TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA --- CAO THÁI THANH TUẤN BÁN TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC Chuyên ngành : CÔNG NGHỆ HÓA HỌC LUẬN VĂN THẠC SĨ TP... NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ t
TỔNG QUAN
Đại cương về ursolic acid
1.1.1 Sơ lược về ursolic acid
Ursolic Acid cũng như các đồng phân khác của triterpenoid acid, là họ các hợp chất với cấu trúc pentacyclic triterpen acid như: Betulinic acid, Monronic acid, olenanolic acid và ursolic acid Do đặc tính cấu trúc nên tác dụng dược lý của những acid này gần giống nhau Tuy nhiên do sự phong phú của oleanolic acid và ursolic acid nên chỉ có hai loại acid này được nghiên cứu và ứng dụng nhiều trên thế giới [1], [2], [3], [4], [5] Các hợp chất pentacyclic triterpen acid và các dẫn xuất của các acid này ngày nay được nghiên cứu nhiều trên thế giới với vai trò chủ yếu trong lĩnh vực dược phẩm, thực phẩm và mỹ phẩm Như vai trò ức chế các loại tế bào ung thư như gan, tử cung, bàng quang, tuyến tiền liệt,… và một số bệnh ngăn ngừa và trị bệnh tiểu đường, cao huyết áp,… Trong mỹ phẩm là hoạt chất ngăn ngừa ung thư da, diệt khuẩn, virut, chống lão hóa, chống rụng tóc,… [5], [1], [2], [6], [7], [8]
Ursolic acid [(3b)-3-Hydroxyurs-12-en-28-oic acid] hiếm khi tồn tại mà không có đồng phân của nó, oleanolic acid [(3b)-3-Hydroxyolean-12-en-28-oic acid]
Chúng có thể tồn tại ở dạng acid tự do như hình 1.1, hoặc như aglycones cho triterpenoid saponins bao gồm một triterpenoid aglycone liên kết với một hoặc nhiều nhóm chức đường Ursolic acid và oleanolic acid có hoạt tính dược động học tương tự nhau [5]
Hình 1.1 Cấu trúc của ursolic acid và oleanolic
Một số dẫn xuất ursolic acid, cả tự nhiên và tổng hợp, đã được báo cáo Các dẫn xuất ursolic acid mới, bao gồm ursane-type triterpenoid saponins, nguồn gốc tự nhiên như là chất chuyển hóa thứ cấp thông qua các quá trình trao đổi chất phức tạp trong các phần khác nhau của cây [9,10,11,12] Tổng hợp các dẫn xuất từ ursolic acid đã được báo cáo và đánh giá hoạt tính dược động học của chúng [5,13]
1.1.3 Nguồn gốc của ursolic acid [2], [6], [13], [14]
Ursolic acid có nguồn gốc từ tự nhiên, có chứa nhiều trong thực phẩm chay, trong thảo dược, và có nhiều trong các loại cây Nó đã được phân lập từ táo, lê, húng quế, nam việt quất, hoa elder, bạc hà, cây hương thảo, hoa oải hương, rau oregano, thyme, táo gai, mận…và các loại trái cây khác
1.1.4 Nguồn gốc của ursolic acid ở Việt Nam [6], [14], [15], [17], [18]
Ursolic acid ở nước ta phát hiện và nghiên cứu chủ yếu trên cây Hedyotis họ cà phê, với nhiều chi khác nhau, như những nghiên cứu của các tác giả:
- Phạm Nguyễn Kim Tuyến, Nguyễn Kim Phi Phụng, Phạm Đình Hùng “Góp phần tìm hiểu thành phần hóa học của cây Hoa kim cương Hedyotis Nigricans L.,
Họ cà phê (Rubiaceae)” Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP
- Phạm Nguyễn Kim Tuyến, Nguyễn Kim Phi Phụng, Phạm Đình Hùng và
“Tìm hiểu thành phần hóa học của một số cây thuộc chi Hedyotis mọc ở Việt Nam và điều chế một số dẫn xuất thioflavon từ các flavon cô lập được” Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP Hồ Chí Minh
- Phạm Đình Hùng “Nghiên cứu tách chiết, xác định cấu trúc các hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ cây thuốc họ cúc, cà phê, ô rô, bứa và một số họ khác mọc phổ biến ở miền nam Việt Nam” Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học
Tự nhiên TP Hồ Chí Minh
Với những nghiên cứu này đã cho kết quả tách chiết được hàm lượng lớn các hợp chất triterpenoid acid trong đó có ursolic acid hàm lượng rất lớn so với các triterpenoid acid khác Bên cạnh đó còn cho thấy hoạt tính kháng ung thư trên một số tế bào Thiard Franck, Tất Tố Trinh, Nguyễn Thụy Vy, Nguyễn Hoài Nghĩa, Nguyễn Diệu Liên Hoa, Nguyễn Kim Phi Phụng, Nguyễn Ngọc Hạnh, Hồ Huỳnh Thùy Dương “Khảo sát hoạt tính ức chế tăng trưởng của các cây thuốc Việt Nam trên dòng tế bào ung thư cổ tử cung HeLa” Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM Viện Công nghệ Hóa học tại TP Hồ Chí Minh
1.1.5 Đặc tính dược lý của ursolic acid
1.1.5.1 Hoạt tính chống ung thư [21], [22], [23]
Các nhà nghiên cứu đã chứng minh được ursolic acid có khả năng ức chế các tế bào ung thư thông qua việc làm ngừng chu kỳ hoạt động của tế bào và kích thích sự tự hủy của tế bào ung thư Gần đây, người ta đã chỉ ra rằng ursolic acid có thể làm cho khối u có khả năng hoại tử nhờ vào nhân tố gây ra sự tự hủy của tế bào và khả năng kháng cự tế bào ung thư rất nhạy, nhân tố này gọi tắt là TRAIL
Nghiên cứu ở động vật, ursolic acid được chứng minh là một loại thuốc phòng ngừa bệnh, ức chế sự xâm nhập của khối u và sự di căn của ung thư biểu mô thực quản Vì ursolic acid tương đối không độc hại đối với tế bào bình thường, nên nó đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị ung thư
Ung thư tuyến tiền liệt là một trong những bệnh nam giới phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở nam giới, bởi vì hóa trị và xạ trị bệnh không hiệu quả, di căn thường xuyên phát triển sau khi phẩu thuật nên người ta lựa chọn phương pháp điều trị bằng cách ức chế sự phát triển và kích thích khả năng hoại tử của tế bào ung thư Ursolic acid là một trong những đối tượng hàng đầu được nghiên cứu và đem vào ứng dụng thực tiễn Người ta đưa ursolic acid vào tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3 và DU145 tạo ra phản ứng autophagic nhằm mục đích ức chế tế bào ung thư phát triển và kích thích khả năng tự hủy của nó
Hình 1.2 thể hiện khả năng ức chế và kích thích tự hủy tế bào ung thư của ursolic acid
Hình 1.2 Khả năng ức chế và kích thích tự hủy tế bào ung thư của ursolic acid
Ngoài ra ursolic acid còn ức chế hình thành khối u dưới da gây ra bởi tế bào TPA Ursolic acid được đề nghị cho điều trị ung thư da ở Nhật Các mỹ phẩm bôi có chứa ursolic acid đã được cấp bằng sáng chế ở Nhật để phòng ngừa ung thư da
1.1.5.2 Hoạt tính bảo vệ gan và chống ung thư gan [24], [25], [26]
Hiệu quả bảo vệ gan đã được các nhà khoa học thử nghiệm thành công khi họ chứng minh ursolic acid có khả năng điều chỉnh hoạt động của một số enzym cytochrome P450 (CYP) bằng cách phối hợp sử dụng các microsome trong gan người Hiện nay người ta cũng đã phát hiện khả năng ức chế của usolic acid đối với CYP2C19-catalyzed S-mephenytoin 4’-hydroxylation và một số đồng dạng của CYP
Ursolic acid cũng có khả năng kích thích sự tự hủy của tế bào ung thư gan HepG2, Hep3B, Huh7 và các dòng tế bào HA22T Người ta đã sử dụng phương pháp điều trị tập trung với nồng độ ursolic acid từ 2-8 mmol/L nhằm làm giảm tế bào ung thư và tăng khả năng phân mảnh các DNA trong HepG2 và các dòng tế bào Hep3B (P