Báo cáo chủ Đề nghiên cứu tìm hiểu, Điều chế, kiểm nghiệm về thuốc kháng histamin h1

Tính chất hóa học và vật lý riêng của các thuốc histamin H1 thường gặp: .... Histamin - Histamin là chất nội sinh chúng được tạo ra từ histidin, có vai trò sinh lý nhất định - Histamin

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM – ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG

KHOA HÓA HỌC -

MÔN HỌC: TỔNG HỢP HỮU CƠ – HÓA DƯỢC

BÁO CÁO CHỦ ĐỀ NGHIÊN CỨU:

TÌM HIỂU, ĐIỀU CHẾ, KIỂM NGHIỆM VỀ

THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1

Sinh viên thực hiện: Lê Thị Kim Xinh

Trần Mai Trâm Nguyễn Đoàn Khánh An Trần Nguyễn Lan Nhi Ngô Thị Huyền Trâm Lớp : 22CHD

Giáo viên hướng dẫn : Đỗ Thị Thúy Vân

Đà Nẵng, tháng 9 năm 2024

DANH SÁCH CÁC SINH VIÊN THỰC HIỆN MÔN TỔNG HỢP HỮU CƠ - HÓA

DƯỢC HỌC KÌ I NĂM 2024-2025

- Giáo viên hướng dẫn: Đỗ Thị Thúy Vân

- Tên đề tài: Tìm hiểu, điều chế, kiểm nghiệm về thuốc kháng histamin H1:

- Danh sách thành viên:

MỤC LỤC

1 Đại cương về thuốc kháng histamin H 1 1

1.1 Histamin 1

1.2 Thuốc kháng histamin H 1 1

1.2.1 Cấu trúc hóa học: 1

1.2.2 Ứng dụng 2

1.2.3 Cơ chế hoạt động 2

1.2.4 Phân loại 2

2 Tính chất vật lý và tính chất hóa học 3

2.1 Các tính chất hóa học và vật lý chung: 3

2.2 Tính chất hóa học và vật lý riêng của các thuốc histamin H1 thường gặp: 4

2.2.1 Clorpheniramin maleat 4

2.2.2 Diphenhydramin hydroclorid 4

2.2.3 Promethazin hydroclorid 4

2.2.4 Tripelennamin hydroclorid 5

2.2.5 Cyproheptadin hydroclorid 5

3 Quá trình điều chế (tổng hợp): 6

3.1 Clorpheniramin maleat 6

3.2 Diphenhydramin hydroclorid 6

3.3 Promethazin hydroclorid 7

3.4 Tripelennamin hydroclorid 7

3.5 Cyproheptadin hydroclorid 8

4 Kiểm nghiệm 8

4.1 Clorpheniramin maleat 8

4.2 Diphenhydramin hydroclorid 9

4.3 Promethazin hydroclorid 9

4.4 Tripelennamin hydroclorid 9

4.5 Cyproheptadin hydroclorid 9

1 Đại cương về thuốc kháng histamin H 1

1.1 Histamin

- Histamin là chất nội sinh chúng được tạo ra từ histidin, có vai trò sinh lý nhất định

- Histamin tồn tại trong cơ thể ở dạng tự do có hoạt tính và dạng liên hợp không có hoạt tính Dạng liên hợp được dự trữ trong dưỡng bào

- Do những tác động khác nhau đối với cơ thể, là những nhân tố kháng nguyên,

histamin tự do cùng các chất trung gian có tác dụng được giải phóng nhiều từ dạng liên hợp, theo cơ chế kháng nguyên - kháng thể, sẽ gây ra rối loạn bệnh lý Histamin gắn với và tác dụng ở thụ thể H1, có nhiều ở thành mao mạch, cơ trơn ruột, tử cung, khí - phế quản và một

số thụ thể đặc biệt ở mũi, mắt, da Các rối loạn chính do histamin gây ra trong trường hợp này gổm:

+ Gây giãn động mạch nhỏ, tăng tính thấm qua thàn h mạch gây phù nề, sung huyết + Tăng co bóp cơ trơn khí - phế quản, ống tiêu hoá, đường niệu, sinh dục

