Tính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyện
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện trên 13.266 người tình nguyện khỏe mạnh, từ 18 tuổi trở lên tại Hà Nội, Hưng Yên, Long An và Tiền Giang Người tình nguyện được tiêm vắc xin thử nghiệm hoặc Giả dược theo phác đồ 2 liều
Thời gian thực hiện từ 12/2020 – 12/2021
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng
- Từ đủ 18 tuổi ở tại thời điểm sàng lọc
- Đối tượng trong độ tuổi có khả năng mang thai phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả (bao gồm nhưng không giới hạn: Sử dụng bao cao su, đặt vòng tránh thai, sử dụng mũ chụp cổ tử cung, sử dụng thuốc tránh thai…) trong vòng 4 tuần trước khi sàng lọc, trong quá trình nghiên cứu và kéo dài đến 6 tháng sau lần tiêm cuối cùng
- Có khả năng và sẵn sàng tham gia toàn bộ các hoạt động trong quy trình nghiên cứu, cung cấp hồ sơ sức khoẻ, bao gồm cả 1 năm theo dõi sau tiêm vắc xin
- Ký bản chấp thuận tham gia nghiên cứu
- Các đối tượng nhiễm vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người, vi rút viêm gan B, vi rút viêm gan C: không tham gia nghiên cứu ở nhóm A và B (giai đoạn 1 và 2) Với nhóm C1 và C2 (giai đoạn 3a và 3b), cần có hồ sơ sức khoẻ, xác định là ổn định trong 06 tháng trước sàng lọc, được theo dõi bởi bác sĩ điều trị
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu
- Mắc bệnh mạn tính không ổn định, trong 04 tuần trước sàng lọc, gồm: Đang nằm viện; Suy giảm chức năng cơ quan (suy tim theo phân loại Hiệp hội tim mạch New York độ 3, 4; suy thận độ 3, 4, suy gan…); Cần phương pháp điều trị mới hoặc điều chỉnh liều thuốc
- Đã tiêm phòng bất kỳ vắc xin sống giảm độc lực trong vòng 4 tuần hoặc bất kỳ vắc xin nào khác trong vòng 2 tuần trước ngày tiêm mũi 1
- Đang hoặc có kế hoạch tham gia bất kỳ thử nghiệm COVID-19 nào
- Đã tiêm hoặc có kế hoạch tiêm bất kỳ vắc xin phòng COVID-19 nào
- Đã tham gia vào bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào trước sàng lọc 45 ngày hoặc có kế hoạch tham gia vào bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào trong thời gian nghiên cứu
- Tiền sử mắc COVID-19, được xác định RT-PCR (+) ở bất kỳ thời điểm nào trước khi sàng lọc
- Tiền sử phản ứng phản vệ với bất kỳ nguyên nhân nào, tiền sử dị ứng với bất kỳ thành phần nào của vắc xin
- Bất kỳ trạng thái ức chế miễn dịch hoặc suy giảm miễn dịch đã được xác nhận hoặc nghi ngờ; chỉ định kéo dài (hơn 14 ngày liên tục) thuốc ức chế miễn dịch trong vòng 3 tháng qua, ngoại trừ steroid tại chỗ hoặc steroid đường uống ngắn hạn (liệu trình kéo dài ≤ 14 ngày)
- Hiện đang mắc hoặc đang điều trị ung thư tại thời điểm sàng lọc
- Tiền sử rối loạn đông máu/cầm máu hoặc đang dùng thuốc chống đông Lưu ý, sử dụng aspirin liều ≤ 325 mg/ngày được chấp nhận
- Phụ nữ có thai và đang cho con bú hoặc có dự kiến có thai trong thời gian 6 tháng kế tiếp kể từ thời điểm tiêm mũi 2 vắc xin nghiên cứu
- Tiền sử có hội chứng Guillain – Barre
2.1.3 Tạm dừng, cho rút khỏi nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu rút khỏi nghiên cứu theo quyết định riêng của mình tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu gặp phải biến cố bất lợi hoặc có nguy cơ gặp phải biến cố bất lợi theo đánh giá của nghiên cứu viên là việc tiếp tục tham gia sẽ không mang lại lợi ích lâm sàng cho đối tượng nghiên cứu
- Không tuân thủ đề cương nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu được tuyển chọn vào nghiên cứu nhưng không đạt tiêu chuẩn nhận vào và tiêu chuẩn loại trừ
- Mang thai; mất theo dõi.
