhân phải sử dụng bất kỳ 1 trong c c loại thuốc Adren lin, Nor dren lin, Milrinon, Dobutamin, Dop min, V ssopresin với bất kỳ liều nào tại thời điểm nhập viện

 Ban da: có/không

 Viêm kết mạc 2 bên: có/không

 Viêm niêm mạc miệng: có/không

 Phù nề bàn t y, chân: có/không

 Hạ huyết p (theo tuổi): có/không

 Nhịp tim nh nh (theo tuổi): có/không

 Refill kéo dài: có/không

 Tiêu chảy: có/không

 Nôn/buồn nôn: có/không

 Triệu chứng tiêu hó : đƣợc định nghĩ khi có bất kỳ 1 trong

c c dấu hiệu: nôn, buồn nôn, đ u bụng, tiêu chảy

 Triệu chứng hô hấp: đƣợc định nghĩ khi có bất kỳ một trong

c c dấu hiệu: thở nh nh, khó thở, rút lõm lồng ngực, tím

 Triệu chứng tu n hoàn: đƣợc định nghĩ khi có bất kỳ một trong c c dấu hiệu: hạ huyết p theo tuổi, refill kéo dài, nhịp tim nh nh theo tuổi

 Triệu chứng th n kinh: được định nghĩ là khi có bất kỳ 1 trong c c dấu hiệu: co giật, giảm trương lực cơ, kích thích, liệt, sợ nh s ng

 C c gi trị xét nghiệm: công thức m u, sinh hó m u, đông m u

cơ bản, được thực hiện tại kho Huyết học, kho Sinh hó ệnh viện Nhi Trung ương, được thu thập vào c c thời điểm: s u 24 giờ

kể từ thời điểm nhập viện, s u nhập viện 3 ngày, s u nhập viện 5 ngày, s u nhập viện 7 ngày, và tại thời điểm r viện

 Giãn mạch vành: chẩn đo n theo tiêu chuẩn c hội tim mạch Ho

Kỳ (AHA) dự trên chỉ số score theo tuổi: (1) không giãn: score luôn <2; (2) chỉ giãn đơn thu n: 2 đến <2,5; (3) phình động mạch nhỏ: ≥2,5 đến <5; (4) phình động mạch trung bình: ≥5 đến

Z-<10 và kích thước tuyệt đối <8 mm; (5) phình động mạch lớn hoặc khổng lồ: ≥10 hoặc kích thước tuyệt đối ≥8 mm) [41]

Đ nh gi MIS-C mức độ nặng được x c định là: yêu c u phải nhập hồi sức cấp cứu do suy cơ qu n/hệ thống hoặc đ cơ qu n/đ hệ thống, c n được chăm sóc và theo dõi đặc biệt

 Đ p ứng điều trị với liệu ph p b n đ u: có/không

 Tiêu chuẩn đ nh gi không đ p ứng điều trị b n đ u: được x c định bằng tình trạng sốt kéo dài 2 ngày (48 giờ) hoặc sốt trở lại trong vòng 7 ngày kể từ khi p dụng phương ph p điều trị đ u tiên hoặc phải nâng bậc điều trị [35]

 Định nghĩ nâng bậc điều trị là khi trẻ không cải thiện với liệu

ph p điều trị b n đ u (steroid hoặc IVIG đơn thu n) trong vòng 24 giờ kể từ khi bắt đ u điều trị, phải sử dụng liệu ph p miễn dịch tăng cường (steroid liều c o hơn, Anakinra, Infliximab) [42]

 Kết quả điều trị kh c b o gồm:

 Cắt sốt s u điều trị: có/không Tiêu chuẩn cắt sốt là tình trạng thân nhiệt về mức bình thường trong thời gi n 24 giờ, kể từ khi bắt đ u điều trị

 Thời gi n sử dụng vận mạch: tính bằng số ngày bệnh nhân bắt

đ u sử dụng bất kỳ 1 trong c c loại vận mạch: Adren lin, Nor dren lin, Dobut min, Dop min, Milrinon, V sopressin với bất kỳ liều nào, cho tới khi bệnh nhân dừng được toàn bộ

 Thời gi n nằm viện: tính bằng ngày bệnh nhân r viện trừ đi ngày bệnh nhân vào viện

2.7 Thu thập và xử lý số li u

2.7.1 Kỹ thuật thu thập số liệu

Thu thập số liệu tình trạng trẻ khi được chẩn đoán MIS-C từ bệnh án:

Nhóm nghiên cứu xây dựng bệnh n nghiên cứu, tiến hành thu thập c c thông tin lâm sàng bao gồm các triệu chứng, đ nh giá hô hấp, đ nh giá tu n hoàn và kết quả điều trị