+ Tăng tiết dịch của các tuyến ngoại tiết

+ Tác dụng lên thần kinh ngoại biên và thần kinh trung ương

- Chính tác dụng qua một số thụ thể đặc biệt đã gây ra các triệu chứng dị ứng đặc trưng[1]

1.2 Thuốc kháng histamin H 1

- Thuốc kháng histamin H1 là nhóm thuốc có tác dụng đối kháng với histamin tại thụ thể H1 Histamin là chất trung gian quan trọng trong các phản ứng dị ứng, viêm và điều hòa các chức năng khác của cơ thể, như co thắt cơ trơn, giãn mạch và tăng tính thấm của mao mạch

- Gồm các chất kháng histam in ở thụ th ể H1, ỏ các thụ thể đặc biệt và các chất ức chế giải phóng histam in từ dưỡng bào

Hình 1: Một số thuốc kháng histamin H1

1.2.1 Cấu trúc hóa học:

- Năm 1937, thuốc kháng histamin H1 đã được nghiên cứu, hàng nghìn chất đã được thử nghiệm nhưng các chất đang dùng mang cấu trúc chung[2]:

- Trong đó: Ar1: là gốc thơm hoặc gốc thơm gắn methyl (Aryl- methyl)

Ar2: là phenyl hoặc gốc dị vòng như 2-pyridyl X: C (no hoặc không no)

Cấu trúc >C-0- Cấu trúc >N- (bậc III) Khi 2-aminoethyl là mạch nhánh thì thường có - N(CH3)2

N có thể thuộc vòng không no Ar1 và Ar2 có thể phối hợp thành hệ ba vòng chứa hai nhân thơm

Ở dẫn xuất phenothiazin có ngoại lệ là: Mạch 2 - aminoethyl có mang nhóm thế - CH3 ở vị trí 2 (xem promethazin) hoặc kéo dài thành 2 - methyl - 3 - aminopropyl (của trimeprazin), các nguyên tử số 2 và 3 có thể tham gia vào một cấu trúc vòng no (của mequitazin).[3]

1.2.2 Ứng dụng

- Thuốc được sử dụng rộng rãi để điều trị các triệu chứng dị ứng như hắt hơi, sổ mũi, viêm mũi, ngứa, phát ban và sốc phản vệ

- Chống buồn nôn, chống say tàu xe (đặc biệt là diphenhydramin)

- An thần và gây ngủ (vì nhiều thuốc kháng histamin H1 có khả năng thấm qua hàng rào máu não)

1.2.3 Cơ chế hoạt động

Thuốc kháng histamin H1 ức chế sự gắn kết của histamin với các thụ thể H1 trên tế bào đích, ngăn chặn phản ứng dị ứng của cơ thể Ta cũng có thể hiểu là thuốc này hoạt động bằng cách ngăn chặn tác dụng của histamin, một chất hóa học được giải phóng bởi cơ thể khi tiếp xúc với dị nguyên

1.2.4 Phân loại

o Dựa vào cấu trúc, trong đó X đóng

vai trò quan trọng, có thể chia thuốc kháng histamin

thành 6 nhóm dẫn chất:

- Dẫn chất Alkylamin (X là C)

Ví dụ: Clorpheniramin maleat: Dùng trong điều trị

dị ứng theo mùa, viêm mũi dị ứng, dị ứng da, dị ứng

thuốc, thức ăn, phối hợp trong điều trị sốc phản vệ

Hình 2: Thuốc Clorpheniramin maleat 4mg (viên nang)

- Dẫn chất Ethanolamin (X là )

Ví dụ: Diphenhydramin hydroclorid: Dùng để điều trị dị ứng,

mất ngủ, say tàu xe

- Dẫn chất Ethylendiamin (X là N và

Ví dụ: Tripelennamin hydroclorid: Dùng để điều trị dị ứng theo mùa và dị ứng da

- Dẫn chất Phenothiazin (X là N của nhân phenothiazin và có ngoại lệ)

Ví dụ: Promethazin hydroclorid: Dùng để điều trị dị ứng, mất ngủ, buồn nôn

và làm dịu trước khi phẫu thuật

Hình 4: Thuốc Re-Covr (Tripelennamine

Hydrochloride) Injection 20mg/mL, 250mL

Hình 5: Thuốc Promethazin 15mg

- Dẫn chất Piperidin (X là C và là cấu phần của vòng piperidin)

Ví dụ: Cyproheptadin hydroclorid: Viêm mũi dị

ứng; dị ứng nhẹ, bệnh mày đay, phù mạch, da nổi

quầng, viêm da dị ứng, ngứa thuỷ đậu; kích thích

ăn ngon ở ngưòi gầy yếu, chán ăn, thần kinh dễ bị

kích thích

Tuy nhiên vẫn còn một số ít chất được dùng,

có tác dụng tốt, không thể xếp vào một trong 6

nhóm dẫn chất trên

2 Tính chất vật lý và tính chất hóa học Hình 6: Các loại thuốc của Cyptoheptadin 2.1 Các tính chất hóa học và vật lý chung:

o Tính chất vật lý:

- Tính tan: Phần lớn các thuốc này tan trong nước và các dung môi hữu cơ phân cực

- Tính ổn định: Tương đối ổn định trong điều kiện bảo quản thích hợp

o Tính chất hóa học:

- Dựa vào cấu trúc chung của thuốc histamin H1, ta có các tính chất hóa học chung như sau:

+ Các thuốc kháng histamin H1 về hình thức cấu tạo cơ bản đều có nhóm aminoethyl giống histamin

+ Dẫn xuất gắn halogen thường làm tăng hoạt tính và vị trí tối ưu là para của nhân phenyl

2.2 Tính chất hóa học và vật lý riêng của các thuốc histamin H1 thường gặp:

2.2.1 Clorpheniramin maleat

o Tính chất vật lý: Dạng bột trắng, không mùi Tan trong nước (1/4) và dung dịch nước

có pH 4 - 5; tan trong ethanol (1/10), cloroform (1/10); tan ít trong ether, benzen

o Tính chất hóa học: Là muối của clorpheniramin, có cấu trúc amin bậc 3 nên khả năng hoạt động tốt trong môi trường axit yếu và có chứa nhân thơm

- Công thức:

- Biệt dược: Trimeton

- Tên khoa học: 3-(4-clorophenyl)-3- (2-pyridyl) propyldimethylamin hydromaleat

- Dạng dược dụng là racemic (3RS)

2.2.2 Diphenhydramin hydroclorid

o Tính chất vật lý: Dạng tinh thể trắng, không mùi Dễ bị sẫm màu khi tiếp xúc với ánh sáng Nhiệt độ chảy 168 - 172°C Rất dễ tan trong nưóc (1/1), alcol (1/2) và cloroform (1/2); tan trong aceton (1/50), không tan trong ether Dung dịch nước trung tính với giấy quì

o Tính chất hóa học: Là một amin bậc 3 với cấu trúc chứa cả amin và nhóm ester, dễ bị phân hủy trong môi trường kiềm

- Công thức

- Biệt dược: Benadryl

- Tên khoa học: (diphenylmethoxy)-N, N -dimethylethylamin hydroclorid hoặc 2-benzhydryloxy- ethyl dimethylamin hydroclorid

2.2.3 Promethazin hydroclorid

o Tính chất vật lý: Tinh thể trắng hoặc vàng nhạt, không mùi, vị đắng và tê lưỡi Rất nhạy với tác dụng của ánh sáng bị ẩm hoặc để lâu sẽ đổi màu dần sang xanh lơ Nóng chảy ở

215 - 225°C Rất dễ tan trong nước; tan trong alcol, cloroform; không tan trong ether, aceton, ethylacetat Dung dịch nước 1/ 20 có pH 4-5

o Tính chất hóa học: Có nhóm phenothiazin nên dễ bị oxy hóa, các sản phẩm oxy hóa thường có màu hồng đến đỏ và cũng có tính base do amin bậc 3 ở mạch nhánh, khi tác dụng với các thuốc thử chung alcaloid cho kết tủa

- Công thức:

- Biệt dược: Phenergan, Diprazin

- Tên khoa học: (±) dimethyl [l-methyl-2 (phenothiazin-10-yl) ethyl] amin

hydroclorid hoặc 10-[(2-methyl-2-dimethylamino) ethyl] phenothiazin hydroclorid

2.2.4 Tripelennamin hydroclorid

o Tính chất vật lý: Dạng bột tinh thể trắng, dễ bị sẫm màu khi tiếp xúc với ánh sáng Nhiệt độ chảy: 188 - 192°C Dễ tan trong nước (1/1), dung dịch trung tính với giấy quì; tan trong ethanol (1/6), cloroform (1/6); tan ít trong aceton; không tan trong ether, benzen,

ethylacetat

o Tính chất hóa học: Là dẫn xuất của ethylenediamine, dễ bị phân hủy trong môi trường kiềm mạnh

- Công thức:

- Biệt dược: Pyribenzamin

- Tên khoa học: 2-[benzyl [2-(dimethylamino) ethyl] amino] pyridin

monohydroclorid

2.2.5 Cyproheptadin hydroclorid

o Tính chất vật lý: Dạng bột trắng hoặc trắng ngà, không mùi, vị hơi đắng Tương đốì bền với ánh sáng, không khí và hơi ẩm ở nhiệt độ phòng Chảy ở khoảng 162°C, dạng khan ở 250°C Ít tan trong nưóc, tan được trong ethanol, không tan trong ether

o Tính chất hóa học: Các gốc thơm và nối đôi liên hợp vào nhân nên muối hydroclorid của base amin có thể định lượng bằng NaOH trong nước-alcol, cho phản ứng của ion Cl

Công thức:

- Biệt dược: Periactin

- Tên khoa học: 4-(5H - dibenzo [a,d] cyclohepten - 5 - yliden) -1- methyl piperidin monohydroclorid sesquihydrat

3 Quá trình điều chế (tổng hợp):

Quá trình tổng hợp các thuốc kháng histamin H1 thường khác nhau tùy thuộc vào cấu trúc hóa học cụ thể của từng thuốc

3.1 Clorpheniramin maleat

Điều chế: Ngưng tụ 3 - (4 - clorophenyl) - 3 - (2 - pyridyl) - 1 - cloro - propan với dimethylamin, có mặt sodamid, được clorpheniramin base Tạo muôi maleat bằng tác dụng đồng phân tử với acid maleic[4]:

3.2 Diphenhydramin hydroclorid

Điều chế: Đun nóng hỗn hợp diphenylbromomethan, β - dimethylaminoethanol và natri carbonat trong toluen Sau phản ứng cất tách toluen, tinh chế rồi tạo muối với acid

hydrocloric:

3.3 Promethazin hydroclorid

Điều chế:

3.4 Tripelennamin hydroclorid

Điều chế:

3.5 Cyproheptadin hydroclorid

Điều chế:

4 Kiểm nghiệm

4.1 Clorpheniramin maleat

o Định tính: Tiến hành các phép thử b, c, d, e hoặc các phép th ử a, e:

a Phổ IR, so sánh với phổ IR chuẩn

b Phổ UV: Đo ở vùng 230 - 350 nm, có λmax= 265 nm với A (1%, 1 cm) = 200 - 230 (C 0,003; HC1 0,1M)

c Xác định acid maleic: Kiềm hoá dung dịch chế phẩm bằng NaOH loãng; chiết bỏ clorpheniramin bằng ether (3 lần), thu lớp nưóc; lấy một phần dịch nước, thêm dung dịch resorcinol/ H2SO4 đặc; đun cách thuỷ nóng trong 15 phút, không xuất hiện màu Phần còn lại của lớp nước thêm nước brom, đun cách thuỷ 15 phút đến sôi rồi để nguội Thêm dung dịch resorcinol/ H2SO4 đặc, đun cách thuỷ tiếp 15 phút, xuất hiện màu xanh lam

d Đo độ chảy của clorpheniramin picrat: Sau khi rửa, kết tinh lại và sấy khô được tinh thể có độ chảy 196 - 200°C

e Đo độ chảy của chất thử: 132 - 136°C

Thử tạp chất liên quan: Bằng TLC

o Định lượng: Trong môi trường khan, dùng acid acetic khan, chỉ thị tím tinh thể và HCIO4 0.1M

4.2 Diphenhydramin hydroclorid

Định tính:

- Đo phổ IR

- Đo độ chảy được 168 - 172°C

- Phổ hấp thụ UV-Vis: Dung dịch 0,05% trong ethanol 96%, đo ở vùng 230 - 350nm cho 3 cực đại hấp thụ: 253, 258 và 264 nm, các trị số A (1%, 1 cm) tương ứng là 12, 15 và 12

- Dung dịch nước cho phản ứng của ion Cl

- Phản ứng màu: Thêm 2 ml H2SO4 đặc vào 0,05 ml dung dịch thử 5%, xuất hiện màu vàng đậm; thêm 0,5 ml HNO3 đặc, chuyển sang màu đỏ, thêm 5ml CHCl3 và lắc, lớp cloroform có màu tím đậm

Tạp chất liên quan: Thử bằng TLC

Định lượng: Trong môi trường acid acetic khan có mặt acetat thuỷ ngân II, chỉ thị tím tinh thể

4.3 Promethazin hydroclorid

Định tính: Dùng phổ IR

- Phản ứng với acid nitric: Thêm từ từ 1 ml HNO3 đặc vào 3 ml dung dịch chứa 0,1

g chế phẩm: Xuất hiện tủa tan nhanh, dung dịch có màu đỏ chuyển sang đỏ cam rồi vàng Đun sôi, xuất hiện tủa cam và dung dịch màu đỏ

- Phản ứng đặc trưng của ion Cl-: Dịch lọc sau khi kết tủa loại bỏ promethazin base bằng kiềm, acid hoá bằng HNO3, cho kết tủa trắng AgCl khi thêm dung dịch AgNO3

- Dùng TLC

Thử tính khiết: Tạp liên quan chủ yếu là phenothiazin, được phát hiện bằng TLC Định lượng:

- Trong môi trường khan, dùng acid acetic băng, có mặt Hg(CHCOO)2, chỉ thị tím tinh thể, chuẩn độ bằng dung dịch HClO4 0,1N cho đến khi màu chuyển sang xanh lục Có thể dùng điện thế kế

- Có thể định lượng phần HC1 kết hợp bằng dung dịch NaOH chuẩn trong môi

trường nước, có mặt alcol và cloroform, cloroform sẽ tách riêng dạng base

Dạng bào chế (ví dụ: viên bao): Thường sử dụng phương pháp quang phổ UV-Vis , sau khi chiết hoạt chất, tạo nồng độ HC1 trong dịch chiết bằng 0,01N rồi đo độ hấp thụ ở 249 ± 1

nm Tính kết quả dựa vào trị số A (1%, 1 cm) = 910

4.4 Tripelennamin hydroclorid

Định tính: bàng phổ IR, phổ UV-Vis; phản ứng của ion Cl-

Tạp chất liên quan: Dùng TLC

Định lượng: Trong môi trường khan, có mặt thuỷ ngân II acetat

4.5 Cyproheptadin hydroclorid

- Cho phản ứng của Cl-

- Phổ UV-Vis, đo với dung dịch trong ethanol, có λmax = 286 nm với A (1% , lcm ) = 335-365

- Dùng TLC (định tính, thử tinh khiết)

- Thử độ acid: Dùng NaOH 0,0 IM với đỏ methyl

- Định lượng: Hoà chế phẩm vào hỗn hợp alcol-acid hydrocloric 0,01M (50:50) Chuẩn độ bằng NaOH 0,1M, dùng điện thế kế, ghi thể tích giữa hai điểm có biến đối thể đột ngột

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] P T T Đức Hậu, HÓA DƯỢC - TẬP 1 - BỘ Y TẾ

[2] M K Church and M Maurer, “Progress in allergy management: Antihistamines,” Hist

Allergy, vol 100, pp 302–310, 2014, doi: 10.1159/000359963

[3] C A Söldner, A H C Horn, and H Sticht, “Binding of histamine to the H1

receptor—a molecular dynamics study,” J Mol Model., vol 24, no 12, 2018, doi:

10.1007/s00894-018-3873-7

[4] C G Eckhart and T McCorkle, Chlorpheniramine Maleate, vol 7, no C 1978 doi:

10.1016/S0099-5428(08)60089-1