Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Tổng hợp Indazole sử dụng nhóm NO2 định hướng chuyển hóa C-H

1.1.2 Ứng dụng sử dụng xúc tác đồng trong tổng hợp hữu cơ a Phản ứng hình thành liên kết C-C Sự hình thành liên kết C-C là một hướng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ nói chung, các nhà

TỔNG QUAN

Xúc tác đồng trong tổng hợp hữu cơ

1.1.1 Giới thiệu chung Đồng là một nguyên tố hoá học có số nguyên tử 29, với bản chất dễ gia công, dẫn nhiệt và dẫn điện cao Kim loại đồng thuộc nhóm kim loại chuyển tiếp 3d, do đó, chúng có khả năng cho hoặc nhận electron để chuyển hoá thành các dạng oxy hoá khác nhau (0, +1, +2, +3) Nhờ các đặc tính trên, xúc tác liên quan đến nguyên tố đồng được ứng dụng nhiều trong công nghệ nano, xúc tác chuyển hoá hữu cơ, các phản ứng quang hoá hay điện hoá [1] Đồng và các hợp chất của chúng được sử dụng rộng rãi trên thế giới và là chất xúc tác quan trọng cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ nhờ vào đặc tính ổn định, dễ sử dụng, dễ tổng hợp, chi phí thấp và đặc biệt là ít gây nguy hại với môi trường [2]

1.1.2 Ứng dụng sử dụng xúc tác đồng trong tổng hợp hữu cơ a) Phản ứng hình thành liên kết C-C

Sự hình thành liên kết C-C là một hướng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ nói chung, các nhà nghiên cứu đã và đang tập trung phát triển nhiều phương pháp nghiên cứu theo con đường này Một trong những phương pháp tiên tiến là phản ứng ghép đôi sử dụng xúc tác kim loại [3] Trong vài thập kỷ trước, các nhà khoa học đã dành sự quan tâm nghiên cứu về xúc tác phức đồng cho phản ứng ghép Sonogashira diễn ra giữa aryl halide và alkyne đầu mạch (terminal alkyne) [4]

Vào năm 2011, nhóm nghiên cứu của Yuan đã đề xuất sử dụng nanoparticle đồng (II) oxide (CuO NP) là xúc tác cho phản ứng ghép Sonogashira giữa aryl iodide và alkyne đầu mạch trong môi trường argon với dung môi DMSO ở 160 o C và base

K2CO3 (Hình 1.1) Kết quả cho thấy xúc tác nano CuO được sử dụng với đương lượng là 10 mol%, cho hiệu suất cao hơn so với khi sử dụng xúc tác là các nano oxide kim loại khác như Fe2O3, NiO hay In2O3 - chỉ cho ra vết sản phẩm (10 – 13%) trong cùng một điều kiện phản ứng [5]

Hình 1.1: CuO NP xúc tác cho phản ứng ghép Sonogashira giữa aryl iodide và alkyne đầu mạch [5]

Trong cùng năm đó, Alonso cùng các đồng nghiệp sử dụng xúc tác đồng gắn trên nền titan oxide cho phản ứng ghép đôi của alkyne đầu mạch với sự có mặt của piperidine trong dung môi THF (Hình 1.2) [6] Một loạt dẫn xuất diyne được tổng hợp với hiệu suất cao chỉ với 1 mol% xúc tác đồng Quy trình tổng hợp sử dụng xúc tác xanh có khả năng thu hồi và lượng xúc tác sử dụng khá ít là những ưu điểm của phương pháp này

Hình 1.2: Phản ứng ghép của alkyne bậc 3 sử dụng xúc tác đồng nanoparticle gắn trên nền titan oxide [6]

Liên kết amide đóng vai trò quan trọng trong các hệ thống sinh học như liên kết peptide trong protein Nó mang tính thực tiễn trong hoá học hữu cơ tổng hợp cũng như trong các ứng dụng công nghiệp và thực phẩm Trong số nhiều phương pháp tạo liên kết amide, đã có một số nghiên cứu sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp cho ra hiệu suất tốt [7] Năm 2015, nhóm nghiên cứu của Sarkar phát triển một quy trình thân thiện với môi trường để thực hiện phản ứng ghép C-C giữa aryl halide và isocyanide trong môi trường nước sử dụng đồng (I) oxide làm chất xúc tác (Hình 1.3) Qua đó xúc tác đồng này có khả năng tái sử dụng 3 lần mà cấu trúc hình thái vẫn không thay đổi và chỉ giảm nhẹ hoạt tính xúc tác khi được sử dụng đến lần thứ tư [8]

(1 mmol) 16 dẫn xuất hiệu suất lên đến 97%

Hình 1.3: Phản ứng ghép liên kết C-C sử dụng xúc tác Cu 2 O [8]

Quá trình chuyển hóa nhóm chức olefin thông qua xúc tác bằng kim loại tiếp tục thu hút sự quan tâm rộng rãi của nhiều nhà khoa học Nhóm của Xiaodong đã phát triển một phương pháp mới đó là oxy hoá hiếu khí olefine với anhydride có xúc tác đồng để hình thành γ-lactone [9] Xúc tác Cu(OTf)2 thể hiện hoạttính và tính chọn lọc tốt trong phản ứng trên Bên cạnh đó, tính acid Lewis mạnh của Cu(OTf)2 làm cho chất xúc tác này hoạt hóa olefine tốt hơn Trong điều kiện thích hợp, các loại styrene và diene liên hợp, alkene béo khác nhau đều có thể tham gia phản ứng tạo vòng này Khi sử dụng propionic anhydride, tỷ lệ hai đồng phân cis/trans (syn/anti) của sản phẩm γ-lactone đạt xấp xỉ 1:1

Hình 1.4: Phản ứng ester hoá alkene và acetic anhydride sử dụng xúc tác đồng (II) triflate [9]

R 1 + R 2 NC bột nano Cu 2 O (10 mol%)

