Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của quinoline qua phản Ứng ngưng tụ Đóng vòng của 2 aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác cu

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của quinoline qua phản Ứng ngưng tụ Đóng vòng của 2 aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác cu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan luận văn thạc sĩ ngành Hóa hữu cơ, với đề tài “Nghiên cứu

tổng hợp các dẫn xuất của quinoline qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác Cu” là công trình khoa học

do Tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS Đặng Thanh Tuấn và TS Hà Minh Tú

Đây không phải là bản sao chép của bất kỳ cá nhân hay tổ chức nào Các số liệu, kết

quả trong luận văn là do tôi tiến hành, tính toán và đánh giá hoàn toàn trung thực và

chính xác, chưa từng được công bố trên bất kỳ hình thức nào

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2022

Học viên

Trần Ngọc Huyền

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2022

Học viên

Trần Ngọc Huyền

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

DANH MỤC HÌNH ẢNH vi

DANH MỤC BẢNG viii

BẢNG KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT ix

MỞ ĐẦU 1

Lý do chọn đề tài 1

Mục tiêu nghiên cứu 2

Nội dung nghiên cứu 2

Phương pháp nghiên cứu 2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4

1.1 CẤU TRÚC CỦA QUINOLINE 4

1.2 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINOLINE 4

1.2.1 Hoạt tính chống sốt rét 4

1.2.2 Hoạt tính kháng khuẩn 6

1.2.3 Hoạt tính chống virus 7

1.2.4 Hoạt tính chống ung thư 8

1.2.5 Hoạt tính chống nấm 10

1.3 MỘT SỐ THUỐC LÀ DẪN XUẤT CỦA QUINOLINE ĐÃ ĐƯỢC PHÊ DUYỆT 11

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP QUINOLINE 14

1.4.1 Các phương pháp tổng hợp quinoline cổ điển 14

1.4.2 Các phương pháp tổng hợp quinoline hiện đại 16

1.4.2.1 Các phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp 16

1.4.2.2 Phương pháp tổng hợp quinoline xúc tác kim loại qua con đường dehydrogen hóa 18

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 24

2.1 HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN VẬT LIỆU SỬ DỤNG 24

2.1.1 Hóa chất sử dụng 24

2.1.2 Dụng cụ thiết bị 25

2.2 THỰC NGHIỆM 26

2.2.1 Quy trình chung tổng hợp 2-phenylquinoline và các dẫn xuất từ các dẫn xuất acetophenone 26

2.2.2 Quy trình chung tổng hợp 2-phenylquinoline và các dẫn xuất từ các dẫn xuất 1-phenylethan-1-ol 28

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 30

3.1 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA QUINOLINE 30

3.1.1 Kết quả tối ưu hóa điều kiện phản ứng 30

3.1.2 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất quinoline 32

3.2 ĐỀ XUẤT CƠ CHẾ HÌNH THÀNH QUINOLINE THÔNG QUA CON ĐƯỜNG DEHYDROGEN HÓA 34

3.3 KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC DẪN XUẤT QUINOLINE ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC 35