Vật liệu nghiên cứu
2.2.1 Sản phẩm nghiên cứu (SPNC)
- Sử dụng vắc xin Nanocovax 25àg (Vắc Xin Nghiờn Cứu: VXNC) do Công ty CPCNSH Dược Nanogen sản xuất Thành phần của vắc xin gồm: khỏng nguyờn Protein gai (S) SARS-CoV-2 tỏi tổ hợp 25àg; Tỏ dược: nhụm hydroxid, Natri clorid, Di-natri Hydrogen phosphat dihydrate, Natri dihydrogen phosphat dihydrate, nước cất pha tiêm Đường dùng: tiêm bắp; Liều tiêm cơ bản: người lớn 1ml/liều x 2 liều (cách nhau 28 ngày); Dạng bào chế: dung dịch; Bảo quản: vắc xin được bảo quản và vận chuyển ở nhiệt độ 2 – 8 0 C, tránh ánh sáng Không đông băng và lắc nhẹ trước khi dùng
+ Lô vắc xin Nanocovax số 2000410; Ngày sản xuất: 04/09/2020; Dạng bào chế: lọ đơn liều 25g/1ml
+ Lô vắc xin Nanocovax số 2100810; Ngày sản xuất: 04/09/2020; Dạng bào chế: lọ đơn liều 25g/1ml
+ Lô vắc xin Nanocovax số 2101310; Ngày sản xuất: 05/05/2021; Dạng bào chế: bơm tiêm đóng sẵn 25g/1ml
+ Lô vắc xin Nanocovax số 2101510; Ngày sản xuất 18/05/2021; Dạng bào chế: lọ đa liều 125g/5ml
- Giả dược: tá chất nhôm Al(OH)3, dạng bào chế lọ đơn liều 1ml, do công ty Nanogen sản xuất
+ Lô giả dược số 2100310; Ngày sản xuất: 15/01/2021
+ Lô giả dược số 2101410; Ngày sản xuất: 12/05/2021
2.2.2 Dụng cụ lấy máu, tiêm vắc xin
- Bơm, kim tiêm: 5ml, 1ml tiệt trùng, sử dụng 1 lần
- Bông, cồn, dây ga rô, kìm kẹp bông
- Ống đựng máu có chất chống đông 5ml
- Hộp cách nhiệt có các bình tích lạnh để bảo quản vắc xin
- Nhiệt kế để theo dõi nhiệt độ bảo quản vắc xin
- Các thuốc, dụng cụ cần thiết khác dự phòng sốc do tiêm vắc xin theo quy định của Bộ Y tế về hướng dẫn xử trí sốc phản vệ hiện hành
2.2.3 Trang thiết bị, hóa chất và quy trình làm xét nghiệm
- Thiết bị tách chiết, bảo quản, xét nghiệm huyết thanh
- Hệ thống máy đọc ELISA reader, hệ thống rửa ELISA tự động
- Phòng thí nghiệm an toàn sinh học cấp 2 Tủ nuôi cấy tế bào động vật
- Kit ADVIA Centaur SARS-CoV-2 IgG (sCOVG) của Siemens để định lượng AntiS-IgG theo phương pháp ELISA
- Đối với đánh giá kháng thể IgG trung hòa Sars-COV-2 In vitro được thực hiện theo phương pháp ELISA sử dụng bộ Sars-CoV-2 Surrogate Vi rút Neutralization Test của GenScript
- Quy trình làm xét nghiệm: theo từng giai đoạn thử nghiệm sẽ tuân thủ theo quy trình của Trung tâm thử nghiệm lâm sàng và tương đương sinh học – Học viện Quân y, Viện Pasteur TP.HCM, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
2.2.4 Các công cụ thu thập thông tin nghiên cứu
- Bản cung cấp thông tin về nghiên cứu và phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu (Phụ lục 1)
- Hồ sơ đối tượng nghiên cứu (Phụ lục 2): là hồ sơ tập hợp đầy đủ các thông tin của từng đối tượng nghiên cứu sẽ được thống kê nghiên cứu sử dụng để tổng hợp và phân tích số liệu
- Nhật ký nghiên cứu (Phụ lục 3): ghi lại các phản ứng xảy ra sau tiêm vắc xin trong vòng đến 28 ngày tại gia đình
- Phiếu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (Phụ lục 4).