R 3 = 4-Me, 74%, syn:anti = 1:1 b) Phản ứng hình thành liên kết C-N

Các hợp chất dị vòng, đặc biệt là hợp chất chứa nitrogen có tầm quan trọng đáng kể vì hoạt tính sinh học tiềm năng và đa dạng của chúng Chúng tồn tại trong các hợp chất tự nhiên, phân tử thuốc hay các hợp chất hữu cơ tổng hợp Vì thế, việc xây dựng liên kết C-N có tầm quan trọng lớn và được các nhà hoá học nghiên cứu rộng rãi trong nhiều năm qua [10] Trong các hợp chất chứa liên kết C-N, benzothiazole và các dẫn xuất của nó là một trong những dị vòng thường xuất hiện trong nhiều thực vật biển cũng như là các thực vật tự nhiên Nó thể hiện các đặc tính sinh học đáng chú ý như chống ung thư, kháng khuẩn, chống co giật, đái tháo đường, kháng virus Do đó, hợp chất này có ý nghĩa đặc biệt trong lĩnh vực hoá dược [11]

Vào năm 2014, nhóm nghiên cứu của Nageswar đã phát triển một phương pháp đơn giản để tổng hợp 2-aminobenzothiazole bằng cách sử dụng nano đồng ferrite làm chất xúc tác có thể dễ dàng thu hồi và tái sử dụng (Hình 1.5) [12] Quy trình này cho phép tổng hợp nhiều dẫn xuất 2-aminobenzothiazole có hiệu suất tốt (68 – 92%) bằng phản ứng của benzothiazole và amine bậc 2 có tính ái nhân, với sự có mặt của base Cs2CO3 Chất xúc tác có thể được thu hồi và tái sử dụng đến bốn lần mà hiệu suất thu được vẫn khá ổn định (từ 92% còn 86% ở lần sử dụng thứ 4)

Hình 1.5: Phản ứng thay thế 2-N tổng hợp benzothiazole [12]

Cs 2 CO 3 (5 đương lượng) DMSO, 110 o C, 15 giờ

Benzimidazole và các dẫn xuất của nó là những hợp chất quan trọng trong các ứng dụng dược lý và sinh học Rawal và các đồng nghiệp đã báo cáo một phương pháp đơn giản và hiệu quả để tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine và benzaldehyde/aldehyde, sử dụng oxy không khí như chất oxy hoá xanh ở điều kiện nhiệt độ phòng (Hình 1.6) [13] Quá trình tổng hợp với sự xúc tác của đồng iodide, có khả năng tái sử dụng trong tối đa sáu chu kỳ mà không làm mất hoạt tính xúc tác Thời gian phản ứng ngắn, dễ dàng phân lập các sản phẩm và hiệu suất phản ứng tuyệt vời là những ưu điểm chính của quy trình này Hệ xúc tác nano CuI này đã được nghiên cứu là ổn định trong không khí/O2

Hình 1.6: Phản ứng tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine và benzaldehyde/aldehyde sử dụng nano CuI làm xúc tác [13]

Năm 2012, một phương pháp tổng hợp khác được phát triển bởi Sheremetev và cộng sự kết hợp nhiều loại furazanyl iodide và 1,2,4,5-tetrazine Amintetrazine thực hiện phản ứng thế với idofurazan, quy trình có sử dụng 2-acetylcyclohexanone làm phối tử và xúc tác là Cu(OAc)2, phản ứng trong 4 giờ ở 50 o C để tạo các amine thứ cấp với hiệu suất khá tốt (12 – 61%) (Hình 1.7) [14]

Hình 1.7: Phản ứng ghép Ullman sử dụng xúc tác Cu với sự có mặt của ligand 2- acetylcyclohexanone [14]

Cu(OAc) 2 (2.1 đương lượng) toluene/DME (5:1)

Trước đây, 2-aminopyridine thường được sử dụng để tổng hợp dẫn xuất của pyridine như imidazole [1,2-a] pyridine Nhưng trong công cố của Jiang vào năm

2013, ông đã nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất này trực tiếp từ pyridine, bằng phương pháp đóng vòng dehydro hiếu khí được xúc tác bằng đồng với các ketone oxime ester (Hình 1.8) Ngoài pyridine, isoquinoline cũng là tác chất thích hợp cho phản ứng này [15]

Hình 1.8: Phản ứng đóng vòng của các ketone oxime acetate sử dụng xúc tác CuI

Khung indazole

Như phần 1.1.2 b) đã đề cập, các hợp chất dị vòng chứa nitrogen đóng vai trò quan trọng có trong các hợp chất tự nhiên và trong nhiều loại thuốc tổng hợp Theo FDA, có khoảng 60% các loại thuốc được chấp thuận là phân tử dị vòng nitrogen, do đó, các dị vòng này có vai trò đặc biệt quan trọng trong việc nghiên cứu, phát hiện và sản xuất thuốc [16]

Li 2 CO 3 (20 mol%) không khí

Một số loại thuốc nổi tiếng là các loại phân tử dị vòng chứa nitrogen, phổ biến được bán trên thị trường là diazepam (có tác dụng an thần), isoniazid (là một kháng sinh điều trị bệnh lao), chlorpromazine (thuốc kháng sinh, thuốc chống co giật),…[17] Hơn nữa, các hợp chất dị vòng này còn là thành phần của một số nguyên tố vi lượng không thể thiếu trong cơ thể chúng ta như thiamin (vitamin B1), riboflavin (vitamin B2), pyridoxol (vitamin B6), nicotinamide (vitamin B3) [18, 19] Vì những đặc tính hữu ích của nó, nhiều nhà hóa học từ khắp nơi trên thế giới đã bắt đầu phát triển những phương pháp khác nhau để tổng hợp các dị vòng này

Indazole cũng là một hợp chất dị vòng nitrogen có nhiều ứng dụng trong sinh học và dược phẩm Trong tự nhiên, indazole là các alkaloid (amine có nguồn gốc tự nhiên do thực vật tạo ra) Nigellicine, Nigeglanine và Nigellidine Nigellicine và Nigellidine được phân lập từ loài thực vật Nigella sativa – thì là đen (black cumin) – có nguồn gốc từ Tây Nam Á Và Nigeglanine được phân lập từ các chất chiết xuất của Nigella linearulifera [20]

Báo cáo đầu tiên về indazole là vào năm 1800 của Emil Fisher, khi ortho- hydrazine benzoic acid dưới tác dụng của nhiệt sẽ hình thành indazolone, còn được gọi là anhydride của ortho-hydrazine benzoic acid (Hình 1.9a)