3.3.1 Kết quả xác định cấu trúc của 2-phenylquinoline 3a 35

3.3.2 Kết quả xác định cấu trúc của 2-(o-tolyl)quinoline 3b 37

3.3.6 Kết quả xác định cấu trúc của 3-methyl-2-(p-tolyl)quinoline 3f 43

3.3.7 Kết quả xác định cấu trúc của 5,6-dihydrobenzo[c]acridine 3g 44

3.3.8 Kết quả xác định cấu trúc của 1,2,3,4-tetrahydroacridine 3h 46

3.3.9 Kết quả xác định cấu trúc của 2-(pyridin-2-yl)quinoline 3i 47

3.3.10 Kết quả xác định cấu trúc của 2-(1H-pyrrol-2-yl)quinoline 3j 49

3.3.11 Kết quả xác định cấu trúc của 2-(4-chlorophenyl)quinoline 5b 50

3.3.12 Kết quả xác định cấu trúc của sản phẩm trung gian

2-aminobenzaldehyde 52

KẾT LUẬN 54

TÀI LIỆU THAM KHẢO 55

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1 Phân tử quinoline 4

Hình 2 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống sốt rét 5

Hình 3 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống sốt rét 6

Hình 4 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính kháng khuẩn 7

Hình 5 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống virus 8

Hình 6 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống ung thư 9

Hình 7 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính chống nấm 11

Hình 8 Một số thuốc đã được phê duyệt dựa trên cấu trúc quinoline 12

Hình 9 Một số thuốc đã được phê duyệt dựa trên cấu trúc quinoline 12

Hình 10 Một số thuốc đã được phê duyệt dựa trên cấu trúc quinoline 14

Hình 11 Các phương pháp tổng hợp quinoline không sử dụng kim loại 15

Hình 12 Quy trình tổng hợp của Wang Zhou 16

Hình 13 Quy trình tổng hợp của James D Neuhaus 17

Hình 14 Quy trình tổng hợp của Zhilei Zheng 17

Hình 15 Quy trình tổng hợp của Prashant B Sarode 18

Hình 16 Quy trình tổng hợp của Jingxiu Xu 18

Hình 17 Quy trình tổng hợp của Hui-Jing Li 19

Hình 18 Quy trình tổng hợp của Rongzhou Wang 19

Hình 19 Quy trình tổng hợp của Duo Wei 20

Hình 23 Quy trình tổng hợp của Gargi Chakraborty 22

Hình 24 Quy trình tổng hợp của Samaraj Elavarasan 22

Hình 25 Quy trình tổng hợp của Siuli Das 23

Hình 26 Quy trình tổng hợp của Madhu Nallagangula 23

Hình 27 Quy trình tổng hợp của Milan K Barman 23

Hình 28 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của quinoline 33

Hình 29 Kết quả tổng hợp quinoline từ các dẫn xuất alcohol bậc 2 34

Hình 30 Cơ chế phản ứng được đề xuất 34

Hình 31 Thí nghiệm đối chứng 35

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 Bảng hóa chất sử dụng 24 Bảng 2 Bảng tối ưu hóa phản ứng tổng hợp quinoline 30

BẢNG KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BINAP 2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl

13C NMR Phổ cộng hưởng từ carbon 13

DFT Biến đổi Fourier hữu hạn (discrete Fourier transform)

dpePhos Bis[(2-diphenylphosphino)phenyl] ether

Dppe 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane

EMA Cơ quan Dược phẩm Châu Âu

FDA Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

1H NMR Phổ cộng hưởng từ proton

IC50 Nồng độ ức chế tối đa một nửa

MTT 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

MỞ ĐẦU

Lý do chọn đề tài

Các hợp chất của quinoline rất phổ biến trong tự nhiên cũng như trong hóa tổng hợp, các dẫn xuất của quinoline có nhiều ứng dụng đa dạng đặc biệt là trong dược phẩm Những hợp chất tiêu biểu của khung quinoline có thể kể đến là: thuốc chống sốt rét (Quinine, Quinidine, Chloroquine, Mefloquine, Amodiaquinine, Primaquine…), kháng virus (Saquinavir), kháng khuẩn (fluoroquinolones như Ciprofloxacin, Sparfoxacin, Gatifloxacin…), kháng nấm (antiprozoal, Clioquinolon Oxamniquine), thuốc gây tê cục bộ (Dibu caine), thuốc chống bệnh tim (Montelukast), thuốc chống ung thư (Camptothecin, Irinotecan, Topotecan…), thuốc chống loạn thần (Aripiprazole, Brexpipra zole…)[1; 4; 22]

Do tầm quan trọng và những ứng dụng tiềm năng của các dẫn xuất có cấu trúc lõi quinoline, ngày càng có nhiều nghiên cứu được thực hiện để tổng hợp các dẫn xuất quinoline bằng các phương pháp mới mang lại hiệu quả cao Trong đó các phương pháp sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp đã cho thấy những tiềm năng vượt trội trong việc thiết kế các quy trình tổng hợp quinoline, do có khả năng chuyển hóa từ các nguồn cơ chất đa dạng như alcohol, nitro, nitrile Đặc biệt xu hướng sử dụng các nguồn xúc tác kim loại thông dụng như: Fe, Cu, Ni… đang dần trở nên phổ biến, do những ưu điểm như: rẻ tiền, ít độc hại, quy trình phản ứng tổng hợp đơn giản [37] Các phương pháp tổng hợp “dehydrogen hóa” của quinoline thông qua phản ứng Friedländer gián tiếp từ chất đầu 2-aminobenzyl alcohol và ketone, sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp cho hiệu quả cao [29] Tuy nhiên cho đến nay chưa có công

bố nào sử dụng xúc tác Cu trong phương pháp tổng hợp này

Mục tiêu của đề tài này là thay thế các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt

Dựa vào các cơ sở trên chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của quinoline qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác Cu”

Mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu phương pháp tổng hợp các hợp chất quinoline bằng xúc tác Cu thông qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và các ketone đạt hiệu quả cao

Nội dung nghiên cứu

- Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp các hợp chất quinoline qua phản ứng

ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác Cu:

 Tối ưu hóa nguồn xúc tác Cu

 Tối ưu hóa phối tử

 Tối ưu hóa bazơ

 Tối ưu hóa dung môi

 Tối ưu hóa nhiệt độ phản ứng

- Ứng dụng điều kiện tối ưu để tổng hợp các dẫn xuất quinoline với hiệu suất

cao

- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được

Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp tổng hợp chất: Phương pháp tổng quinoline qua phản ứng ngưng

tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác Cu

- Phương pháp tinh chế các hợp chất tổng hợp được: sản phẩm được tinh chế

bằng các phương pháp như chiết, sắc ký cột, kết tinh lại…

- Phương pháp sắc ký lớp mỏng: Khảo sát, theo dõi phản ứng, kiểm tra độ tinh

khiết của các hợp chất tổng hợp được

- Phương pháp sắc ký khí (GC) và các phương pháp sắc ký kết hợp khối phổ

(GC-MS) được sử dụng để khẳng định cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm

- Phương pháp phổ: phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều (1H NMR, 13C NMR), phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS), được sử dụng để xác định chính xác cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 CẤU TRÚC CỦA QUINOLINE