Phương pháp và kỹ thuật nghiên cứu
2.3.1 Phương pháp nghiên cứu Áp dụng phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng vắc xin gồm 3 giai đoạn theo Quyết định 3659/QĐ-BYT “Hướng dẫn về nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng, đăng ký lưu hành, sử dụng vắc xin phòng COVID-19” và theo Điều 10 phụ lục Thông tư 10/2020/TT-BYT [138], [142]
Giai đoạn 1 (Gđ1): thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, không đối chứng
Giai đoạn 2 (Gđ2), giai đoạn 3 (Gđ3): thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với giả dược
Nghiên cứu thực hiện theo 3 giai đoạn trong đó ý nghĩa và cỡ mẫu của từng giai đoạn được thực hiện theo Điều 9 phụ lục 1 Thông tư 29/2018/TT-
BYT; Quyết định 3659/QĐ-BYT “Hướng dẫn về nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng, đăng ký lưu hành, sử dụng vắc xin phòng COVID-19” và theo Điều 10 phụ lục Thông tư 10/2020/TT-BYT [138], [142], [143]
- Giai đoạn 1: đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch, thực hiện trên
20 người tình nguyện 18 – 50 tuổi khoẻ mạnh (Nhóm A)
- Giai đoạn 2: đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch, hiệu lực, thực hiện trên 240 người tình nguyện 18 – 60 tuổi khoẻ mạnh (Nhóm B) Tỷ lệ giữa nhóm tiêm VXNC và giả dược là 2:1 Như vậy nhóm dùng VXNC có 160 đối tượng và nhóm Giả dược có 80 đối tượng
- Giai đoạn 3, gồm 2 phần: giai đoạn 3a thực hiện 1.004 đối tượng (Nhóm C1), chia thành 2 nhóm tiêm VXNC và giả dược theo tỷ lệ 6:1, đánh giá tính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực; giai đoạn 3b thực hiện trên 12.002 đối tượng (Nhóm C2), chia thành 2 nhóm tiêm VXNC và giả dược theo tỷ lệ 2:1, chỉ đánh giá tính an toàn và hiệu lực Tổng số đối tượng giai đoạn 3 là 13.006 người tình nguyện từ 18 tuổi trở lên (Nhóm C)
Nghiên cứu có 03 mục tiêu bao gồm đánh giá tính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực Trong đó mục tiêu đánh giá hiệu lực có tính bao trùm Tuỳ theo ý nghĩa của từng giai đoạn nghiên cứu, đòi hỏi có cỡ mẫu khác nhau Mục tiêu đánh giá về tính an toàn trên 13.266 đối tượng, mục tiêu đánh giá tính sinh miễn dịch trên 1.264 đối tượng và đánh giá hiệu lực trên 13.246 đối tượng Do vậy tính cỡ mẫu cho mục tiêu đánh giá hiệu lực là đảm bảo bao phủ được cho mục tiêu đánh giá an toàn và sinh miễn dịch
❖ Cỡ mẫu để đánh giá hiệu lực bảo vệ
Cỡ mẫu phân tích hiệu lực bảo vệ của vắc xin (Vaccine Efficacy: VE) được tính toán dựa trên kiểm định giả thuyết vô hiệu (H0) cho rằng hiệu quả của vắc xin Nanocovax là 50% hoặc thấp hơn
Căn cứ để tính cỡ mẫu cho giả thuyết kiểm định đối với hiệu lực bảo vệ là ước đoán ước lượng điểm của VE đạt ít nhất 75% và giá trị cận dưới của VE ở mức trên 50% (tương ứng với HR=0.5) để bác bỏ giả thuyết H0: VE ≤ 50%
Với độ mạnh (power) lực thống kê 80% để phát hiện hiệu lực của vắc xin ít nhất 75% giảm nguy cơ mắc COVID-19 để bác bỏ giả thuyết nghiên cứu H0: VE ≤ 50%, với 2 lần phân tích tạm thời (interim Analysis: Ias) tại 35% và 70% của tổng ca bệnh mục tiêu bằng phương pháp O’Brien-Fleming một phía với tổng sai số loại 1 là 0,025 Tỷ lệ mắc giả định của nhóm giả dược tương đương tỷ lệ mắc trong cộng đồng 0,1% Áp dụng các thông số vào phần mềm R để tính toán cỡ mẫu với cú pháp như sau:
>x 2 lần/ 24 giờ Ảnh hưởng đến sinh hoạt, cần truyền nước
Cấp cứu hoặc nhập viện
2 - 3 đi tiêu phân lỏng hoặc
4 - 5 đi tiêu phân lỏng hoặc 400-800 g/24 giờ
Trên 6 lần đi tiêu, phân có nước hoặc >800 g/24h, phải tuyền nước
Cấp cứu hoặc nhập viện Đau đầu
Không ảnh hưởng đến sinh hoạt
Phải sử dụng thuốc giảm đau không gây nghiện và lặp lại >24h Ảnh hưởng đến sinh hoạt
Phải sử dụng thuốc giảm đau có chất gây mê, ngăn cản hoạt động sinh hoạt
Cấp cứu hoặc nhập viện
Không ảnh hưởng đến sinh hoạt
Vài lần ảnh hưởng đến sinh hoạt
Ngăn cản hoạt động sinh hoạt rất đáng kể
Cấp cứu hoặc nhập viện Đau cơ
Không ảnh hưởng đến sinh hoạt
Vài lần ảnh hưởng đến sinh hoạt
Ngăn cản hoạt động sinh hoạt rất đáng kể
Cấp cứu hoặc nhập viện Bệnh tật và bất lợi về tình trạng LS
Không ảnh hưởng đến sinh hoạt
Vài lần ảnh hưởng đến sinh hoạt
Ngăn cản hoạt động sinh hoạt rất đáng kể
Cấp cứu hoặc nhập viện
Bảng 2.6 Đánh giá mức độ biến cố bất lợi về sinh hiệu
Dấu hiệu sinh tồn Độ 1 (Nhẹ) Độ 2 (Trung bình) Độ 3 (Nặng) Độ 4 (Đe dọa tính mạng) Sốt 38-38,4 0 C 38,5 -38,9 0 C 39-40 0 C > 40 0 C
(lần/phút) 91 – 115 116 – 130 >130 Khám AE hoặc nhập viện do rối loạn nhịp tim Nhịp tim chậm**
(lần/phút) 50 – 54 45 – 49 < 45 Khám AE hoặc nhập viện do rối loạn nhịp tim
Tăng huyết áp tâm thu (mmHg) 141 – 150 151 – 155 ≥ 155
Khám AE hoặc nhập viện vì tăng huyết áp ác tính
Tăng huyết áp tâm trương
Khám AE hoặc nhập viện vì tăng huyết áp ác tính
Hạ huyết áp tâm thu (mmHg)*** 85 – 89 80 – 84 25 Đặt nội khí quản
** Khi nghỉ ngơi, nhịp tim bình thường từ 60-100 nhịp/phút
*** Khi có triệu chứng (chóng mặt/ choáng váng)
+ Đánh giá AE theo mức độ liên quan với SPNC:
Chắc chắn liên quan: AE xảy ra liên quan hợp lý về thời gian với việc dùng SPNC; Không thể giải thích do tình trạng lâm sàng của đối tượng, yếu tố bên ngoài, thuốc điều trị gây ra; Theo kiểu đáp ứng đã biết/dự kiến xảy ra đối với SPNC; Mất đi hoặc giảm bớt theo sau khi ngừng hoặc giảm liều (dose reponse), xuất hiện lại khi tái sử dụng SPNC
Nhiều khả năng liên quan: AE liên quan hợp lý về thời gian với việc dùng SPNC; Không thể giải thích do tình trạng lâm sàng của đối tượng, yếu tố bên ngoài, thuốc điều trị gây ra; Theo kiểu đáp ứng đã biết/ dự kiến xảy ra đối với SPNC
Có thể liên quan: AE liên quan hợp lý về thời gian với việc dùng SPNC;
Không thể giải thích do tình trạng lâm sàng của đối tượng, yếu tố bên ngoài, thuốc điều trị gây ra Ít liên quan: AE ít liên quan hợp lý về thời gian với việc dùng sản phẩm nghiên cứu
Không liên quan: AE rõ ràng không liên quan hợp lý về thời gian với việc dùng SPNC; có thể giải thích do tình trạng lâm sàng của đối tượng, yếu tố bên ngoài, thuốc điều trị gây ra; Không theo kiểu đáp ứng đã biết/dự kiến xảy ra đối với SPNC; Không mất đi hoặc giảm bớt theo sau khi ngừng hoặc giảm liều (dose reponse), không xuất hiện lại khi tái sử dụng SPNC
❖ Tiêu chuẩn đánh giá vắc xin được coi là đạt về tính an toàn:
Vắc xin được đánh giá là an toàn khi đáp ứng được các tiêu chí sau đây: Không hoặc có ít AE toàn thân và tại chỗ sau tiêm vắc xin: sốt, dị ứng, đau cơ khớp, nôn, tiêu chảy…; Không có AE nặng, nghiêm trọng: Sốc, tụt huyết áp, tử vong ; Không gây độc cho gan: SGOT, SGPT không tăng sau tiêm vắc xin; Không gây độc cho thận: Urê huyết thanh không tăng sau tiêm VXNC; Các chỉ số xét nghiệm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu không thay đổi sau tiêm VXNC
2.4.2 Đánh giá tính sinh miễn dịch
Thực hiện trên các đối tượng của nhóm A, B, C1, đánh giả khả năng sinh miễn dịch trước và sau tiêm, bao gồm:
❖ Kết quả định lượng nồng độ AntiS-IgG: nhóm A, B, C1
- Trung bình nhân nồng độ kháng thể IgG (Geometric mean concentrations: GMC) tại mỗi thời điểm sau tiêm so với trước tiêm của nhóm tiêm VXNC và giả dược
- Công thức tính trung bình nhân nồng độ kháng thể (GMC), trung bình nhân hiệu giá kháng thể (GMT) như sau: x1 x2 xn
Trong đó: x1: nồng độ / hiệu giá kháng thể của người thứ 1 x2: nồng độ / hiệu giá kháng thể của người thứ 2 xn: nồng độ / hiệu giá kháng thể của người thứ n
- Mức tăng trung bình nhân nồng độ AntiS-IgG (Geometric Mean Fold Rise: GMFR) tại thời điểm ngày 42 và 6 tháng (nhóm B, C1) sau tiêm mũi 1 so với trước tiêm của nhóm tiêm VXNC và giả dược
- Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh (Seroconversion rate): là tỷ lệ phần trăm số đối tượng có nồng độ AntiS-IgG tăng gấp ít nhất 4 lần (≥ 4 lần) hoặc ít nhất 100 lần, 150 lần tại thời điểm ngày 42 sau tiêm mũi 1 (2 tuần sau tiêm mũi 2) của VXNC so với trước tiêm
❖ Kết quả hoạt tính trung hoà thay thế vi rút ( sVNT): nhóm A, B, C1
- Trung bình cộng hoạt tính trung hoà vi rút tại thời điểm ngày 42 sau tiêm mũi 1 so với trước tiêm
- Tỷ lệ phần trăm đối tượng có kết quả hoạt tính trung hoà vi rút ≥ 30% tại thời điểm ngày 42 sau tiêm mũi 1 so với trước tiêm
❖ Kết quả xét nghiệm định lượng hiệu giá kháng thể trung hoà SARS-CoV-
2 sống bằng PRNT 50 dựa trên nuôi cấy tế bào: nhóm B, C1
- Hiệu giá kháng thể có khả năng trung hòa SARS-CoV-2 sống (chủng G614D, chủng Alpha, chủng Delta) trên nuôi cấy tế bào bằng phương pháp PRNT50 vào ngày 42 sau tiêm Nanocovax mũi 1 Được xác định bằng nồng độ pha loãng huyết thanh để trung hòa SARS-CoV-2 sống, chủng G614D, chủng Alpha và chủng Delta trên nuôi cấy tế bào tại ngày
42 sau tiêm vắc xin mũi 1 của nhóm tiêm VXNC
- GMT hiệu giá kháng thể có khả năng trung hòa SARS-CoV-2 sống trên nuôi cấy tế bào bằng PRNT50 vào ngày 42 sau tiêm mũi 1 so với trước tiêm
- Tỷ lệ phần trăm đối tượng có phản ứng trung hòa SARS-CoV-2 sống bằng phương pháp PRNT50 vào ngày 42 sau tiêm mũi 1 so với trước tiêm
2.4.3 Đánh giá hiệu lực bảo vệ
Hiệu lực bảo vệ của vắc xin (VE) trong nghiên cứu này được ước tính bằng mô hình nguy cơ tương xứng Cox (Cox Proportional Hazard Model) Đây là một mô hình sử dụng cho các biến số thuộc phân loại “thời gian dẫn đến một sự kiện” hay “time-to-event”, cụ thể trong nghiên cứu này là thời gian kể từ khi bắt đầu tiêm SPNC cho đến thời điểm có ca bệnh mắc COVID-19 đầu tiên, hoặc thời gian từ 7 ngày sau tiêm mũi hai đến khi có ca bệnh mắc COVID-19 đầu tiên Mô hình Cox là mô hình cho phép biểu diễn biến số phụ thuộc (time- to-event) theo các biến độc lập (nhóm sử dụng giả dược hoặc vắc xin) và cho phép kiểm soát được các hiệp biến (ví dụ như giới tính, tuổi, nhóm có nguy cơ mắc bệnh nặng…) Mô hình Cox cho phép ước lượng tỷ số nguy hại (Hazard Ratio- HR) giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng và từ đó tính toán được hiệu lực bảo vệ của vắc xin qua công thức VE= 1- HR
Hiệu lực của vắc xin (VE) được định nghĩa là phần trăm số người giảm tỷ lệ nhiễm bệnh trên tổng số người được tiêm chủng Cho rằng rủi ro tương đối là RR, tỷ lệ mắc COVID-19 trong số các đối tượng tiêm giả dược là Ip và trong số các đối tượng đã tiêm VXNC là Iv, VE được tính như sau [146]:
VE (%) = (1-RR) × 100 = (1- Iv/Ip) × 100 = [(Ip-Iv)/Ip] × 100
Theo dõi và đánh giá VE được thực hiện trên các đối tượng thuộc nhóm
Các biện pháp khắc phục sai số
Trong suốt quá trình thực hiện đề tài tại thực địa, chúng tôi đã cử cán bộ giám sát chặt chẽ các hoạt động về các nội dung theo đúng quy trình khi thiết kế nghiên cứu (phần phụ lục)
- Đối tượng tiêm: chọn đúng đối tượng theo tiêu chí nghiên cứu; lô vắc xin làm mù có đúng với mã số của đối tượng tình nguyện không?
- Kỹ thuật tiêm: số ml vắc xin tiêm cho đối tượng có đúng như ghi trên nhãn dành cho đối tượng đó không? Bảo quản vắc xin tại thực địa có đúng yêu cầu
(2 - 8 o C) không? Lấy máu có đủ số lượng không?