Sau đó, Emil Fisher và Kuzel đã thực hiện phương pháp tương tự nhằm thu được anhydride của ortho-hydrazino cinnamic acid, trong số các sản phẩm, họ đã phân lập được một phân tử không chứa oxy trong dị vòng Năm 1883, Fisher và Kuzel đã đặt tên cho nó là indazole (Hình 1.9b) [20]

Hình 1.9: Nghiên cứu đầu tiên về tổng hợp a) indazolone và b) indazole [20]

Indazole lần đầu tiên được nhà khoa học Emil Fisher định nghĩa là “vòng pyrazole hợp nhất với vòng benzene” Đó là một hợp chất hữu cơ thuộc họ azole có chứa các nguyên tử carbon, nitrogen và hydrogen Indazole, còn được gọi là hợp chất hữu cơ dị vòng benzpyrazole hoặc isoindazole, có hai nguyên tử nitrogen ở vị trí số

1 và 2 và là dị vòng thơm với hệ thống 10 𝜋 electron Để hiểu rõ hơn về khả năng phản ứng hoá học, chúng ta cần biết về tính đồng phân của indazole Về cấu trúc, chúng tồn tại ở 3 dạng đồng phân là 1H-indazole, 2H-indazole và 3H-indazole (Hình 1.10) Trong đó, 1H-indazole và 2H-indazole là hai dạng tồn tại do hiện tượng hỗ biến, là kết quả của sự chuyển hướng nguyên tử hydro trong liên kết N-H, hay nói cách khác là sự dịch chuyển proton giữa hai nguyên tử nitrogen trên vòng pyrrole Các nghiên cứu về nhiệt hoá và quang hoá về trạng thái cân bằng hỗ biến giữa 1H và 2H-indazole đã chỉ ra rằng, do sự khác biệt về năng lượng giữa các hỗ biến, dạng 1H chiếm ưu thế trong pha khí, dung dịch và trạng thái rắn, các dẫn xuất của nó thường ổn định về mặt nhiệt động hơn các dạng 2H tương ứng [20, 21]

Có thể xác định hai dạng 1H và 2H này bằng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR Bên cạnh các dẫn xuất của 1H và 2H-indazole, chỉ có một vài ví dụ về 3H-indazole với các gốc alkyl và aryl trên vòng pyrrole được biết đến [22]

Hình 1.10: Các dạng tồn tại của indazole [21]

1.2.3 Ứng dụng của indazole và các dẫn xuất indazole

Dị vòng indazole có chứa nitrogen, do tính phẳng của vòng dị vòng, bên cạnh đó có sự thế với các mạch dài ngắn khác nhau và chức năng hoá các vị trí có thể tạo ra nhiều loại dẫn xuất indazole khác nhau, đa dạng về cấu trúc Các đặc tính được ứng dụng trong sinh học và y học của các dẫn xuất indazole đã thu hút sự chú ý các nhà nghiên cứu Indazole có rất nhiều ứng dụng trong y học như là tác nhân chống

9 protein kinase [28], protease HIV [29], nitric oxide synthase [30] và monoamine oxidase [31]

Nhờ vào các đặc tính sinh học và hoá học như đã nói ở trên, một số indazole là thành phần trong các loại thuốc đã được ứng dụng để chữa một số loại bệnh Cụ thể là Bendazac là một chất chống viêm không steroid và đang được sử dụng như một loại thuốc chống đục thủy tinh thể [32] Dẫn xuất indazole mới YC-1 cho thấy hoạt tính chống tăng sinh các tế bào ung thư ở người từ các nghiên cứu cơ học [33] Dẫn xuất 1,3,5-trisustituted là một chất kháng khuẩn, kháng nấm A niger và C albicans tốt hơn so với thuốc chống nấm tiêu chuẩn fluconazole [34] Hay một dẫn xuất khác của indazole là Lonidamine (LND) là một chất ức chế đường phân, có hoạt tính chống ung thư thấp khi sử dụng một mình, tuy nhiên khi kết hợp với các thuốc hoá trị liệu khác lại đem đến tác dụng không trùng lặp, thể hiện tính chọn lọc đối với các khối u khác nhau LND đóng góp cải thiện hiệu quả điều trị ung thư lâm sàng trong tương lai [35] (Hình 1.11)

Hình 1.11: Một số hợp chất chứa khung indazole có các ứng dụng điển hình

1.2.4 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1H-indazole

Năm 2000, Kumar và các cộng sự đã thực hiện tổng hợp 1H-indazole từ hai tác chất 2-chlorobenzonitrile và phenylhydrazine với chất xúc tác t-BuOK và dung môi diglyme (Hình 1.12) Phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ 40 °C trong 24 giờ để tổng hợp được sản phẩm mong muốn là 3-amino-1-phenyl-1H-indazole đạt hiệu suất 78% Sản phẩm này được sử dụng làm tác chất để tiếp tục tổng hợp hoạt chất chống viêm [36]

Hình 1.12: Phản ứng tổng hợp 3-amino-1-phenyl-1H-indazole từ 2- chlorobenzonitrile và phenylhydrazine [36]

Hợp chất 1-aryl-1H-indazole được tìm thấy trong một số phân tử có hoạt tính sinh học, ví dụ như trong một số dược phẩm, thuốc chống trầm cảm, thuốc tránh thai [37] Thời điểm này, các phương pháp tổng hợp indazole vẫn còn bị giới hạn, do đó, những người quan tâm mong muốn tìm một cách tiếp cận hiệu quả hơn để thu được các hợp chất thuộc nhóm này Sự tổng hợp 1H-indazole đã được báo cáo từ phản ứng đóng vòng 2-bromobenzaldehyde phenylhydrazone với xúc tác Pd(dba)2 và chelate phosphine Quy trình này cho hiệu suất tổng hợp sản phẩm 1-aryl-1H-indazole lên đến 83% sau 12 giờ ở 110 o C (Hình 1.14), cao hơn hẳn so với phản ứng tổng hợp indazole giữa 2-bromobenzaldehyde và phenylhydrazone trong điều kiện tương tự (chỉ có 65% hiệu suất tổng hợp) (Hình 1.13) [37]

Hình 1.13: Phản ứng tổng hợp 1-aryl-1H-indazole giữa 2-bromobenzaldehyde và phenylhydrazine [37]

Hình 1.14: Phản ứng tổng hợp 1-aryl-1H-indazole từ đóng vòng 2- bromobenzaldehyde phenylhydrazone [37]

Vào năm 2007, nhóm nghiên cứu của Lokhande đã công bố phương pháp tổng hợp 1H-indazole từ salicylaldehyde phản ứng với hydrazine hydrochloride, đun hồi lưu 2 – 3 giờ trong dung môi ethanol (Hình 1.15) Ưu điểm của phương pháp này là phản ứng từ những hoá chất có sẵn không phải tổng hợp, phương pháp đơn giản, đạt hiệu suất khoảng 92% Phản ứng này còn cho phép tổng hợp 7-methoxy và 7-nitro- 1H-indazole, là một chất ức chế tổng hợp nitric oxide được ứng dụng trong sinh học [38]

Hình 1.15: Phản ứng tổng hợp 1H-indazole từ salicyaldehyde được thế với hydrazine hydrochloride [38]

Năm 2008, một nhóm nghiên cứu tại trường đại học tại bang Ohio của Hoa

Kỳ đã công bố một phương pháp tổng hợp 1H-indazole từ tác chất ban đầu là o- aminobenzoxime sử dụng 1.2 đương lượng methanesulfonyl chloride (MsCl) và 2.0 đương lượng Et3N trong dung môi DCM ở 0 - 23 o C (Hình 1.16), hiệu suất các nhóm

Pd(dba)2, DPEphos K3PO4, toluene, 110 ℃

H 2 N NH 2 HCl ethanol, đun hồi lưu N

R = H, CH 3 thế đạt từ 35 – 86% Phản ứng tổng hợp 1H-indazole được chọn lọc nhờ vào nhóm amino của Et3N sau đó đóng vòng nội phân tử thành vòng indazole Phương pháp tổng hợp này có thể mở rộng ra nhiều loại nhóm thế 1H-indazole và có tiềm năng trong tổng hợp các dị vòng nitrogen khác [39]

Hình 1.16: Tổng hợp 1H-indazole từ o-aminobenzoxime [39]

Mục tiêu nghiên cứu

Tóm lại, chất xúc tác đồng đã có những đóng góp đáng kể trong việc tổng hợp nhiều dẫn xuất có giá trị Chúng cũng có nhiều ưu điểm, chẳng hạn như độc tính thấp, giá thành rẻ Do đó, việc sử dụng đồng và các hợp chất của nó để làm xúc tác ngày càng phổ biến trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ

Mặc dù indazole và các dẫn xuất của nó có giá trị về nhiều mặt, đặc biệt là về dược lý, một phần của nhóm hợp chất này – các dẫn xuất indazole chứa nitrogen, cụ thể là 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole, vẫn còn hạn chế về phương pháp tổng hợp chúng Nhược điểm chung của các phương pháp này là tổng hợp qua các bước trung gian, điều kiện phản ứng khắc nghiệt, nguyên liệu ban đầu đắt tiền và tốn rất nhiều thời gian để tổng hợp

Năm 2018, nhóm nghiên cứu của Joel đã đưa ra báo cáo về phản ứng tổng hợp 5-nitro-1-phenyl-1H-indazole dựa trên phản ứng tổng hợp 1-phenyl-1H-indazole trước đó (Hình 1.29) Bằng cách sử dụng quy trình này có thể tổng hợp dị vòng trong thời gian tương đối ngắn và lượng hoá chất thải ra là tối thiểu [52]

1) AcOH, r.t, 18 giờ 2) SOBr 2 (3.0 đương lượng), r.t, 1 giờ

Hình 1.29: Quy trình tổng hợp 5-nitro-1-phenyl-1H-indazole [52]

So với phương pháp tổng hợp 1-phenyl-1H-indazole trước đây, quy trình này cho phép tổng hợp nhanh 1-phenyl-1H-indazole trong một phản ứng đơn lẻ mà không cần cô lập hoặc tinh chế hợp chất trung gian Qua đó, có thể thấy phenylhydrazine hydrochloride và dẫn xuất m-nitroacetophenone là những tác chất có triển vọng để tổng hợp các dẫn xuất của 1H-indazole

Luận văn này sẽ hướng tới việc tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H- indazole từ các hóa chất thương mại đơn giản, với sự hỗ trợ của xúc tác đồng (II) clorua Quá trình xảy ra chọn lọc, trong đó có sự amine hoá ở vị trí C-H ortho với nhóm định hướng nitro ít bị cản trở không gian Phản ứng này trước hết được nghiên cứu về ảnh hưởng của một số yếu tố đến hiệu suất phản ứng Trong các điều kiện thích hợp, nghiên cứu được mở rộng khảo sát ảnh hưởng của các dẫn xuất indazole khác nhau và đề xuất cơ chế cho phản ứng

THỰC NGHIỆM

Hoá chất và thiết bị

Tất cả các hóa chất sử dụng được cung cấp bởi Sigma Aldrich, Acros, Merck và Chemsol Những hóa chất này được sử dụng trực tiếp mà không cần trải qua quá trình tinh chế thêm (được liệt kê trong Bảng 2.1)

Bảng 2.1: Danh sách hoá chất sử dụng

Tên hoá chất Công thức phân tử Nhà sản xuất Độ tinh khiết

1-(4-methoxy-3- nitrophenyl) ethanone C9H9NO4 Aldrich 98%

2-naphthalenylhydrazine hydrochloride C10H11ClN2 AK Scientific 97% 3,5- dichlorophenylhydrazine hydrochloride

4-bromophenyl hydrazine hydrochloride C6H8BrClN2 Energy Chem 98% 4-methoxyphenyl hydrazine hydrochloride C7H11ClN2O AK Scientific 98%

4-methylphenyl hydrazine hydrochloride C7H10N2 AK Scientific 98%

3’-nitroacetophenone C8H6ClNO3 Alfa Aesar 97% 4’-methyl-

Ammonium acetate C2H7NO2 Xilong chemical 98% Sodium sulfate khan Na2SO4 Xilong Chemical ≥ 99% Cesium carbonate Cs2CO3 AK Scientific 99.9%

Copper (II) acetate dihyrate C4H10CuO6

Copper (II) chloride CuCl2 Acros 99%

Copper (II) oxide CuO Aldrich

Lithium carbonate Li2CO3 Acros ≥ 99% m-Xylene C8H10 Acros

Manganese (III) acetate dihydrate C6H13MnO8 Acros 98%

Natri carbonate Na2CO3 GHTech p-Xylene C8H10 Acros

Potassium hydroxide KOH Xilong Chemical

Bảng 2.2: Danh sách thiết bị sử dụng

4 Máy khuấy từ gia nhiệt

Phương pháp nghiên cứu

Phân tích sắc ký khí (GC) được thực hiện trong máy sắc ký Shimadzu GC 2010-Plus được trang bị đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID), cột SPB-5 (chiều dài cột 30 m, đường kớnh trong = 0.25 mm, bề dày lớp màng = 0.25 àm) Chương trỡnh nhiệt độ cho phân tích GC được cài đặt như sau: mẫu được gia nhiệt đến 100 o C và giữ nhiệt độ này trong 1 phút, sau đó gia nhiệt từ 100 ℃ đến 280 ℃ với tốc độ 40 ℃/phút, cuối cùng mẫu được giữ ở 280 ℃ trong 6.5 phút Nhiệt độ đầu vào của đầu dò luôn được giữ ở 280 ℃ Sử dụng phương pháp nội chuẩn với chất nội chuẩn là diphenyl ether để định lượng sản phẩm

Phân tích khối phổ (GC-MS) được thực hiện trên máy Shimadzu GCMS-QP

2010 Utra với cột ZB-5MS (chiều dài = 30 m, đường kính trong = 0.25 mm và độ dày màng = 0.25 μm) Chương trình nhiệt độ cho phân tích GC-MS được cài đặt như sau: mẫu được gia nhiệt đến 50 ℃ và giữ trong 2 phút, sau đó gia nhiệt dần từ 50 ℃ đến 280 ℃ với tốc độ 10 ℃ /phút, cuối cùng mẫu được giữ ở 280 ℃trong 10 phút Nhiệt độ buồng tiêm mẫu luôn được giữ ở 280 ℃ Kết quả khối phổ được so sánh với phổ chuẩn trong thư viện NIST

Phân tích sắc ký bản mỏng (TLC) để theo dõi tiến trình phản ứng Sử dụng bản mỏng silica gel 60 F254 Merck, soi dưới đèn UV (bước sóng 254 nm hoặc 365 nm)

Sắc ký cột để tinh chế sản phẩm Sử dụng cột nhồi silica gel 230-400 mesh (HIMEDIA)

Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H NMR và 13 C NMR (500 MHz và

125 MHz) được đo tại Phòng NMR, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam để xác định cấu trúc hữu cơ của sản phẩm.

Phương pháp tổng hợp và phân lập 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-

2.3.1 Quy trình tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole

Quy trình tổng hợp được tiến hành như sau: hỗn hợp tác chất gồm m- nitroacetophenone (1a) (16.5 mg, 0.10 mmol), CuCl2 (4.0 mg, 30 mol%), Cs2CO3

(48.9 mg, 0.15 mmol), TEMPO (15.6 mg, 0.10 mmol) được thêm vào chai phản ứng thuỷ tinh đã được làm khô có dung tích 12 mL có sẵn một thanh cá từ có kích thước phù hợp Sau đó, nhỏ giọt 0.5 mL DMF làm dung môi phản ứng Chai phản ứng được vặn chặt và đặt hỗn hợp trên lên bếp khuấy từ ở nhiệt độ phòng, khuấy trong 15 phút Sau khi các tác chất đã được khuấy trộn đều, phenylhydrazine hydrochloride (2a) (28.9 mg, 0.2 mmol) được thêm vào phản ứng và đậy kín nắp Cuối cùng, gia nhiệt chai phản ứng trên bếp khuấy từ ở nhiệt độ 140 ℃ trong 24 giờ

Khi đã đạt đủ điều kiện về thời gian, phản ứng được làm nguội ở nhiệt độ phòng rồi thêm diphenyl ether (17 mg, 0.10 mmol) vào làm chất nội chuẩn Tiến hành chiết pha hữu cơ ra khỏi hỗn hợp bằng ethyl acetate (2 mL), rửa với dung dịch NaCl bão hoà (1 mL) và làm khan với muối Na2SO4 khan Pha hữu cơ sau làm khan, lọc qua lớp bông và cho vào vial 2 mL để phân tích GC Sau đó, hiệu suất phản ứng được tính toán dựa trên hiệu suất GC và đường chuẩn đã lập từ trước

Hình 2.1: Phản ứng tổng hợp 1H-indazole từ tác chất của m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride

2.3.2 Quy trình phân lập 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole Để phân lập hợp chất 1H-indazole trong nghiên cứu này, phản ứng được tiến hành tương tự như trên mục 2.3.1 đã đề cập và làm nguội Sản phẩm thu được pha loãng với dung môi ethyl acetate (3 x 3 mL), rửa qua dung dịch NaCl bão hoà (3 x 5 mL) và làm khan với Na2SO4 khan Lọc pha hữu cơ qua một lớp bông và đem đi sấy đuổi hết dung môi

Sản phẩm hữu cơ được phân lập bằng sắc ký cột với pha tĩnh là silica gel và pha động là hệ dung môi cyclohexane/dichloromethane (DCM)/ethyl acetate (EA) 8/1/1 (tỉ lệ thể tích) Sản phẩm 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole (3aa) thu được là chẩt rắn màu vàng

Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng phương pháp phân tích sắc ký khí ghép khối phổ GC – MS và phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR, 13 C-NMR

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Trong nghiên cứu này, một phương pháp tiếp cận mới để tổng hợp 3-methyl- 5-nitro-1-phenyl-1H-indazole với xúc tác muối đồng, thực hiện phản ứng ghép từ hai tác chất m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride Phản ứng được thực hiện lần lượt với các điều kiện khác nhau nhằm khảo sát sự ảnh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất của sản phẩm (3aa) bao gồm: nhiệt độ phản ứng, tỷ lệ mol tác chất, loại và lượng dung môi, loại base, loại chất oxy hoá và nguồn xúc tác muối đồng

Hình 3.1: Các yếu tố khảo sát trong phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1H-indazole

3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng

Nhiệt độ là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tốc độ và độ chọn lọc của phản ứng [53-55] Khi tăng nhiệt độ, tốc độ phản ứng sẽ nhanh hơn nhưng đồng thời làm giảm tính chọn lọc sản phẩm vì khi đó, các phản ứng phụ cũng sẽ tăng theo Trước đây, các nghiên cứu đã tổng hợp indazole ở nhiệt độ trên 100 ℃ cho hiệu suất tốt, ví dụ như phản ứng của nhóm Wang đã thực hiện tổng hợp 3-methyl-1-tosyl-1H- indazole cho hiệu suất cao ở 110 ℃và 120 ℃ [56] Một nhóm nghiên cứu tại đại học Thanh Hoa ở Trung Quốc phát triển phương pháp oxy hóa C-N sử dụng TEMPO ở điều kiện nhiệt độ 140 ℃, tổng hợp thành công 1H-indazole với hiệu suất đạt đến 92% [57] Dựa vào các nghiên cứu trước đó, phản ứng giữa m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride được khảo sát trong khoảng nhiệt độ 80 ℃ đến 140 ℃ (Đồ thị 3.1) Ở khoảng nhiệt độ dưới 100 ℃, đã có dấu hiệu của sự chuyển hoá nhưng chưa hình thành sản phẩm chính Trong khoảng 100 – 120 ℃, có sự tăng rõ rệt hiệu suất của phản ứng từ 20% lên đến 67% Khi thực hiện thí nghiệm khảo sát với nhiệt độ

H N xúc tác, chất oxy hoá, base dung môi nhiệt độ, 24 giờ

NH 2 .HCl phản ứng là 140 ℃, hiệu suất GC đạt đến 70% Thí nghiệm khảo sát dừng lại tại nhiệt độ 140 ℃do nhiệt độ sôi của DMF là 153 ℃ vì lý do an toàn Kết quả thực nghiệm cũng cho thấy điều kiện nhiệt độ phù hợp cho phản ứng tạo thành sản phẩm chính là

140 ℃ và sẽ được sử dụng để khảo sát các yếu tố tiếp theo Đồ thị 3.1: Ảnh hưởng của nhiệt độ lên hiệu suất phản ứng a aĐiều kiện phản ứng: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), Cs2CO3 (0.15 mmol), CuI (30 mol%), TEMPO (0.1 mmol), DMF (0.5 mL) T ℃, 24 giờ

3.1.2 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất đến hiệu suất phản ứng

Yếu tố cần khảo sát tiếp theo chính là tỷ lệ mol của hai tác chất m- nitroacetophenone (1a) và phenylhydrazine hydrochloride (2a) Việc tối ưu hóa tỷ lệ mol của từng chất phản ứng là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao và đảm bảo tính chọn lọc trong phản ứng tổng hợp 1H-indazole Tỷ lệ tác chất khảo sát trong nghiên cứu này tương ứng với 1a:2a là 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3 (Đồ thị 3.2) Từ Đồ thị 3.2, có thể thấy khi tăng dần lượng tác chất phenylhydrazine hydrochloride, hiệu suất phản ứng cũng được cải thiện Tuy nhiên, việc tăng tỷ lệ mol của chất phản ứng có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm phụ như azole hoặc pyrrole hay indole Phenylhydrazine hydrochloride dư thừa phản ứng với chất trung gian được hình thành

29 trong quá trình phản ứng, điều này thúc đẩy phản ứng tiếp tục và ngăn ngừa sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn [58]

Từ kết quả khảo sát, khi đương lượng tác chất 2a gấp hai lần tác chất 1a, hiệu suất phản ứng là cao nhất trong khoảng khảo sát (70%) Nhưng khi tiếp tục cho dư phenylhydrazine hydrochloride với tỷ lệ 1:2.5 và 1:3, hiệu suất giảm lần lượt còn 43% và 36% Do đó, tỷ lệ tác chất thích hợp cho phản ứng này là 1:2 tương ứng với 0.1 mmol 3’-nitroacetophenone và 0.2 mmol phenylhydrazine hydrochloride Đồ thị 3.2: Ảnh hưởng của tỷ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng a aĐiều kiện phản ứng: 1a (1 đương lượng), 2a (x đương lượng), Cs2CO3 (0.15 mmol), CuI (30 mol%), TEMPO (0.1 mmol), DMF (0.5 mL), 140 ℃, 24 giờ

3.1.3 Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng

Yếu tố khảo sát tiếp theo là việc sử dụng các loại dung môi khác nhau ảnh hưởng thế nào đến hiệu suất phản ứng Loại dung môi có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như là sản phẩm cuối được tạo ra Các yếu tố quan trọng của loại dung môi bao gồm: độ phân cực, độ bền và độ hoạt động [59] Một số báo cáo trước đây như nghiên cứu của nhóm Joel K.Annor – Gyamfi đã tổng hợp 5-nitro-1-phenyl-1H- indazole sử dụng dung môi DMPU (N,N′-Dimethylpropyleneurea) [52] Hay vào năm

2018, một phương pháp tổng hợp 1H-indazole khác sử dụng dung môi 1,2- dichloroethane (DCE) cũng đã được công bố [42] Có thể thấy, điểm chung của các dung môi DCE và DMPU với DMF, DMSO và DMAc chính là chúng đều là các dung môi phân cực không proton

Một nghiên cứu khác vào năm 2016 đã so sánh vai trò của dung môi có proton (acid acetic) và dung môi không proton (DMF) Kết quả là với acid acetic, mặc dù thời gian phản ứng để tạo thành sản phẩm có giảm nhưng hiệu suất phản ứng không được tốt so với việc sử dụng DMF dẫn đến tăng hiệu suất phản ứng cho tất cả các dẫn xuất Điều này có thể là do dung môi không proton có khả năng nhận hydro và hòa tan muối tạo điều kiện cho sự hình thành sản phẩm trung gian Và có nghiên cứu cho rằng, dung môi có giá trị hằng số điện môi cao sẽ thuận lợi cho sự tấn công nucleophin vào các nhóm carbonyl [60]

Do đó, sự lựa chọn dung môi cần được xem xét kỹ lưỡng để đảm bảo hiệu suất phản ứng tổng hợp 1H-indazole là ổn định nhất Các dung môi sử dụng để khảo sát bao gồm DMSO; chlorophenol; m-xylene; DMF; DEC; DMAc; 1,3-DCB và p-xylene (Đồ thị 3.3)

31 Đồ thị 3.3: Ảnh hưởng của loại dung môi lên hiệu suất phản ứng a aĐiều kiện phản ứng: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), Cs2CO3 (0.15 mmol), CuI (30 mol%), TEMPO (0.1 mmol), dung môi (0.5 mL), 140 ℃, 24 giờ

Từ Đồ thị 3.3, có thể thấy dung môi DMF cho hiệu suất lên đến 70%, các dung môi khác như DMSO, DMAc cho hiệu suất lần lượt là 32% và 46 % Các dung môi còn lại không tham gia vào phản ứng và không tạo thành sản phẩm do tác chất hoà tan kém trong các dung môi này Do đó, DMF được chọn là dung môi phù hợp để thực hiện khảo sát cho các phản ứng tiếp theo

3.1.4 Ảnh hưởng của lượng dung môi đến hiệu suất phản ứng Để nghiên cứu sự ảnh hưởng của lượng dung môi đến hiệu suất phản ứng, nghiên cứu này thực hiện khảo sát với các lượng thể tích dung môi DMF khác nhau trong cùng một điều kiện phản ứng Dựa vào một số nghiên cứu trước đây, năm 2018, Joel đã báo cáo một quy trình tổng hợp 5-nitro-1-phenyl-1H-indazole sử dụng 5 mL dung môi DMF cho 1.0 mmol tác chất 2’-flouro-5’-nitroacetophenone [52] Một phản ứng khác cũng tổng hợp 5-nitro-1-phenyl-1H-indazole vào năm 2021, được Chung

DM SO Chl or op he no l m- xyl ene DM F

Loại dung môi thực hiện với lượng dung môi DMF là 2 mL với 0.2 mmol tác chất 3’-nitroaryl methyl ketone [61] Từ đó, tiến hành thực hiện khảo sát với lượng dung môi từ 0.5 mL cho đến 2.5 mL DMF cho 0.1 mmol tác chất m-nitroacetophenone Sau 24 giờ thực hiện phản ứng, hiệu suất GC đo được từ các thí nghiệm thể hiện trên Đồ thị 3.4 Với lượng dung môi DMF 0.5 mL, hiệu suất đạt được 70%, khi tiếp tục cho thêm một lượng 0.5 mL lần lượt cho đến 2.5 mL, hiệu suất lúc này có xu hướng giảm dần Trong khoảng lượng dung môi sử dụng từ 1.5 – 2.5 mL, hiệu suất giảm từ 36% xuống còn 21% Kết quả khảo sát này cũng phù hợp với một số nghiên cứu trước đây Có khả năng khi cho nhiều dung môi, nồng độ của các chất tham gia phản ứng sẽ giảm dẫn đến giảm khả năng các tác chất va chạm với nhau để diễn ra phản ứng hình thành sản phẩm

Cho nên, từ kết quả thí nghiệm cho thấy, 0.5 mL dung môi DMF là lượng dung môi thích hợp để thực hiện phản ứng giữa m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride trong điều kiện này Đồ thị 3.4: Ảnh hưởng của lượng dung môi DMF lên hiệu suất phản ứng a aĐiều kiện phản ứng: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), Cs2CO3 (0.15 mmol), CuI (30 mol%), TEMPO (0.1 mmol), DMF (x mL), 140 ℃, 24 giờ

3.1.5 Ảnh hưởng loại base đến hiệu suất phản ứng

Tiếp theo, cần khảo sát loại base thích hợp cho phản ứng với các loại base khác nhau: K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, Cs2CO3, pyrdine, DABCO, KOH, NH4OAc,

Khảo sát sự ảnh hưởng của các nhóm thế đến hiệu suất phản ứng

Tiến hành thực hiện phản ứng với loạt các dẫn xuất của m-nitroacetophenone (1a) và dẫn xuất của phenylhydrazine hydrochloride (2a) trong điều kiện phản ứng thích hợp b Từ đó có thể rút ra được kết luận về sự ảnh hưởng của các nhóm thế đến hiệu suất chuyển hóa sản phẩm

Phạm vi các nhóm thế khảo sát được trình bày trong Bảng 3.1 Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất indazole trong cùng một điều kiện đạt từ 16 % - 80 %

Bảng 3.1: Ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau từ các dẫn xuất xuất 1a và 2a đến hiệu suất tổng hợp sản phẩm

STT Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm

1a 2k 3ak bĐiều kiện phản ứng: m-nitroacetophenone (0.1 mmol); phenylhydrazine hydrochloride (0.2 mmol); CuCl2 (30 mol %); Cs2CO3 (1.5 đương lượng); TEMPO (1.0 đương lượng); dung môi DMF (0.5 mL), 140 ℃, 24 giờ cHiệu suất phân lập bằng sắc ký cột

Từ kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của các nhóm thế được trình bày ở Bảng

3.1, sản phẩm chính 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole (3aa) đạt hiệu suất phân

(4-methyl-3-nitroacetophenone 1b), thu được sản phẩm là 3,6-dimethyl-5-nitro-1- phenyl-1H-indazole (3ba) với hiệu suất phân lập 61% Tiếp tục khảo sát thêm nhóm thế 4-methoxy-3-nitroacetophenone (1c), sau khi phân lập sản phẩm 3ca đạt hiệu suất 28% Hiệu suất phân lập với nhóm thế methoxy giảm nhiều có thể do hiệu ứng không gian gây cản trở Nhìn chung, các nhóm thế hút điện tử như -F, -Cl trên vòng benzene của indazole đều cho hiệu suất không cao, đối với nhóm thế đẩy điện tử (Me hoặc OMe), nhóm -OCH3 thường cho hiệu suất thấp hơn nhóm -CH3 [68] Với các nhóm thế 4-benzyloxy, nitrobenzene, 4-fluoro hoặc 4 và 5-chloro (1d – 1h) đều cho hiệu suất sản phẩm mong muốn rất thấp (Bảng 3.1, dòng 4 – 8)

Tiến hành tổng hợp với tác chất là hai nhóm thế methyl và methoxy nhưng của phenylhydrazine hydrochloride (2b, 2c), hiệu suất sản phẩm 3ab và 3ac lần lượt là 33% và 62% Sau khi khảo sát các nhóm thế khác trên phenylhydrazine hydrochloride (2d – 2g), hiệu suất đạt được trong khoảng 39 – 63% Trong đó, với hai nhóm thế 4-(trifluoromethoxy)phenylhydrazine hydrochloride (2e) và 3,5- dichlorophenylhydrazine hydrochloride (2g), vừa có hiệu ứng hút điện tử làm giảm điện tử trên liên kết N-H vừa có hiệu ứng không gian do đó làm giảm hiệu suất phản ứng tổng hợp 3ae và 3ag còn 39% Đối với nhóm thế 2-napthalenylhydrazine hydrochloride (2f) mang hiệu ứng không gian, sản phẩm 3af thu được hiệu suất phân lập 63% 3-methyl-5-nitro-1-(2-chloro-phenyl)-1H-indazole (3ah) đạt hiệu suất khá thấp 16% Các nhóm thế methylsulfonyl, iodo và nitro của phenylhydarzine hydrochloride (2i – 2k) cho kết quả hiệu suất rất thấp Một nghiên cứu của Kim và các cộng sự vào năm 2021 đã tổng hợp 1H-indazole với các nhóm thế hút điện tử như -Br, -Cl hay -OCF3 trên nhóm phenyl vị trí para cho hiệu suất trung bình so với nhóm chính Nhưng khi nhóm hút điện tử nằm ở vị trí ortho hay meta cho hiệu suất thấp [69] Phản ứng tổng hợp 3-bromoindazole (2013) và 1H-indazole (2014) đã khảo sát các nhóm thế đẩy điện tử như methyl cho thấy khả năng phản ứng tốt, đạt hiệu suất cao của các nhóm thế này [57, 70].

Thí nghiệm kiểm soát cơ chế và cơ chế phản ứng

3.3.1 Thí nghiệm kiểm soát cơ chế Để nghiên cứu cơ chế phản ứng, một số thí nghiệm kiểm soát cơ chế đã được thực hiện (Hình 3.2) Đầu tiên, phản ứng giữa m-nitroacetophenone với phenylhydrazine hydrochloride được thực hiện chỉ với sự có mặt của TEMPO (1.0 đương lượng) mà không có sự hiện diện của CuCl2 và Cs2CO3 (Hình 3.2b) Kết quả kiểm tra cho thấy hiệu suất phản ứng chỉ đạt 8% Tiếp theo, khi cho thêm Cs2CO3 vào phản ứng, hiệu suất sản phẩm chính thu được đạt đến 59% (Hình 3.2c) Sau đó, thí nghiệm kế tiếp được thực hiện là phản ứng chỉ có mặt của 0.35 đương lượng CuCl2, kết quả là hiệu suất sản phẩm thu được 0% (Hình 3.2d) Vai trò của TEMPO được thử nghiệm khi thực hiện phản ứng không có chất oxy hoá, hiệu suất chuyển hóa đạt 36% (Hình 3.2e), thấp đáng kể so với trường hợp có cả TEMPO và Cs2CO3 Cuối cùng, để thử nghiệm vai trò của Cs2CO3 trong quy trình phản ứng, thí nghiệm với hai tác nhân TEMPO và CuCl2 được thực hiện, kết quả là 0% indazole tạo thành (Hình

3.2f) Từ các kết quả trên, có thể chứng tỏ rằng sản phẩm mong muốn chỉ được tạo thành khi có mặt của tác nhân base Cs2CO3 và một tác nhân có tác dụng oxy hóa CuCl2 hoặc TEMPO

Hình 3.2: Thí nghiệm kiểm soát cơ chế b)

+ no CuCl 2, no Cs 2 CO 3

TEMPO (0.1 mmol) DMF (0.5mL), 140 o C, 24 giờ

Cs 2 CO 3 (0.15 mol), TEMPO (0.1 mmol) DMF (0.5mL), 140 o C, 24 giờ N

+ no TEMPO, no Cs 2 CO 3

CuCl 2 (30 mol%) DMF (0.5mL), 140 o C, 24 giờ N

Cs 2 CO 3 0.15 mmol) DMF (0.5mL), 140 o C, 24 giờ N

CuCl 2 (30 mol%), TEMPO (0.1 mmol) DMF (0.5mL), 140 o C, 24 giờ N

Cs 2 CO 3 (0.15 mmol), CuCl 2 (30 mol%), TEMPO (0.1 mmol) DMF (0.5mL), 140 o C, 24 giờ

Dựa trên kết quả của các thí nghiệm kiểm soát cơ chế, cơ chế phản ứng được đề xuất như sau

Hình 3.3: Cơ chế đề xuất

Dựa trên kết quả của phản ứng kiểm soát cơ chế, tôi đề xuất cơ chế phản ứng như sau: bước thứ nhất là giai đoạn hình thành imine của ketone m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride để tạo thành hợp chất trung gian 4 Với sự hỗ trợ của base Cs2CO3, quá trình cộng ái nhân nội phân tử xảy ra chọn lọc ở vị trí para của nhóm -NO2 để tạo thành trung gian 5 Sau đó, sự tham gia của chất oxy hoá gốc tự do TEMPO sẽ tách loại H có tính acid mạnh nhất để tạo gốc tự do 6 và được làm bền nhờ khả năng tham gia liên hợp của hệ điện tử 𝜋 có sẵn Quá trình oxy hoá 6 để tạo carbocation 7 được giả thuyết xảy ra hiệu quả với sự hỗ trợ của chất xúc tác CuCl2

Sự tái sắp xếp lại các điện tử 𝜋 trong 6 sẽ tạo thành sản phẩm indazole 3aa