Quinoline là hợp chất hữu cơ thuộc nhóm dị vòng thơm Nitơ với cấu tạo được

đặc trưng bởi cấu trúc vòng kép bao gồm một vòng benzen và một vòng pyridine

được hợp nhất với nhau ở hai nguyên tử cacbon liền kề (cacbon vị trí 2,3 của vòng

pyridine) Quinoline được chiết xuất lần đầu tiên từ nhựa than đá vào năm 1834 bởi

nhà hóa học người Đức Friedlieb Ferdinand Runge [2]

Hình 1 Phân tử quinoline 1.2 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINOLINE

1.2.1 Hoạt tính chống sốt rét

Chibale và cộng sự đã thiết kế các hợp chất tương tự ferrochloroquine (1) với

các nhóm thế methylene khác nhau, được nghiên cứu bằng phương pháp quét thế

vòng (CV) và thử nghiệm in vitro chống lại dòng Plasmodium falciparum (D10) [6]

Hầu hết các chất tương tự được tìm thấy có hoạt tính cao hơn chloroquine trên cả hai

chủng Ở D10, dẫn xuất urea hoạt động mạnh hơn các amine và hoạt tính chống sốt

rét ở dòng này tỉ lệ thuận với chiều dài của nhóm thế methylene Sureshkmar và cộng

sự đã công bố nghiên cứu đặc tính quang phổ bằng mô phỏng DFT và động lực học

phân tử (MD) của hai dẫn xuất quinoline (2a, 2b) là hợp chất có tiềm năng chống sốt

rét [3] Christian đã báo cáo việc thiết kế, tổng hợp và các hoạt tính chống sốt rét

in vitro của các dẫn xuất 7-chloro-4-aminoquinolyl (3) [11] Đặc biệt, sulfonamide

có nguồn gốc quinoline sulfonamide có chuỗi bên ngắn, cho thấy hiệu lực chống sốt

rét cao và IC50 là 17,5 và 22,7 nM chống lại ký sinh trùng HB3 và Dd2 Một số

7-chloroquinolinyl thioureas, (4a, 4b) đã được Mahajan và cộng sự tổng hợp có hoạt

tính chống sốt rét cao [30]

Hình 2 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống sốt rét

Batra và cộng sự đã phát triển nhiều hợp chất

2-methyl-6-ureido-4-quinolinamide mới (5) và thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét của các hợp chất này

[31] Một số chất tương tự có hoạt tính chống sốt rét với MIC 0,25 mg/mL đối với

chủng P falciparum Một loạt các dẫn xuất 5-aryl-8-aminoquinoline (6) đã được điều

chế và thử nghiệm các hoạt tính chống sốt rét bởi Lin và các cộng sự [38] Các hợp chất mới được tìm thấy có hiệu lực tương đương hoặc hơn primaquine và chống lại

sự phát triển của ký sinh trùng Plasmodium falciparum Một loạt 4-anilinoquinoline

mới (7) đã được Sergheraert tổng hợp [12] Hoạt tính chống sốt rét và mức độ độc tế

bào trên cả tế bào MRC-5 và đại thực bào Một số hợp chất được tìm thấy có hoạt

tính ở nồng độ nano cực thấp, chống lại cả các chủng P falciparum nhạy cảm với

chloroquine và chủng kháng thuốc Cấu trúc của các hợp chất (5-7) thể hiện hoạt tính

chống sốt rét được mô tả trong hình 3

Hình 3 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống sốt rét

1.2.2 Hoạt tính kháng khuẩn

Một nhóm hợp chất

2-amino-4-(8-quinolinol-5-yl)-1-(p-tolyl)-pyrrole-3-cabonitrile (8) mới đã được Abdel-Mohsen và cộng sự tổng hợp và sàng lọc hoạt tính

kháng khuẩn in vitro của chúng chống lại hai chủng vi khuẩn và nấm, các hợp chất

này cho thấy hoạt tính từ trung bình đến tốt [23] Jayathirtha Rao và cộng sự đã công

bố tổng hợp một số quinoline mới (9) bằng phản ứng Baylis-Hillman và sàng lọc hoạt

tính của chúng chống lại một số vi khuẩn Gram dương, B subtilis, B sphaericus,

S aureus, và ba chủng Gram âm, C violaceum, K aerogenes, và P aeruginosa, hầu

hết các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng [34] Các dẫn xuất quinoline mới

(11) đã được điều chế bởi Tang và cộng sự thông qua phản ứng Mannich và được

đánh giá về các hoạt động kháng khuẩn của chúng chống lại cả vi khuẩn Gram dương

và Gram âm [16] Upadhayaya và cộng sự, đã phát triển các dẫn xuất

3-benzyl-6-bromo-2-methoxy quinoline (10) và các dẫn xuất này có hoạt tính chống lại chủng

M tuberculosis H37Rv [42] Một số chất tương tự của 7-chloro quinolones (12) được

tổng hợp bởi de Souza và các dẫn xuất này được phát hiện có hiệu quả chống lại bệnh lao đa kháng thuốc [39] Lilienkampf đã tổng hợp các hợp chất dựa trên vòng

quinoline có gắn với một đơn vị isoxazole (13) và chuỗi bên có hoạt tính chống lại vi

khuẩn M tuberculosis [49; 27]