C c thông tin cận lâm sàng sẽ kết hợp thu thập trên hệ thống E-hos c ệnh viện Nhi Trung ương và từ hồ sơ bệnh n c đối tượng nghiên cứu

2.7.2 Xử lý số liệu

Số liệu về nghiên cứu được nhập bằng ph n mềm Epidata 3.0 và xuất

s ng STATA để phân tích C c dữ liệu được liên kết với nhau qua mã bệnh nhân Số liệu được làm sạch, xó tên trước khi đư vào phân tích

Nhập số liệu bằng ph n mềm Epid t 3.0 Số liệu s u khi được làm sạch, sẽ được xử lý bằng ph n mềm St t 17.0

Phân tích số liệu đối với biến định tính: tính t lệ %, t n suất Việc so

s nh c c chỉ số định tính được thực hiện bằng test Pe rson χ2

Phương ph p phương s i đo lường lặp lại (Repeated - measures ANOVA) để đ nh gi diễn biến cận lâm sàng s u điều trị

• Phân tích phương s i (ANOVA) chuẩn (1 hoặc 2 yếu tố) được dùng

đề kiểm định trung bình c c c số đo độc lập trong c c nghiên cứu

mà mỗi đối tượng nghiên cứu chỉ được đo một l n

• Trong nghiên cứu c chúng tôi, c c chỉ số xét nghiệm được đo nhiều l n, c c số đo phụ thuộc lẫn nh u, vì vậy không thể dùng ANOVA chuẩn mà phải dùng phân tích ANOVA đo lường lặp lại

• Phương ph p này được thực hiện thông qu 2 bước:

kh ch qu n, không đại diện được cho từng phương ph p điều trị, điều này còn được gọi là s i số khi lự chọn

• Phương ph p so s nh điểm xu hướng (PSM) dự vào việc lự chọn trong số 2 nhóm điều trị, mỗi nhóm một số lượng bệnh nhân cố định, tương đồng về c c đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nhân trắc học,

s u đó sẽ dự vào c c thuật to n thống kê để đư r sự kh c biệt giữ

2 phương ph p điều trị này

• Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng phương ph p PSM thông

qu h i bước:

 ước 1: Sử dụng mô hình hồi quy để đư r x c suất điều trị Steroid kết hợp IVIG (điểm xu hướng) và tính cỡ mẫu tương đồng giữ 2 nhóm điều trị

 ước 2: So s nh c c yếu tố liên qu n đến kết quả điều trị, giữ

h i nhóm điều trị

Phân tích số liệu đối với c c biến định lượng:

• Mô tả bằng c c gi trị trung vị (b ch phân vị thứ 25 - 75)

• Việc so s nh được thực hiện bằng test M nn–Whitney

• C c gi trị ngưỡng được tính to n bằng phân tích AUC-ROC với việc x c định khoảng tin cậy (CI) 95%, tính t suất chênh (OR)

• C c yếu tố dự đo n độc lập được thiết lập bằng c ch sử dụng hồi quy logistic nhị phân bằng c ch b o gồm c c chỉ số định lượng và định tính liên qu n đến biến phụ thuộc trong phân tích

• Sự kh c biệt được coi là có ý nghĩ thống kê với p < 0,05

2.8 Sai số và cách khống ch sai số

 a ố: Việc thu thập thông tin ch yếu dự vào bệnh n nghiên cứu được

thiết kế sẵn và tương đối dài, nên có thể gặp s i số trong qu trình thu thập

số liệu cận lâm sàng từ hồ sơ bệnh n vào bệnh n nghiên cứu

 á k p ụ : bệnh n nghiên cứu được kiểm tr và đối chiếu lại với

hồ sơ bệnh n gốc trước khi nhập liệu vào ph n mềm C c bệnh n nghiên cứu chư thu thập đ y đ thông tin sẽ bị loại bỏ hoặc được bổ sung trước

khi nhập liệu vào ph n mềm

2 9 Đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu được Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh c ệnh viện Nhi Trung ương thông qua (Mã số: VNCH-TRICH-2023-33)

- Nghiên cứu qu n s t mô tả, không c n thiệp điều trị, nguy cơ tối thiểu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gi n từ th ng 01/2022 đến th ng 12/2022, chúng tôi thu nhận được 391 bệnh nhân chẩn đo n MIS-C tại ệnh viện Nhi Trung ương, đ tiêu chuẩn được đư vào nghiên cứu Kết quả nghiên cứu thu được như s u: