Trong khi đó phải chuyển ngay những chất dễ cháy nổ ra xa khỏi đám cháy, đồngthời phải nhanh chóng ngắt hết các nguồn cấp nhiệt, hạ cầu dao điện, tắtcác bếp đun, … - Đối với các dung môi
TỔNG HỢP PARACETAMOL
1 Nắm được nguyên lý các phản ứng và tiến hành tổng hợp được paracetamol.
2 Nắm được các yêu cầu về an toàn lao động và biết cách xử lí trong các thao tác kỹ thuật.
3 Viết được báo cáo thực tập.
1 Tổng quan về paracetamol và quy trình tổng hợp paracetamol
P.t.l: 151,20 Tên khác: N-acetyl-para-aminophenol (APAP), acetaminophen (USAN)
Tên biệt dược: Panadol, Tynelol, Phenacin, Pacemol…
Tính chất vật lý: Là tinh thể màu trắng, óng ánh, không mùi, không tan trong nước lạnh, tan trong dung môi hữu cơ.
Quy trình tổng hợp paracetamol bao gồm 3 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Tổng hợp p-nitrozophenol
H 2 SO 4 + NaNO 2 ÄHNO 2 2 + Na 2 SO 4
- Giai đoạn 2: Điều chế p-aminophenol
HO NO + Na2S.9H 2 O HO NH 2
- Giai đoạn 3: Tổng hợp paracetamol
2 Tổng hợp paracetamol từ p-aminophenol (giai đoạn 3)
- Bước 1: Cho 40 g p-aminophenol vào bình nón dung tích 250 ml, đun cách thủy sản phẩm lên nhiệt độ 55 o C, cho 43 ml anhydric acetic vào, khuấy nhẹ Khi nhiệt độ tăng lên 90 o C thì đun tiếp trên nồi cách thuỷ 30 phút.
Hình 1 Thiết kế phản ứng tổng hợp paracetamol
- Bước 2: Lấy bình ra làm lạnh bằng nước đá trong 2 giờ để sản phẩm kết tinh hoặc để kết tinh qua đêm Trong quá trình kết tinh, lấy đũa thuỷ tinh gải nhẹ vào thành bình để tạo thuận lợi cho quá trình kết tinh.
Hình 2 Kết tinh sản phẩm bằng cách làm lạnh bằng nước đá
- Bước 3: Sau khi kết tinh xong, mang dung dịch thu được lọc dưới áp suất giảm trên phễu lọc sứ Buchner cho hết acid acetic, có thể rửa bằng một lượng ít nước để loại bỏ hoàn toàn acid acetic Thu lấy sản phẩm thô.
- Bước 1: Sản phẩm thô thu được ở trên cho vào cốc có mỏ dung tích 250 ml, thêm vào 200 ml nước nóng và 10 g than hoạt (đã sấy khô) đun sôi duy trì trong 30 – 40 phút để tẩy màu Duy trì thể tích khoảng 200 ml trong suốt quá trình đun.
- Bước 2: Lọc nóng dưới áp suất giảm qua phễu lọc Buchner (nếu dịch lọc vẫn còn màu thì xử lý lại với 10 g than hoạt và cũng duy trì thể tích như trên)
- Bước 3: Dịch lọc tiếp tục được làm lạnh bằng nước đá (Hình 2) và lấy đũa thuỷ tinh gải nhẹ vào thành bình cho kết tinh, lọc tinh thể qua phễu lọc Buchner
Lưu ý: Dịch lọc cùng với than hoạt đã lọc ở trên mang đi đun nóng tiếp (duy trì thể tích trong suốt quá trình đun khoảng 150 ml) và tiến hành tương tự như trên (có thể làm tiếp lần 3 và duy trì thể tích khoảng 120 ml).
Thu lấy toàn bộ sản phẩm đem sấy khô trong tủ sấy.
- Bước 4: Sau khi sấy khô sản phẩm, cân khối lượng sản phẩm thu được và tính hiệu suất tổng hợp (m: 10-15 g)
4 Kiểm định sản phẩm paracetamol tổng hợp
- Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ.
- Độ tan: Khó tan trong nước, dễ tan hơn trong ethanol và dung dịch kiềm.
Tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm tổng hợp được Nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm phải nằm trong khoảng 168 – 172 o C.
4.3 Phản ứng định tính a Thêm vài giọt FeCl3 5% vào dung dịch paracetamol bão hòa trong nước, xuất hiện màu xanh tím. b Lấy khoảng 0,1 g chất thử vào ống nghiệm, thêm 2 ml HCl 10% và đun sôi trong
10 phút, để nguội, thêm vài giọt dung dịch Kalibicromat 5% xuất hiện màu tím.
- Bản mỏng sắc ký: Silicagel GF254 đã hoạt hoá ở 105 o C trong 1 giờ.
- Dung dịch thử: Hoà tan khoảng 10 mg sản phẩm paracetamol trong 10 ml methanol.
- Dung dịch đối chiếu: Hoà tan 10 mg paracetamol trong 10 ml methanol (đã pha sẵn).
+ Trên cùng một bản mỏng sắc ký, chấm 1 vết dung dịch thử phía bên trái và 1 vết dung dịch đối chiếu phía bên phải.
+ Triển khai sắc ký với hệ dung môi khai triển: dichloromethan- methanol (4: 1).
+ Khi vạch dung môi cách mép trên của bản mỏng sắc ký khoảng 0,5 cm thì lấy bản mỏng ra để khô ngoài không khí hoặc sấy khô
+ Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm: Trên sắc ký đồ, vết của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí và màu sắc với vết của dung dịch đối chiếu, không xuất hiện các vết lạ.
KỸ THUẬT SẢN XUẤT CỐM ROTUNDIN TỪ CỦ BÌNH VÔI
1 Trình bày được đặc điểm của nguyên liệu và sản phẩm.
2 Trình bày và thực hành được quy trình chiết xuất.
3 Bào chế được cốm từ cao dược liệu
Tinh thể trắng hoặc hơi vàng, không tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan được trong cloroform và acid sulfuric loãng Năng suất quay cực: [α]α]]D 20 = -291 0 (C = 0,8; ethanol 95 %) Điểm chảy 147 0 C Dạng hydrat có điểm chảy 115 0 C Dễ bị oxy hóa thành palmatin có màu vàng.
2.1 Nguyên liệu, dung môi, hóa chất
- Nguyên liệu chiết xuất rotundin là củ tươi một số loài bình vôi (Stephania brachyandra, S pierrei…) Củ bình vôi chứa rotundin với tỷ lệ 1 – 3 % (tính theo dược liệu khô), và có một tỷ lệ nhỏ palmatin, roemerin, cepharanthin.
- Dung môi chiết xuất: dung dịch acid sulfuric 0,3 %.
- Các hóa chất, dung môi khác: vôi bột, ethanol 96 %.
- Than hoạt, giấy đo pH, giấy lọc.
3.1 Chiết xuất rotundin từ củ bình vôi
- Chuẩn bị nguyên liệu: Củ bình vôi tươi được thái thành lát mỏng hoặc nghiền thành bột nhão.
- Chiết xuất: Chiết xuất bằng phương pháp ngâm lạnh Ngâm 2 lần Lượng dung môi gấp 2 lần dược liệu.
+ Cân 100 g bột bình vôi cho vào bình chiết Thêm 2 lít dung dịch H2SO4 0,3 %, khuấy đều Để ngâm trong 24 giờ, thỉnh thoảng khuấy trộn Rút kiệt dịch chiết, thêm dung môi để chiết lần 2.
+ Kết tủa rotundin từ dịch chiết: Thêm nước vôi trong vào dịch chiết đến pH 9-10 để kết tủa rotundin dạng base Lọc lấy tủa Sấy tủa ở 60 0 C đến khô, thu được rotundin thô, thường chứa từ 10 đến 30 % rotundin.
+ Tẩy màu và kết tinh lại: Hòa rotundin thô vào 100 ml ethanol 96 %, đun nóng cách thủy cho tan hết rotundin Lọc nóng qua giấy lọc lấy dịch trong Thêm 0,5 g than hoạt vào dịch lọc, đun và khuấy 10 phút Lọc nóng loại than hoạt, dịch lọc cô bớt còn 50 ml, để kết tinh trong 24 giờ Lọc qua phễu Buchner thu lấy tinh thể, rửa tinh thể bằng ethanol
96 % Sấy ở 60 0 C đến khô thu được rotundin tinh khiết Bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng.
- Lấy 0,1 g rotundin, thêm 10 ml nước và 1 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT), lắc để hòa tan, lọc Dịch lọc làm các phản ứng sau:
+ Thêm vào 2 ml dịch lọc 1 giọt dung dịch kali dicromat 5% (TT), xuất hiện tủa vàng.
+ Thêm vào 2 ml dịch lọc 1 giọt dung dịch natri clorid bão hòa (TT), xuất hiện tủa trắng.
+ Thêm vào 2 ml dịch lọc 1 giọt dung dịch kali fericyanid 5% (TT), xuất hiện tủa vàng, màu tủa chuyển dần sang xanh lục sau đó sang xanh lam khi đun nóng nhẹ.
Cân chính xác 60 mg rotundin vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 40 ml dung dịch acid sulfuric 0,5%, lắc kỹ để hòa tan rotundin, thêm đến định mức với cùng dung môi, lắc đều và lọc Hút chính xác 5 ml dịch lọc vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm dung dịch acid sulfuric 0,5% đến định mức, lắc đều Đo độ hấp thụ rotundin của dung dịch thu được ở bước sóng 281 nm, trong cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch acid sulfuric 0,5%
3.4 Bào chế cốm từ cao dược liệu
- Tiến hành cô cao trên nồi cách thủy đến cao đặc (Hàm lượng dung môi còn lại trong cao không quá 20 %).
- Hàm lượng nước trong cao được đánh giá bằng phương pháp sấy đến khối lượng không đổi ở nhiệt độ 100 0 C, theo phụ lục 9.6, Dược điển Việt Nam V Cân khoảng 1g cao, sấy ở 100 0 C đến khối lượng không đổi Phần trăm mất khối lượng do làm khô được tính theo công thức sau:
% mất khối lượng do làm khô Trong đó: + mđ: khối lượng cao ở thời điểm ban đầu.
+ ms: khối lượng cao sau khi sấy đến khối lượng không đổi.
- Phương pháp bào chế cốm: Nghiền các tá dược, rây để đạt kích thước hạt (0,25 – 0,8 mm) Trộn cao dược liệu và các tá dược theo nguyên tắc đồng lượng Thêm tá dược dính (ethanol 96 %, PVP K30/ethanol 96 %, hồ tinh bột) tạo khối ẩm, xát hạt qua rây 1 mm Sấy cốm ở nhiệt độ 45 o C đến độ ẩm khoảng 5 % Đóng gói cốm 3 g.
- Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm bào chế:
+ Khả năng trơn chảy của cốm: tuân theo quy định của USP chương 616 Một lượng cốm có khối lượng xác định (m) được cho vào ống đong thể tích hình trụ Thể tích khối bột ban đầu là V 0 Sau đó ống đong được gõ cho đến khi thể tích không thay đổi thì đọc thể tích cuối cùng là V Chỉ số Carr (%)= ×100.
Tương quan giữa chỉ số nén và khả năng trơn chảy theo USP 40
Chỉ số Carr (%) Độ trơn chảy
+ Xác định hàm ẩm của cốm theo phương pháp sấy đến khối lượng không đổi.
+ Hình thức: Cảm quan (cốm khô tơi, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện tượng hút ẩm, không bị mềm và biến màu).
+ Độ rã: Cho một lượng cốm đóng gói trong một đơn vị phân liều vào cốc chứa
200 ml nước ở 65 – 70 0 C Cốm được coi là rã hết nếu hòa tan hoặc phân tán hết trong nước.
+ Định lượng rotundin trong cốm bào chế: Cân chính xác một lượng bột tương ứng với 60 mg rotundin vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 40 ml dung dịch acid sulfuric 0,5%, lắc kỹ để hòa tan rotundin, thêm đến định mức với cùng dung môi, lắc đều và lọc Hút chính xác 5 ml dịch lọc vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm dung dịch acid sulfuric 0,5% đến định mức, lắc đều Đo độ hấp thụ rotundin của dung dịch thu được ở bước sóng 281 nm, trong cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch acid sulfuric 0,5%
1 Rotundin từ củ bình vôi là một alcaloid, có tính kiềm, thường tồn tại ở dạng base và dạng muối sulfat Hai dạng này có những đặc điểm khác nhau nào về tính chất vật lý, độ ổn định ?
2 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược dính đến chất lượng của cốm bào chế
3 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược độn đến chất lượng của cốm bào chế
KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NANG TỪ CAO ÍCH MẪU
1 Trình bày được đặc điểm của nguyên liệu và sản phẩm.
2 Trình bày và thực hành được quy trình bào chế cốm chứa cao ích mẫu
3 Bào chế được viên nang từ cao ích mẫu.
1.1 Tổng quan về bào chế viên nang cứng
1.1.1 Khái niệm về thuốc viên nang cứng
Thuốc nang là dạng thuốc uống chứa một hoặc nhiều hoạt chất trong vỏ nang với các kiểu dáng và kích thước khác nhau Hiện nay, nang cứng và nang mềm được ứng dụng rộng rãi trong công nghệ dược phẩm
Viên nang cứng chứa hoạt chất ở thể rắn như bột, hạt, pellet, vi nang, viên nén nhỏ hoặc phối hợp giữa các dạng dược chất với nhau
1.1.2 Ưu điểm của viên nang cứng
- Sinh khả dụng cao hơn viên nén quy ước do vỏ nang dễ rã và tiểu phân dược chất chưa bị nén hoặc bị nén ít
- Đặc tính hỗn hợp dùng đóng nang phong phú, có thể gồm cả các nguyên liệu khó nén, có thể là các dạng bào chế khác nhau (bột, hạt, pellet, viên nén, viên nang)
- Hình thức, màu sắc đẹp
- Che giấu được mùi vị khó chịu của dược chất, dễ nuốt
- Dễ nghiên cứu xây dựng công thức, dễ triển khai ở các quy mô khác nhau
- Có thể kiểm soát giải phóng dược chất theo mong muốn.
1.1.3 Thành phần viên nang cứng a Vỏ nang cứng
Vỏ nang được chế tạo từ nguyên liệu chính là gelatin, các chất màu, chất tạo độ đục như titan dioxyd và các chất phụ gia khác Vỏ nang cũng có thể chế tạo từ dẫn chất cenllulose, các loại vỏ này thường ít được sử dụng vì độ tan kém và giá thành cao.
Vỏ nang cứng gồm nắp nang và thân nang hình trụ lồng khít vào nhau bằng khớp trên vỏ nang Quá trình chế tạo vỏ và đóng thuốc được thực hiện riêng
Vỏ nang rỗng được sản xuất theo kích cỡ đường kính thống nhất, gồm các loại khác nhau được đánh số từ 000 đến 5 Trên thực tế sử dụng phổ biến ba loại vỏ nang là nang số 0, số 1 và số 2 Thể tích của mỗi loại vỏ nang được trình bày trong bảng 1 dưới đây
Bảng 1 Cỡ số vỏ nang và thể tích của mỗi loại
Thể tích nang (ml) 1,37 0,91 0,67 0,50 0,37 0,30 0,21 0,10 b Hỗn hợp đóng trong nang
Gồm dược chất và các tá dược thích hợp Trên thực tế, hỗn hợp đóng vào nang chủ yếu dưới dạng bột quy ước và dạng hạt pellet Ngoài ra, dược chất có thể được bào chế dưới dạng viên nén mini, viên nang,…
Khối thuốc để đóng vào nang phải có hai đặc tính cơ bản là độ trơn chảy và tính chịu nén Mức độ yêu cầu hai đặc tính này tùy thuộc vào loại thiết bị đóng nang sử dụng. Cần lưu ý các dược chất có tính hút ẩm cao có khả năng làm mềm vỏ nang, các dược chất có tính kiềm cao hoặc acid cao cũng có thể làm hỏng vỏ nang c Các tá dược dùng trong viên nang cứng
Tá dược trơn: có tác dụng điều hòa sự trơn chảy của khối bột khi đóng nang, đảm bảo độ đồng đều về khối lượng cũng như là hàm lượng của dược chất trong mỗi viên nang Các tá dược trơn thường dùng là magnesi stearat, Talc, silic dioxyd (Aerosil),…
Tá dược độn: dùng khi hoạt chất không chiếm đủ dung tích nang Các loại tá dược độn hay sử dụng là tinh bột, lactose, CaCO3,…
Tá dược rã: dùng trong trường hợp có xát hạt hoặc có nén ép (máy có đĩa phần liều hoặc vít phân liều) thì nên có tá dược rã để giúp thuốc giải phóng nhanh, nên sử dụng tá dược siêu rã để chọn được kiểu nang nhỏ.
1.1.4 Quá trình bào chế thuốc viên nang cứng
Quá trình bào chế viên nang cứng gồm các giai đoạn sau:
+ Điều chế khối thuốc: thường là dạng bột hoặc pellet
+ Đóng nang: Trong trường hợp điều chế một lượng nhỏ viên nang để dùng cho một số bệnh nhân hoặc thử nghiệm lâm sàng các thuốc mới, khối thuốc có thể đóng bằng tay Trong sản xuất có thể sử dụng máy đóng nang thủ công, bán tự động và máy đóng nang tư động tùy theo quy mô sản xuất khác nhau
+ Lau nang: sau khi đóng thuốc vào nang, các viên nang cần được loại bụi trước khi đóng gói Tùy theo điều kiện có sẵn, có thể áp dụng các phương pháp: thủ công, trong nồi bao, hệ thống lau
Hình 1 Các giai đoạn bào chế viên nang cứng
2.2 Nguyên liệu, dung môi, hóa chất
- Các hóa chất, dung môi khác: Lactose, tinh bột.
- Than hoạt, giấy đo pH, giấy lọc.
- Khuôn đóng nang thủ công.
- Máy UV-Vis Jasco V630 (Nhật).
- Cân phân tích HR – 250AZ (Hàn Quốc) độ chính xác 0,1mg
- Các dụng cụ chuyên dụng cho kiểm nghiệm: giấy lọc, phễu, bình định mức, pipet
- Tủ sấy Model: UNB400 hãng Memmert (Đức).
- Các dụng cụ chuyên dụng cho bào chế: cối chày, đũa khuấy, cốc có mỏ.
3.1 Bào chế cốm từ cao dược liệu
- Tiến hành cô cao trên nồi cách thủy đến cao đặc (Hàm lượng dung môi còn lại trong cao không quá 20 %).
- Hàm lượng nước trong cao được đánh giá bằng phương pháp sấy đến khối lượng không đổi ở nhiệt độ 100 0 C, theo phụ lục 9.6, Dược điển Việt Nam V Cân khoảng 1g cao, sấy ở 100 0 C đến khối lượng không đổi Phần trăm mất khối lượng do làm khô được tính theo công thức sau:
% mất khối lượng do làm khô Trong đó: + mđ: khối lượng cao ở thời điểm ban đầu.
+ ms: khối lượng cao sau khi sấy đến khối lượng không đổi.
- Phương pháp bào chế cốm: Nghiền các tá dược, rây để đạt kích thước hạt (0,25 – 0,8 mm) Trộn cao dược liệu và các tá dược theo nguyên tắc đồng lượng Thêm tá dược dính (ethanol 96 %, PVP K30/ethanol 96 %, hồ tinh bột) tạo khối ẩm, xát hạt qua rây 1 mm Sấy cốm ở nhiệt độ 45 o C đến độ ẩm khoảng 5 %.
- Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm bào chế:
+ Khả năng trơn chảy của cốm: tuân theo quy định của USP chương 616 Một lượng cốm có khối lượng xác định (m) được cho vào ống đong thể tích hình trụ Thể tích khối bột ban đầu là V 0 Sau đó ống đong được gõ cho đến khi thể tích không thay đổi thì đọc thể tích cuối cùng là V Chỉ số Carr (%)= ×100.
Tương quan giữa chỉ số nén và khả năng trơn chảy theo USP 40
Chỉ số Carr (%) Độ trơn chảy
+ Xác định hàm ẩm của cốm theo phương pháp sấy đến khối lượng không đổi.
+ Hình thức: Cảm quan (cốm khô tơi, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện tượng hút ẩm, không bị mềm và biến màu).
+ Độ rã: Cho một lượng cốm đóng gói trong một đơn vị phân liều vào cốc chứa
200 ml nước ở 65 – 70 0 C Cốm được coi là rã hết nếu hòa tan hoặc phân tán hết trong nước.
3.2 Bào chế viên nang từ cốm
Các giai đoạn bào chế viên nang cứng chứa cốm được miêu tả cụ thể như sau:
- Nghiền rây: Nghiền các tá dược (nếu cần) và cho qua rây 250.
- Trộn bột kép: Cân hoạt chất, tá dược Trộn thành hỗn hợp bột đồng nhất.
- Nhào ẩm: Nhào ẩm bột kép với lượng vừa đủ tá dược dính.
- Xát hạt, sấy, sửa hạt: Đưa khối bột ẩm lên rây và tiến hành xát hạt qua rây có kích thước mắt rây 800 Sau đó, tiến hành sấy hạt trong tủ sấy ở nhiệt độ 50 - 55 o C cho tới khi hạt đạt hàm ẩm không vượt quá 3 % Hạt sau khi sấy được rây để chọn hạt có kích thước trong khoảng từ 0,5 đến 0,8 mm Phần bột mịn để bào chế tiếp mẻ sau.
ỨNG DỤNG CÁC KỸ THUẬT CƠ BẢN TRONG SẢN XUẤT THUỐC MỠ CHLORAMPHENICOL 1%
1 Thực hành được các kỹ thuật cơ bản trong sản xuất thuốc
2 Vận hành được thiết bị sản xuất thuốc mỡ ở quy mô công nghiệp
3 Bào chế được thuốc mỡ cloramphenicol 1%
4 Đánh giá được một số đặc tính của thuốc mỡ cloramphenicol 1%
1.1 Đại cương về thuốc mỡ
"Thuốc mỡ là dạng thuốc có thể chất mềm, dùng để bôi lên da hay niêm mạc nhằm bảo vệ da hoặc đưa thuốc thấm qua da Thành phần của thuốc mỡ gồm một hay nhiều hoạt chất được hoà tan hay phân tán đồng đều trong một tá dược hay hỗn hợp tá dược thích hợp" (DĐVN III)
1.2.1.1 Phân loại theo thể chất và thành phần cấu tạo
Thuốc mỡ mềm (Unguentum, pommata): đây là dạng thường gặp nhất Thể chất mềm gần giống mỡ lợn hoặc vaselin Tá dược thường được dùng trong dạng này là các chất béo (dầu, mỡ, sáp) hoặc các hydrocarbon, các silicon hoặc các tá dược nhũ tương khan, ví dụ thuốc mỡ tra mắt tetracyclin 1%, thuốc mỡ methyl salicylat
Thuốc mỡ đặc hay bột nhão bôi da (Pasta dermica): là dạng thuốc mỡ có hàm lượng cao các hoạt chất rắn (≥ 40%) được phân tán dưới dạng hạt mịn Tá dược được dùng trong dạng này có thể là tá dược thân dầu hoặc thân nước Trong trường hợp tá dược thân nước (như hỗn hợp nước và glycerin) khi đó bột nhão còn có tên là hồ nước hay bột nhão nước, ví dụ bột nhão Darier
Sáp (Cera, unguentum cereum): là dạng thuốc mỡ có thể chất dẻo Dạng thuốc này ít gặp trong ngành Dược nhưng được sử dụng nhiều trong ngành mỹ phẩm (như son môi).
Gel: là dạng thuốc mỡ được cấu tạo bởi các chất lỏng được gel hoá nhờ các tác nhân tạo gel thích hợp Người ta phân biệt:
- Gel thân dầu: tá dược thường được cấu tạo bởi parafin lỏng được cho thêm polyethylen, dầu béo và được gel hoá bởi oxyd silic keo hay xà phòng nhôm hoặc xà phòng kẽm
- Gel thân nước: thường là nước, glycerin, propylen glycol được gel hoá bằng các tác nhân tạo gel như gôm adragant, tinh bột, dẫn xuất của cellulose, carbopol, magnesi hoặc nhôm silicat, ví dụ profenid gel, salonpas gel Đôi khi, gel thân nước cũng được cho thêm vào một chất béo được nhũ tương hoá để tạo ra một hình dáng hấp dẫn hơn.
Kem bôi da (Creama dermica): là dạng thuốc mỡ có thể chất rất mềm và rất mịn do trong thành phần có hàm lượng lớn các chất lỏng (tá dược thể lỏng hoặc hoạt chất tan trong dầu hoặc nước) thường có cấu trúc nhũ tương kiểu D/N hoặc N/D, ví dụ kem
Madecasol Các kem thuốc có thể chất lỏng sánh được gọi là sữa dùng cho da, ví dụ sữa tắm Lactacid
1.1.2.2 Phân loại theo tính chất lý hóa
Tuỳ cách phối hợp và sử dụng tá dược, DĐVN III phân biệt 3 loại thuốc mỡ: không thân nước, thân nước và nhũ tương hoá (được coi là kem)
Nếu xem thuốc mỡ là những hệ phân tán trong đó chất phân tán là một hoặc hỗn hợp các hoạt chất và môi trường phân tán là một hoặc hỗn hợp các tá dược, có thể phân chia thuốc mỡ thành 3 loại:
Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán đồng thể (thuốc mỡ một pha hoặc thuốc mỡ dung dịch): hoạt chất được hoà tan trong tá dược thân dầu hay thân nước, ví dụ thuốc mỡ methyl salicylat.
Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán dị thể (thuốc mỡ hai pha): hoạt chất và tá dược không hoà tan với nhau Có thể phân biệt hai trường hợp:
- Thuốc mỡ kiểu hỗn dịch: hoạt chất ở thể rắn được phân tán dưới dạng bột mịn vào hỗn hợp tá dược, ví dụ thuốc mỡ benzosali, thuốc mỡ tetracyclin.
- Thuốc mỡ kiểu nhũ tương: hoạt chất ở thể lỏng hoặc hoà tan trong một tá dược hoặc trong một dung môi trung gian, được phân tán vào một tá dược không đồng tan Ví dụ thuốc mỡ Dalibour
Thuốc mỡ thuộc nhiều hệ phân tán (thuốc mỡ nhiều pha): hoạt chất bao gồm nhiều loại có tính chất khác nhau hoặc hoà tan hoặc được phân tán trong những hỗn hợp tá dược (đồng thể hoặc dị thể) Như vậy, thuốc mỡ sẽ có cấu trúc phức tạp, ví dụ thuốc mỡ kiểu hỗn - nhũ tương, dung dịch - hỗn dịch, dung dịch - nhũ tương
Do đặc điểm của đường sử dụng thuốc qua da, thuốc mỡ phải đạt các yêu cầu sau:
- Phải là hỗn hợp hoàn toàn đồng nhất giữa hoạt chất và tá dược, trong đó hoạt chất phải đạt độ phân tán càng cao càng tốt.
- Thể chất mềm, mịn màng, không tan chảy ở nhiệt độ thường và dễ bám thành lớp mỏng khi bôi lên da hoặc niêm mạc
- Không gây kích ứng, dị ứng đối với da và niêm mạc dù phải sử dụng trong thời gian dài
- Bền vững (về lý, hoá và vi sinh) trong quá trình bảo quản.
- Gây được hiệu quả điều trị cao đúng với mục đích và yêu cầu khi thiết kế công thức.
- Không gây bẩn áo quần và dễ rửa sạch bằng xà phòng và nước.
Ngoài ra, mỗi loại thuốc mỡ còn phải đáp ứng một số yêu cầu đặc biệt riêng tuỳ theo loại thuốc mỡ: thuốc mỡ bảo vệ da, thuốc mỡ gây tác dụng điều trị toàn thân, thuốc mỡ tra mắt, thuốc mỡ bôi vết thương
Tá dược thuốc mỡ ảnh hưởng đến thể chất, tính tan chảy, khả năng bắt dính lên da và niêm mạc; đến pH môi trường, khả năng giải phóng hoạt chất, khả năng dẫn thuốc thấm và hấp thu vào các tổ chức của da và vào mạch máu vì vậy ảnh hưởng trực tiếp đến tính sinh khả dụng của chế phẩm.
1.2.1 Yêu cầu đối với tá dược thuốc mỡ
Tá dược thuốc mỡ cần đạt những yêu cầu chính sau:
- Có khả năng phối hợp với các hoạt chất thành hỗn hợp đồng nhất Hỗn hợp này phải đáp ứng các yêu cầu đối với các thuốc mỡ về các mặt: thể chất, tính tan chảy, khả năng bắt dính, độ thấm
- Phóng thích hoạt chất theo đúng yêu cầu thiết kế.
- Đưa được hoạt chất đến vị trí cần tác động.
- Không có tác dụng dược lý riêng và không cản trở hoạt chất phát huy tác dụng.
- Không cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da (sự toả nhiệt, sự tiết mồ hôi ), không làm khô da, không gây kích ứng, dị ứng dù phải sử dụng trong thời gian dài.
- Có pH trung tính hoặc hơi acid gần với pH của da.
- Bền vững về mặt vật lý, hoá học và sinh học.
- Ít gây bẩn da, quần áo và dễ rửa sạch bằng nước.
- Có thể tiệt khuẩn được.
ỨNG DỤNG CÁC KỸ THUẬT CƠ BẢN TRONG SẢN XUẤT GEL METHYLSALICYLAT
5 Thực hành được các kỹ thuật cơ bản trong sản xuất thuốc
6 Vận hành được thiết bị sản xuất thuốc dạng gel ở quy mô công nghiệp
7 Bào chế được gel methylsalicylat
8 Đánh giá được một số đặc tính của gel methylsalicylat
Gel: là dạng thuốc mỡ được cấu tạo bởi các chất lỏng được gel hoá nhờ các tác nhân tạo gel thích hợp Người ta phân biệt:
- Gel thân dầu: tá dược thường được cấu tạo bởi parafin lỏng được cho thêm polyethylen, dầu béo và được gel hoá bởi oxyd silic keo hay xà phòng nhôm hoặc xà phòng kẽm
- Gel thân nước: thường là nước, glycerin, propylen glycol được gel hoá bằng các tác nhân tạo gel như gôm adragant, tinh bột, dẫn xuất của cellulose, carbopol, magnesi hoặc nhôm silicat, ví dụ profenid gel, salonpas gel Đôi khi, gel thân nước cũng được cho thêm vào một chất béo được nhũ tương hoá để tạo ra một hình dáng hấp dẫn hơn.
Kỹ thuật điều chế - sản xuất gel
Tương tự như các kỹ thuật sản xuất thuốc mỡ.
Phương pháp hoà tan Áp dụng khi hoạt chất dễ hoà tan trong tá dược hoặc trong một thành phần của hỗn hợp tá dược hoặc trong một dung môi trơ đồng tan với tá dược.
Chuẩn bị tá dược a Các tá dược thân dầu
- Nếu thành phần chỉ gồm các chất ở thể lỏng sánh hoặc mềm: có thể phối hợp thành hỗn hợp đồng nhất bằng cách khuấy trộn trong cối hoặc trong máy nhào trộn
- Nếu thành phần bao gồm nhiều chất ở trạng thái rắn, mềm, lỏng có độ chảy khác nhau: trước tiên phải làm nhỏ các tá dược rắn, sau đó lần lượt đun chảy trên cách thuỷ bắt đầu từ chất có độ chảy cao nhất rồi thêm dần các chất có độ chảy thấp và các chất mềm, lỏng vào đun chảy hoàn toàn Cần khuấy trộn liên tục trong khi phối hợp và sau khi hỗn hợp đã chảy lỏng cho đến khi nguội hoàn toàn để đạt độ đồng nhất và tránh tách lớp Chú ý khuấy nhẹ nhàng để tránh không khí lồng vào tạo bọt trong khối tá dược
Tá dược được đun chảy trong bát sứ (ở quy mô nhỏ) hoặc trong bồn đun có 2 vỏ (ở quy mô sản xuất) Có thể kết hợp đun chảy và sau đó lọc nóng qua màng lọc bằng vải, len hoặc giấy lọc có thớ to để loại các tạp chất cơ học Các tá dược để điều chế thuốc mỡ kháng sinh hoặc thuốc mỡ tra mắt phải lọc qua màng lọc có kích thước lỗ lọc rất nhỏ để đạt độ tinh khiết cao và được đem tiệt trùng ở 150 o C trong 1 giờ Ở giai đoạn này, có thể kết hợp loại bỏ nước trong tá dược bằng cách nâng nhiệt độ lên 120 o C và khuấy trộn cho nước bốc hơi hoặc khuấy trộn với một tỷ lệ (5%) natri sulfat khan trong tá dược đã chảy lỏng, sau đó để lắng và lọc b Các tá dược thân nước
Thường gồm những bước chung sau:
- Ngâm chất keo thân nước với lượng nước quy định cho trương nở trong một thời gian thích hợp và không khuấy trộn, sau khi trương nở mới khuấy để hoà tan (có thể gia nhiệt).
- Phối hợp tiếp với các thành phần khác kể cả chất bảo quản
- Để yên cho ổn định thể chất Đối với carbopol, sau khi các tiểu phân trương nở phải khuấy trộn mạnh, sau đó để yên đến khi hết bọt mới trung hoà bằng kiềm để làm tăng độ nhớt và làm đặc lại Gel carbopol bị giảm độ nhớt do ion kim loại và ánh sáng Vì vậy, cần cho thêm EDTA và bảo quản trong chai lọ màu
Riêng PEG, chỉ đun cách thuỷ cho tan chảy Các PEG thể rắn được đun trước, sau đó thêm từ từ vừa khuấy lần lượt các PEG thể mềm và lỏng, tiếp theo ngắt nguồn nhiệt và khuấy trộn liên tục cho đến khi nguội hoàn toàn
1.3.1.2 Phối hợp hoạt chất vào tá dược
Hoà tan hoạt chất vào tá dược Tuỳ trường hợp, có thể hoà tan ở nhiệt độ thường hoặc ở nhiệt độ cao Có thể dùng một dung môi trung gian để hoà tan rồi sau đó loại đi bằng cách đun nóng.
Tóm tắt quy trình điều chế gel theo phương pháp hoà tan
- Không được hoà tan các hoạt chất vượt quá khả năng hoà tan của tá dược để tránh hiện tượng bị kết tủa lại làm mất tính đồng nhất của thành phẩm
- Cần làm mịn hoạt chất rắn trước để việc hoà tan được nhanh chóng Đối với các hoạt chất rắn có thể tạo hỗn hợp eutecti thì trộn với nhau trước cho chảy lỏng sau đó hoà tan vào tá dược như các chất lỏng khác
- Đối với các hoạt chất bay hơi, phải tiến hành hoà tan trong thiết bị kín và không đưa nhiệt độ lên quá 50 o C
- Ở quy mô pha chế nhỏ: sử dụng cối chày bằng sứ hoặc thuỷ tinh để pha chế và dùng dao vét bằng thép không gỉ, mỏng để vét trộn Nên chọn loại cối dáng thấp có thể tích lớn gấp 5 - 6 lần thể tích thuốc cần điều chế
- Ở quy mô sản xuất: sử dụng máy trộn có cánh khuấy và có gắn dao vét tự động.
2.1 Đặc điểm nguyên phụ liệu
Camphor là (lR,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hexan-2-on.
Bột kết tinh hoặc phiến trắng hoặc gần như trắng, khối kết tinh không màu Thăng hoa ngay ở nhiệt độ thường Khó tan trong nước, rất tan trong ethanol 96 % và ether dầu hỏa (khoảng sôi từ 50 °C đến 70 °C)
Dễ tan trong đầu béo, rất khó tan trong glycerol.
Khi tiên hành các phép thử sau đây phải cân chế phẩm nhanh.
Tương kỵ: Tạo hỗn họp chảy lỏng (hỗn hợp lỏng, đặc sệt trong suốt) với phenol, menthol, thymoi, salol, naphthol, resorcin, pyrocatechol, pyrogalol, acid salicylic, phenylsalicylat, cloral hydrat, antipirin
Thuốc kích thích da, giảm đau, chống ngứa
Menthol tả tuyền là (1R,2S,5R)-5-methyl-2-(l-methylethyl)cyclohexanol
Tinh thể hình lăng trụ hay hình kim, không màu, sáng bóng Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong ethanol 96 % và ether dầu hỏa có nhiệt độ sôi từ 40 °C đến 60 °C
Dễ tan trong dầu béo và parafin lỏng, rất khó tan trong glycerin.
Methyl salicylat là methyl 2-hydroxybenzoat, phải chứa từ 99,0 % đến 100,5 % (kl/kl)
Chất lỏng không màu hay màu vàng nhạt Rất khó tan trong nước, trộn lẫn được với ethanol 96 %, dầu béo và tinh dầu.
STT Tên máy móc, thiết bị Số lượng
1 Thiết bị nhũ hóa chân không 01
3 Cốc có mỏ các loại 06/mỗi loại
6 Một số dụng cụ khác (chày cối, đũa thủy tinh,…)
2.3 Chuẩn bị nguyên liệu, trang thiết bị, khu vực sản xuất
- Các nguyên liệu, hóa chất liên quan phải đạt tiêu chuẩn.
- Tất cả các dụng cụ dùng pha chế phải được vệ sinh sạch sẽ.
- Phòng pha chế phải được vệ sinh sạch sẽ.
- Ethanol vừa đủ 100 g Điều chỉnh pH bằng triethanolamin.
- Cân, đong các thành phần theo công thức
- Trong nồi pha nước, ngâm trương nở tá dược tạo gel Carbopol trong nước (30g), ethanol (15g).
- Trong nồi pha dầu, hòa tan camphor, menthol, methyl salicylat trong ethanol.