Hình 4 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính kháng khuẩn

1.2.3 Hoạt tính chống virus

Nhiều hợp chất mono và poly-quinoline (14a, 14b, 14c), được tổng hợp bởi

Fakhfakh và cộng sự được phát hiện có hoạt tính chống lại virus HIV-1 [17] Ghosh

và cộng sự đã tổng hợp dẫn xuất anilido quinoline (15) được phát hiện có hoạt tính

kháng virus tuyệt vời chống lại virus viêm não Nhật Bản [19] Một số dẫn xuất

quinoline (16) có hoạt tính như chất ức chế tương tác HIV-1 Tat-TAR được tổng hợp

bởi Chen và cộng sự [7] Carta và cộng sự đã công bố các hợp chất mới được tổng hợp bằng cách ngưng tụ quinoline với 1,2,3-triazole, imidazole hoặc pyrazine, thu

được triazolo[4,5-g]quinoline (17a), imidazo[ 4,5-g]quinolines (17b) và g]quinoxaline (17c) Các hợp chất thu được đã được thử nghiệm trong các thí nghiệm

pyrido[2,3-in vitro về hoạt tính độc tế bào và kháng virus đại diện cho ba chi của họ Flaviviridae,

Hình 5 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống virus

1.2.4 Hoạt tính chống ung thư

Quinoline đóng một vai trò quan trọng trong việc phát triển thuốc chống ung thư vì các dẫn xuất của chúng cho thấy kết quả tuyệt vời thông qua các cơ chế hoạt động khác nhau như chất ức chế tăng trưởng khối u bằng cách ngăn chặn chu kỳ tế bào, quá trình apoptosis, ức chế hình thành mạch, gián đoạn sự di chuyển của tế bào

và điều chỉnh khả năng đáp ứng của thụ thể nhân Khả năng chống ung thư của một

số dẫn xuất này đã được chứng minh trên các dòng tế bào ung thư khác nhau

Kamal và cộng sự đã phát triển hợp chất giống curcumin mới lấy ý tưởng từ

các dẫn xuất 2-chloro/phenoxy quinoline (18) [43] Các hợp chất mới đã được sàng

lọc in vitro về hoạt tính gây độc tế bào của chúng đối với các dòng tế bào ung thư

khác nhau Một số dẫn xuất furo[2, 3-b]quinoline (19) mới được thiết kế và tổng hợp

bởi Chen [45] Tất cả các hợp chất được đánh giá in vitro chống lại bốn dòng tế bào ung thư ở người (HCT-116, MCF-7, U2OS và A549) bằng phương pháp MTT Ghodsi và cộng sự đã nghiên cứu thiết kế phân tử và tổng hợp hóa học của một loạt benzo-[h]quinoline (20) mang chuỗi bên ethylcarboxamide linh hoạt (dimethylamino) ở vị trí 4 của quinoline tương tự như một số tác nhân tăng cường

DNA đã biết [21] Hoạt động gây độc tế bào của các hợp chất quinoline tổng hợp (21)

đã được Ghodsi và cộng sự thử nghiệm hoạt tính chống lại ba dòng tế bào ung thư ở người bao gồm MCF-7 (tế bào ung thư vú ở người), DU145 (dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt ở người) và A549 (tế bào biểu mô đáy phế nang ở người) Một số hợp chất cho thấy hoạt động gây độc tế bào đáng kể trên các tế bào MCF-7 Các hợp chất chống tăng sinh mạnh nhất cũng được thử nghiệm chống lại Her2, một protein phối

tử của Hsp90 Một loạt các quinoline [3,4-b] 4 vòng quinoxaline C-5 hoặc C-6 được thay thế bằng chuỗi bên cơ bản và một số lượng hạn chế pyridazino ba vòng [4,3-c]

quinoline (22) đã được thiết kế, tổng hợp và đánh giá hoạt động ức chế topoisomerase

IIα (Topo IIα), khả năng liên kết và ổn định cấu trúc G-quadruplex và đặc tính gây độc tế bào chống lại hai dòng tế bào ung thư ở người (HeLa và MCF-7) bởi Catto và

cộng sự Cấu trúc của các dẫn xuất quinoline (18-22) có hoạt tính chống ung thư được

mô tả trong hình 6

Hình 6 Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống ung thư

1.2.5 Hoạt tính chống nấm

Kharkar và cộng sự [24] đã phát triển một loạt các dẫn xuất quinoline chứa các

vòng thơm cồng kềnh khác nhau trong chuỗi bên (23) có hoạt tính chất chống nấm

Kumar và cộng sự [25] đã phát triển một số amine thứ cấp nhất định có chứa

2-chloroquinoline (24) và thử nghiệm hoạt tính chống nấm đối với A niger,

A flavus, M purpureus và P citrinum Đây là những thuốc chống nấm họ nonazole

Liu và cộng sự [50] đã thiết kế, tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính một loạt dẫn xuất

quinoline (25a và 25b) cho các hoạt tính kháng nấm của chúng Kết quả cho thấy một

số hợp chất có hoạt tính diệt nấm đáng kể Một loạt các dẫn xuất quinoline (26) mới

có chứa gốc perfluoropropanyl cũng được thiết kế và tổng hợp bởi Liu và cộng sự

[18] Kết quả thử nghiệm sinh học cho thấy một số trong số chúng có hiệu quả kiểm

soát tốt đối với chủng nấm P oryae Hoạt động diệt nấm bị ảnh hưởng bởi vị trí được

thay thế trong phân tử Người ta thấy một số hợp chất có tác dụng kiểm soát P oryae

cao ở các nồng độ khác nhau, nó tốt hơn so với tebufloquin Zheng và cộng sự [51]

đã phát triển một loạt các dẫn xuất quinoline mới dựa trên perfluoropropan-2-ylbased

(27a và 27b) sử dụng tebufloquin làm khung chính Kết quả của thử nghiệm sinh học

cho thấy rằng các hợp chất này có hoạt tính diệt nấm mạnh đối với chủng nấm

E graminis Một số hợp chất thể hiện hoạt tính tuyệt vời với giá trị EC50 ở 1,48 mg/L,

tốt hơn so với thuốc diệt nấm tebufloquin được thương mại hóa

Hình 7 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính chống nấm 1.3 MỘT SỐ THUỐC LÀ DẪN XUẤT CỦA QUINOLINE ĐÃ ĐƯỢC PHÊ DUYỆT

Quinoline chủ yếu được biết đến với các loại thuốc trị sốt rét Khung aminoquinoline đã là một cấu phần quan trọng của thuốc trị sốt rét kể từ những năm

1940 Trong nhóm này, chloroquine (28) là loại thuốc đầu tiên được phát hiện vào

năm 1934 bởi Hans Andersag và các đồng nghiệp tại phòng thí nghiệm Bayer [26]

Một loạt các dẫn xuất tương tự của nó ví dụ: amodiaquine (29), mefloquine (30), piperquine (31) và primaquine (32) được phát hiện do virus sốt rét kháng chloroquine Cấu trúc của các hợp chất (28-32) được trình bày trong hình 8

Hình 8 Một số thuốc đã được phê duyệt dựa trên cấu trúc quinoline

Các loại thuốc khác bao gồm pitavastatin (33) (chất làm giảm cholesterol), saquinavir (34) (kháng retrovirus), bedaquiline (35) (chống lao), lenvatinib (36) ( chất

ức chế kinase đối với bệnh ung thư) [32] Cấu trúc của các hợp chất (33-36) được

trình bày trong hình 9

Hình 9 Một số thuốc đã được phê duyệt dựa trên cấu trúc quinoline

Cabozantinib (37) lần đầu tiên được phê duyệt vào năm 2012 và là một chất

ức chế tyrosine kinase không đặc hiệu Ban đầu nó đã được phê duyệt ở Mỹ với tên

thương hiệu Cometriq, được chỉ định để điều trị ung thư tuyến giáp thể tủy di căn [32] Vào năm 2016, một công thức viên nang (Cabometyx) đã được phê duyệt để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiên tiến và công thức tương tự này đã được chấp thuận bổ sung ở cả Hoa Kỳ và Canada vào năm 2019 để điều trị ung thư biểu mô tế

bào gan ở những bệnh nhân đã điều trị trước đó Irinotecan (38) là một chất ức chế

enzym chống ung thư chủ yếu được sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng Nó

là một dẫn xuất của camptothecin ức chế hoạt động của topoisomerase-I Irinotecan ngăn chặn sự thắt lại của sợi DNA bằng cách liên kết với phức hợp DNA topoisomerase-I, và gây ra đứt gãy DNA sợi đôi và chết tế bào Nó là một dẫn xuất của Camptothecin-Irinotecan đã được phê duyệt để điều trị ung thư tuyến tụy vào

tháng 10 năm 2015 [32] Imiquimod (39) thường được sử dụng tại chỗ để điều trị

mụn cóc trên da vùng sinh dục và hậu môn Imiquimod không trực tiếp chống lại virus gây ra mụn cóc, tuy nhiên, nó giúp làm giảm và kiểm soát sự sản sinh mụn cóc

[44] Indacaterol (40) là một chất chủ vận thụ thể β mới, tác dụng cực nhanh, được

phát triển bởi Novartis dành cho quản lý hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

Nó đã được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt vào ngày 30 tháng 11 năm 2009 và bởi FDA vào ngày 1 tháng 7 năm 2011 Nó được bán trên thị trường ở

Châu Âu với tên Onbrez và ở Mỹ với tên Arcapta Neohaler [9] Simeprevir (41) là

chất ức chế men virus viêm gan C (HCV) NS3/4A được chỉ định ở bệnh nhân HCV kiểu gen 1 để điều trị nhiễm HCV mãn tính HCV là một loại virus RNA sợi đơn được phân loại thành 9 kiểu gen riêng biệt, với kiểu gen 1 là phổ biến nhất ở Hoa Kỳ

và ảnh hưởng đến 72% tổng số bệnh nhân HCV mãn tính [32] Aripiprazole lauroxil

(42) là một loại thuốc chống loạn thần dạng tiêm tác dụng kéo dài được sử dụng trong

điều trị tâm thần phân liệt ở bệnh nhân người lớn Aripiprazole lauroxil đã được FDA

Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 5 tháng 10 năm 2015 Cấu trúc của các hợp chất (37-42)

được trình bày trong hình 10

Hình 10 Một số thuốc đã được phê duyệt dựa trên cấu trúc quinoline

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP QUINOLINE

1.4.1 Các phương pháp tổng hợp quinoline cổ điển

Do tầm quan trọng của quinoline, một số phương pháp tổng hợp cổ điển đã được nghiên cứu Trong đó quan trọng có thể kể đến là tổng hợp Knorr, Friedlander, Skraup, Combes, Doebner-von Miller, Pfitzinger và Conrad Limpach [40] Các phương pháp truyền thống này đã được sử dụng trong một thời gian dài để tổng hợp các hợp chất quinoline thông qua các sơ đồ phản ứng như được nêu trong hình 11

Hình 11 Các phương pháp tổng hợp quinoline không sử dụng kim loại

Mặc dù tất cả các phương pháp được công bố này đều được đánh giá cao vì chúng cho phép tổng hợp một số lượng vô hạn đối với các dẫn xuất quan trọng, nhưng hầu hết các phương pháp đều gặp phải những nhược điểm như sử dụng acid hoặc chất xúc tác độc hại, ăn mòn, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và quy trình kém linh hoạt

Do đó, trong những năm qua các nhà nghiên cứu đã cố gắng giải quyết những vấn đề này bằng các phương pháp tổng hợp mới đa dạng và ưu việt hơn Một trong những hướng tiếp cận nổi bật là sử dụng phản ứng đóng vòng Friedlander được hỗ trợ bởi

1.4.2 Các phương pháp tổng hợp quinoline hiện đại

1.4.2.1 Các phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Các phương pháp tổng hợp xúc tác kim loại chuyển tiếp đã thống trị trong những thập kỷ qua trong hóa học hữu cơ và dược phẩm, đặc biệt là để tổng hợp các

dị vòng phức tạp như quinoline Kim loại chuyển tiếp và phức chất của chúng rất quan trọng do khả năng xúc tác tuyệt vời, các xúc tác kim loại có thể xem như một chất thay thế cho các tác nhân nguy hiểm và tốn kém hơn để điều chế các phân tử thuốc dựa trên vòng quinoline từ các nguyên liệu cơ bản có sẵn

Lần đầu tiên một phương pháp xúc tác Pd để tổng hợp quinoline từ 2-amino aromatic ketones và alkyne đã được Zhou và các cộng sự công bố (Hình 12) Quy trình này mang lại một phương pháp thay thế mới để tổng hợp các dẫn xuất quinoline chứa nhiều nhóm thế [52]

Hình 12 Quy trình tổng hợp của Wang Zhou Neuhaus và cộng sự đã phát triển một phương pháp tổng hợp quinoline 2 bước, hiệu quả và có tính chọn lọc dựa trên sự kết hợp của aldehyde và o-alkynyl anilines (Hình 13) Bước 1 sử dụng chất xúc tác phức Rh có sẵn trên thị trường và bước 2 được tiến hành với axit TFA làm xúc tác Các phản ứng tiến hành trong điều kiện nhẹ

và cho thấy khả năng tương thích với nhiều nhóm chức khác nhau với hiệu suất tuyệt vời [35]

Hình 13 Quy trình tổng hợp của James D Neuhaus Năm 2016, Zheng và cộng sự đã phát triển một phương pháp đơn giản để tổng

hợp các dẫn xuất quinoline bằng phản ứng giữa aniline với các propagyl acetate đầu

mạch được xúc tác bởi CuBr (Hình 14) Ngoài ra, không cần phối tử, không cần axit

hay base và nó có thể được thực hiện trong điều kiện không khí, với hiệu suất cao

nhất là 76% Các nghiên cứu nhằm mở rộng các ứng dụng của phản ứng này trong

tổng hợp hữu cơ cũng như sàng lọc hoạt tính sinh học của các loại hợp chất tổng hợp

được hiện đang được tiến hành [53]

Hình 14 Quy trình tổng hợp của Zhilei Zheng Kẽm (II) triflat xúc tác phản ứng cộng ba thành phần giữa ankin, amine và

aldehyde tạo thành sản phẩm các dẫn xuất quinoline đã được Sarode công bố (Hình

15) Đáng chú ý, phản ứng diễn ra thuận lợi mà không cần sử dụng phối tử, dung môi

hoặc base Quy trình không dung môi này hoạt động trong môi trường không khí và

tránh sử dụng kim loại quý, dung môi nguy hiểm và các điều kiện phản ứng khắc

nghiệt Quá trình kinh tế nguyên tử này đã tỏ ra ưu việt khi loại bỏ chất thải được tạo

ra trong quá trình tổng hợp nhiều bước Ngoài ra, phản ứng Povarov ba thành phần

của amine và butanal tiến hành trong cùng điều kiện xanh cho phép tạo thành

Hình 15 Quy trình tổng hợp của Prashant B Sarode

1.4.2.2 Phương pháp tổng hợp quinoline xúc tác kim loại qua con đường

dehydrogen hóa

Trái ngược với các phương pháp cổ điển không kim loại trước đó, phương

pháp tổng hợp qua con đường dehydrogen hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp cho phép

sử dụng cả các alcohols bậc 1 và 2 với ketone hoặc nitro và nitrile để tạo thành sản

phẩm quinoline mong muốn

Năm 2017, một quy trình tổng hợp quinoline thông qua chu kỳ oxy hóa xúc

tác Pd của aryl allyl alcohols và aniline đã được Xu công bố (Hình 16) Quy trình này

hoạt động trong điều kiện mà không cần có acid, base nào, phản ứng cũng không cần

sử dụng ligand, và có phạm vi cơ chất rộng, ứng dụng được cả với các nhóm hút điện

tử như nitro, trifluoromethyl, v.v Một loạt hợp chất quinoline đã được tổng hợp thành

công với hiệu suất cao [48]