- Đồng thời, nhóm nghiên cứu chịu sự giám sát và kiểm tra của Bộ Y tế bất cứ khi nào được yêu cầu
- Để loại trừ các sai số có thể xảy ra, nghiên cứu đã thực hiện biện pháp sau:
+ Đảm bảo tính đại diện của kết quả nghiên cứu bằng: cỡ mẫu nghiên cứu đủ lớn theo đúng quy định về thử nghiệm lâm sàng vắc xin mới; phân bổ ngẫu nhiên, nghiên cứu lặp lại để tăng tính chính xác của kết quả nghiên cứu
+ Thiết kế nghiên cứu chặt chẽ, các công cụ thu thập số liệu là các biểu mẫu được chuẩn bị đầy đủ, chi tiết Các kỹ thuật xét nghiệm đều được thực hiện tại các phòng thí nghiệm của Bệnh viện Quân y 103, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương, Viện Pasteur TP Hồ Chí Minh
+ Thu thập số liệu là các bác sỹ chuyên môn sâu và có kinh nghiệm về lĩnh vực nghiên cứu, được tập huấn về thực hành lâm sàng tốt, được thống nhất về cách thức thực hiện theo các giai đoạn nghiên cứu về tuyển chọn đối tượng; điều tra, giám sát ghi chép thông tin được thực hiện thường xuyên, đầy đủ + Các thuật toán thống kê thường dùng trong y học cũng đã được sử dụng tối đa để phân bổ đối tượng ngẫu nghiên và loại trừ các sai số ngẫu nhiên.
Xử lý và phân tích số liệu
Tất cả các hồ sơ, tài liệu, kết quả nghiên cứu được lưu trữ tại Học viện Quân y và Viện Pasteur TP.HCM Số liệu sau khi thu thập sẽ được nhập vào phần mềm quản lý dữ liệu lâm sàng điện tử của công ty MedProve (đơn vị quản lý dữ liệu độc lập) phiên bản 1.4.1
Cỡ mẫu trong kiểm định giả thuyết về hiệu lực bảo vệ của vắc xin được tính toán bằng phần mềm R phiên bản 3.2.2 Cỡ mẫu trong so sánh tỷ lệ được tính toán bằng phần mềm trực tuyến của Trung tâm nghiên cứu lâm sàng và thống kê y sinh học của Trường Đại Học Hong Kong (Centre for Clinical Research and Biostatistics: CCRB), phiên bản cập nhật 2021 Số liệu được phân tích bằng phần mềm SAS® System 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC)
Phân tích đặc điểm đối tượng: tuổi, giới, nhân trắc học trên 13.266 người Các chỉ số này mô tả bằng tỷ lệ (biến định tính) hoặc giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (biến định lượng)
Phân tích an toàn: thực hiện trên 13.266 đối tượng tiêm SPNC, chia làm
2 nhóm (nhóm tiêm VXNC và nhóm tiêm giả dược) để so sánh, bao gồm: số lượng và tỷ lệ các biến cố bất lợi (AE) Lập bảng theo từng loại biến cố nêu trong chỉ tiêu nghiên cứu Mô tả chi tiết một số biến cố nặng, nghiêm trọng theo từng trường hợp cụ thể
Phân tích tính sinh miễn dịch: nồng độ AntiS-IgG sẽ được tính toán GMC theo công thức mục 2.4.2 Còn GMFR của nồng độ AntiS-IgG tính bằng hàm lượng GMC tại ngày 42 chia cho thời điểm D0 Hiệu giá kháng thể PRNT50 trước, sau tiêm sau khi đo lường giá trị được tính toán trung bình nhân
Các biến số định lượng được so sánh bằng phép kiểm Kruskal-Wallis Khảo sát mối liên quan giữa các biến số định tính bằng phép kiểm Khi bình phương Khi không áp dụng được phép kiểm Khi bình phương (vì có trên 10% số ô trong bảng 2×2 có tần suất lý thuyết 0,05)
Bảng 3.3 Phân bố đối tượng theo từng mũi tiêm ở các nhóm nghiên cứu
Giả dược VXNC Tổng Giả dược VXNC Tổng
Phân bố đối tượng theo mũi tiêm 1 và 2, nhóm A thực hiện được đủ 100% đối tượng Ở nhóm B, tiêm mũi 2 được 236/240 so với mũi 1 Nhóm C1, tiêm mũi 2 được 985/1.004 so với mũi 1 Ở nhóm C2, tiêm mũi 2 là 11.471/12.002 so với mũi 1 Tổng cả 3 nhóm tiêm mũi 2 đạt 12.712/13.266 so với mũi 1
Bảng 3.4 Phân bố đối tượng theo nhóm và các tiêu chí của nghiên cứu
Mục tiêu đánh giá Giả dược VXNC Tổng
Phân tích an toàn (AE mũi 1) 4.223 9.043 13.266 Phân tích an toàn (AE mũi 2) 4.051 8.661 12.712 Phân tích an toàn (SH, HH) (nhóm A,B - Gđ1,2) 80 180 260
Phân tích sinh miễn dịch (A – Gđ1) 0 20 20
Phân tích sinh miễn dịch (B, C1 - Gđ2, 3a) 225 1.019 1.244 Phân tích hiệu lực (nhóm B, C - Gđ2, 3) 4.223 9.023 13.246 Tổng số đối tượng tham gia cho cả 2 nhóm B và C (Gđ2, 3) là 13.246 Tham gia tiêm mũi 1 đủ tiêu chuẩn phân tích AE là 13.266 và mũi 2 là 12.712.