Hình 16 Quy trình tổng hợp của Jingxiu Xu Năm 2015, Li đã phát triển một phương pháp tổng hợp quinoline từ 2-nitrobenzaldehyde và alcohol được xúc tác bằng phức Ru (II), phương pháp này

cung cấp một con đường tắt cho quá trình tổng hợp quinoline từ các nguyên liệu ban

đầu có sẵn dễ dàng (Hình 17) 2-nitrobenzaldehyde và alcohol không phản ứng được

chuyển đổi đồng thời thành các chất phản ứng cho phản ứng Friedlander thông qua

chu trình chuyển hydro Benzyl alcohols và aliphatic alcohols đã phản ứng thành công

với 2-nitrobenzaldehyde để tạo thành quinoline với hiệu suất cao Các ứng dụng tổng hợp thực tiễn của phản ứng này đang được nghiên cứu [28]

Hình 17 Quy trình tổng hợp của Hui-Jing Li Năm 2016, Wang và các cộng sự lần đầu tiên công bố phương pháp tổng hợp của quinoline từ o‑aminobenzyl alcohols với ketones trong môi trường nước, sử dụng chỉ 1 mol % xúc tác phức kim loại Ir với hiệu suất tối đa của phản ứng là 91% (Hình 18) [46] Nghiên cứu này cho thấy tiềm năng tạo ra các dị vòng thông qua các phản ứng dehydrogen hóa trong nước

Hình 18 Quy trình tổng hợp của Rongzhou Wang Bằng cách sử dụng xúc tác kim loại Re, Wei và các cộng sự đã có một cách tiếp cận các hợp chất quinoline một cách đa dạng hơn, với nguồn chất đầu o‑aminobenzyl alcohols và các dẫn xuất alcohol thơm cũng như các nguồn nitriles (Hình 19) Phản ứng được tiến hành hiệu quả với hiệu suất lên đến 96% khi sử dụng

Hình 19 Quy trình tổng hợp của Duo Wei Tương tự bằng cách đi từ nguồn chất đầu là các dẫn xuất của 2-aminobenzyl alcohol với các alcohol bậc 2 Guo và cộng sự đã tổng hợp một cách hiệu quả các dẫn xuất của quinoline thông qua sử dụng xúc tác Ru, với lượng xúc tác chỉ 0.5 mol % cho hiệu suất lên đến 90% (Hình 20) [20]

Hình 20 Quy trình tổng hợp của Bin Guo Năm 2019, Maji và các cộng sự đã tổng hợp thành công các dẫn xuất quinoline với các tiếp cận mang tính kế thừa từ phương pháp trước đó của Wang đi từ o‑aminobenzyl alcohols sử dụng xúc tác phức kim loại Ir trong điều kiện môi trường nước (Hình 21) Maji đã mở rộng phạm vi của phương pháp này với các dẫn xuất của o‑nitrobenzyl alcohols và các alcohol bậc 2, phương pháp tỏ ra rất hiệu quả với hiệu suất lên đến 98% Nhóm nghiên cứu cũng sử dụng các phương pháp tính toán DFT

để mô phỏng cơ chế của phản ứng [33]

Hình 21 Quy trình tổng hợp của Milan Maji Năm 2018, Das công bố quy trình tổng hợp quinoline được xúc tác Ni từ nguyên liệu đầu là α-2-aminoaryl alcohols, thông qua quá trình dehydrogen và ngưng

tụ tuần tự (Hình 22) Phương pháp mang lại những ưu điểm như lượng xúc tác thấp

và phạm vi cơ chất rộng, cho phép sử dụng cả α-2-aminoaryl alcohols bậc 1 và 2 kết hợp với ketone hoặc alcohol bậc 2 để tạo thành các sản phẩm quinolines Sử dụng phương pháp này, 30 dẫn xuất quinoline đã được tổng hợp với hiệu suất phân lập lên đến 93% [13]

Hình 22 Quy trình tổng hợp của Sanju Das Một quy trình sử dụng xúc tác Ni khác cũng được Chakraborty công bố sau

Hình 23 Quy trình tổng hợp của Gargi Chakraborty Các phương pháp tổng hợp sử dụng xúc tác Cu dị thể (Cu-HMOP) của Elavarasan và phức Cu(II) của Das cũng được công bố, với nguyên liệu đầu là aryl ketones và 2-aminobenzyl alcohol Trong sự có mặt của tác nhân oxy hóa là O2 (Hình 24,25) [14; 15]

Hình 24 Quy trình tổng hợp của Samaraj Elavarasan

Hình 25 Quy trình tổng hợp của Siuli Das Cũng với cách tiếp cận tương tự Nallagangula đã công bố quy trình tổng hợp

sử dụng xúc tác Fe, và quy trình sử dụng Mn của Barman và các cộng sự [5; 36]

Hình 26 Quy trình tổng hợp của Madhu Nallagangula

Hình 27 Quy trình tổng hợp của Milan K Barman

Xuất xứ

1 2-Aminobenzyl alcohol 98 Sigma Aldrich, Singapore

7 5,5'-Dimethyl-2,2'-bipyridine 99.8 Merck, CHLB Đức

21 4'-ethylacetophenone 98 AKSci, Canada

29 1-(p-tolyl)propan-1-one 99 AKSci, Canada

33 Silica gel chạy sắc ký cột (kích

- Máy sấy áp suất thấp BinDer (Đức)