Tính an toàn của vắc xin Nanocovax
3.2.1 Biến cố bất lợi tại chỗ, toàn thân trong dự kiến xảy ra trong vòng 60 phút sau tiêm
Bảng 3.5 Tỷ lệ và mức độ biến cố bất lợi tại chỗ trong dự kiến sau tiêm 60 phút
AEs tại chỗ trong dự kiến sau tiêm
≥ Độ 2 0 0 0 0 0 0 0 0 a Kiểm định Khi bình phương b Kiểm định Fisher exact
Kết quả bảng trên cho thấy tỷ lệ các AE tại chỗ xuất hiện với tần suất rất thấp, đa số là mức độ nhẹ (độ 1) Hay gặp nhất là đau tại chỗ sau tiêm, tỷ lệ gặp sau tiêm mũi 1 cao hơn sau mũi tiêm 2 (2,43% và 2,72% so với 1,36% và 1,06%) Tiếp theo là nhạy cảm đau, xuất hiện cao hơn sau tiêm mũi 1 nhưng với tần suất thấp ở cả nhóm giả dược và nhóm tiêm VXNC (0,38% và 0,54%)
Tuy nhiên sự khác biệt giữa nhóm tiêm VXNC so với nhóm tiêm giả dược không có ý nghĩa thống kê (p>0,05)
Bảng 3.6 Tỷ lệ và mức độ biến cố bất lợi toàn thân trong dự kiến sau tiêm 60 phút
AEs toàn thân trong dự kiến sau tiêm
≥ Độ 2 1 0,01 1 0,01 0,54 b 0 0 1 0,01 a Kiểm định Khi bình phương b Kiểm định Fisher exact
Kết quả bảng trên cho thấy sau tiêm 60 phút AE toàn thân phổ biến nhất là sự biến đổi thân nhiệt nhưng không có sự khác biệt giữa nhóm tiêm VXNC và nhóm giả dược, mũi tiêm 2 có ít sự thay đổi hơn mũi 1: 0,45% mũi 1 so với
0,2% mũi 2 đối với VXNC và 0,4% mũi 1 so với 0,15% mũi của giả dược Tiếp theo là AE đau đầu, mệt, đau cơ tuy nhiên xuất hiện với tần suất rất thấp Hầu hết các AE toàn thân là mức độ nhẹ (độ 1)
3.2.2 Biến cố bất lợi tại chỗ, toàn thân trong dự kiến xảy ra trong vòng 7 ngày sau tiêm
Bảng 3.7 Tỷ lệ và mức độ biến cố bất lợi tại chỗ trong dự kiến sau tiêm 7 ngày
AEs tại chỗ trong dự kiến sau tiêm
≥ Độ 2 2 0,05 2 0,02 0,6 b 2 0,05 5 0,06 0,99 b a Kiểm định Khi bình phương b Kiểm định Fisher exact
Nhận xét: 7 ngày sau tiêm, tần suất và mức độ các AEs tại chỗ trong dự kiến mũi 1 cao hơn mũi 2, hầu hết các AE này là độ 1 (nhẹ), sự khác biệt giữa hai nhóm chỉ quan sát thấy với AE đau tại chỗ tiêm độ 2 trở lên và nhạy cảm đau mức độ 1 (nhẹ) là có ý nghĩa thống kê (p