- Máy siêu âm (Trung Quốc)

- Đèn soi bản mỏng WFH – 203B (Trung Quốc) ở hai bước sóng 254 và 365 nm 2.2 THỰC NGHIỆM

2.2.1 Quy trình chung tổng hợp 2-phenylquinoline và các dẫn xuất từ các dẫn xuất acetophenone

Hợp chất 2-aminobenzyl alcohol (1) (62 mg, 0.5 mmol), acetophenone (2a)

(72 mg, 0.6 mmol), Cu(OAc)2 (1.82 mg, 0.01 mmol), BINAP (9.4 mg, 0.015 mmol)

và NaOH (20 mg, 0.5 mmol) được cân vào ống phản ứng dung tích 10 ml, thêm 1 ml dung môi toluene sau đó hỗn hợp trong ống phản ứng được hút chân không để loại không khí và nạp vào khí Argon để tạo môi trường khí trơ, nhờ hệ thống bơm Hỗn hợp được khuấy từ và đun nóng ở 100oC trong 24 giờ Sau khi để nguội, hỗn hợp phản ứng được chiết với nước (50 ml) và ethyl acetate (50 ml x 2) Lớp hữu cơ được làm khô bằng Na2SO4, sau đó được lọc và cô quay dưới áp suất giảm để loại dung môi Cặn màu vàng được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, hexane/ethyl acetate

20:1) để thu được 2-phenylquinoline 3a (97,5 mg, 95 %) ở dạng chất rắn màu trắng

2-(o-tolyl)quinoline 3b được điều chế theo quy trình chung

sử dụng 1 (62 mg, 0.5 mmol) và 2'-Methylacetophenone (81 mg,

0.6 mmol) Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel,

hexan/ethyl acetate 20: 1) để thu được 3b (81,1 mg, 74 %) ở dạng

chất rắn màu trắng

2-(3-methoxyphenyl)quinoline 3c được điều chế theo quy trình chung sử dụng 1 (62 mg, 0.5 mmol) và 3'-

Methoxyacetophenone (90 mg, 0.6 mmol) Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, hexan/ethyl acetate 20: 1) để thu

được 3c (94,1 mg, 80 %) ở dạng chất rắn màu trắng

2-(4-fluorophenyl)quinoline 3d được điều chế theo quy trình chung sử dụng 1 (62 mg, 0.5 mmol) và 4′-Fluoroacetophenone

(83 mg, 0.6 mmol) Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột

(silica gel, hexan/ethyl acetate 20: 1) để thu được 3d (84,8 mg,

76 %) ở dạng chất rắn màu trắng

2-(2-aminophenyl)quinoline 3e được điều chế theo quy trình chung sử dụng 1 (62 mg, 0.5 mmol) và 2'-aminoacetophenone

(81 mg, 0.6 mmol) Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột

(silica gel, hexan/ethyl acetate 20: 1) để thu được 3e (102,4 mg,

93 %) ở dạng chất rắn màu vàng nhạt

3-methyl-2-(p-tolyl)quinoline 3f được điều chế theo quy trình chung sử dụng 1 (62 mg, 0.5 mmol) và 1-(p-tolyl)propan-1-one

(89 mg, 0.6 mmol) Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột

(silica gel, hexan/ethyl acetate 20: 1) để thu được 3f (87,5 mg,

75 %) ở dạng chất rắn màu trắng

5,6-dihydrobenzo[c]acridine 3g được điều chế theo quy trình

chung sử dụng 1 (62 mg, 0.5 mmol) và 1-Tetralone (88 mg,

0.6 mmol) Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel,

hexan/ethyl acetate 30: 1) để thu được 3g (105,2 mg, 91 %) ở

dạng chất rắn màu trắng

1,2,3,4-tetrahydroacridine 3h được điều chế theo quy trình chung sử dụng 1 (62 mg, 0.5 mmol) và cyclohexanone (59 mg,

0.6 mmol) Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel,

hexan/ethyl acetate 30: 1) để thu được 3h (64 mg, 70 %) ở dạng

chất rắn màu trắng

2-(pyridin-2-yl)quinoline 3i được điều chế theo quy trình chung sử dụng 1 (62 mg, 0.5 mmol) và 2-acetylpyridine (73 mg,

0.6 mmol) Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel,

hexan/ethyl acetate 30: 1) để thu được 3i (78 mg, 76 %) ở dạng

chất rắn màu trắng

2-(1H-pyrrol-2-yl)quinoline 3j được điều chế theo quy trình chung sử dụng 1 (62 mg, 0.5 mmol) và 2-acetylpyrole (66 mg, 0.6

mmol) Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel,

hexan/ethyl acetate 30: 1) để thu được 3j (30 mg, 32 %) ở dạng

để loại không khí và nạp vào khí Argon để tạo môi trường khí trơ, nhờ hệ thống bơm Hỗn hợp được khuấy từ và đun nóng ở 100oC trong 24 giờ Sau khi để nguội, hỗn hợp phản ứng được chiết với nước (50 ml) và ethyl acetate (50 ml x 2) Lớp hữu cơ được làm khô bằng Na2SO4, sau đó được lọc và cô quay dưới áp suất giảm để loại