GIÁO TRÌNH ĐỘC HỌC MÔI TRƯỜNG - NGUYỄN ĐỨC HUỆ pptx

của cá thể đối với sự thay đổi liều lựơng hóa chất, hay còn gọi là đáp ứng được "độ hoá" vì ảnh hưởng được đo là liên tục trên một dãy các liều, 2 quan hệ liều lương - đáp ứng nhảy cách,

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

MỤC LỤC

Trang

1.3.2 Độ dài thời gian và tần suất phơi nhiễm 17

1.7.2 Giai đoạn 2: phản ứng của chất độc sau cùng với phân tử mục tiêu 36 1.7.3 Giai đoạn 3: sự mất chức năng tế bào và độc tính tạo ra 42 1.7.4 Sự sửa chữa và mất khả năng sửa chữa 43

2.1 Phân loại, nguồn gôc, sự tồn lưu của chất độc trong môi trường 50

2.2.1 Ảnh hưởng độc thông thường của hoá chất 55 2.2.2 Ảnh hưởng độc khác thường của hoá chất 57

3.1.1 Oxi hoá

Monooxigenaza xitocrom P-450 phụ thuộc (CYP)

Monooxigenaza chứa flavon (FMO)

4.1 Các khí độc, xianua, nitrat và nitrit, flo 100

4.3 Nguyên tố phóng xạ 151

5.2.1 Giới thiệu hợp chất cơ clo được tổng hợpvà sử dụng rộng rãi 184 5.2.2 Sự ô nhiễm môi trường và đường phơi nhiễm hợp chất cơ clo 187

5.6.1 Aflatoxxin 234

6.1.2 Các quá trình bao gồm sự tách chiết và làm sạch kim loại 240 6.1.3 Các chất quan tâm được tạo ra và phát thải 241 6.1.4 Độc học môi trường của sự khai mỏ và nấu luyện 242

6.2.1 Sản xuất điện từ nhiên liệu hoá thạch 243 6.2.2 Sản xuất điện từ năng lượng hạt nhân 243

7.1.6 Mô hình số phân môi trường của hoá chất 279

sự nghiên cứu độc học là bao nhiêu và vì sao một số chất gây ra những phiền toái cho các

hệ thống sinh học dẫn đến những ảnh hưởng độc Khái niệm độc (có hại) và không độc (lành, an toàn, có ích) đã hình thành từ cổ xưa Dựa trên khái niệm này ngày nay người ta phân chia các chất thành hai loại: độc và không độc Tuy nhiên sự phân loại này chỉ là tương đối, vì ngay cả cái ăn được, uống được, nếu dùng quá liều lượng thì trở thành độc; ngược lại chất được xem là độc, nhưng nếu được dùng lượng nhỏ hoặc rất nhỏ thì lại không độc và có những trường hợp lại trở thành có ích (thuốc chữa bệnh, các nguyên tố

vi lượng,….) và đây chính là một cơ sở (một nguyên tắc) của môn độc học Độc học phải nghiên cứu những ảnh hưởng định lượng đến mô sinh vật (liều lượng độc) Định nghĩa chất độc bao gồm khía cạnh sinh học Vì sao chất độc gây hại cho mô sinh học hoặc một chất có thể là độc đối với chủng loại sinh vật này, nhưng lại không độc với chủng loại sinh vật kia Ví dụ, cacbon tetraclorua (CCl4) là chất độc gan trong nhiều chủng loại sinh vật, nhưng lại tương đối không độc với gà; piretroit là chất có ở trong hoa cúc vàng diệt được nhiều loại sâu rau, nhưng lai rất ít độc với người, và đây cũng chính là một nguyên tắc của môn độc học Độc học phải nghiên cứu cơ chế sinh học cũng như các điều kiện

mà dưới đó gây ra tác dụng có hại

Độc học hiên đại là một lĩnh vực khoa học đa ngành, chiết trung có quan hệ với một phổ rộng các khoa học khác và các hoạt động của con người mà ở một đầu là những khoa học tạo dựng lên nó (hóa học, hóa sinh, bệnh học, sinh lý học, dịch tễ học, sinh thái học và toán sinh học, đặc biệt là sinh học phân tử trong vài ba chục năm gần đây đã có đóng góp vào sự tiến bộ đáng kể trong độc học) và ở một đầu kia của phổ là những khoa học mà độc học đóng góp (y học như y học pháp lý, độc học điều trị, dược khoa và dược học, sức khỏe cộng đồng, vệ sinh công nghiệp, sử dụng an toàn nông dược, nghiên cứu môi trường)

Độc học môi trường có liên quan trước hết tới những tác động có hại của các hóa

chất mà con người tiếp nhận chúng một cách ngẫu nhiên từ môi trường sống đất, nước, không khí bị ô nhiễm hoặc do tiếp xúc trong quá trình hoạt động nghề nghiệp, hoặc do ăn uống thức ăn có chứa những chất độc tự nhiên hoăc những hóa chất tồn dư Hiện nay có khoảng trên 100.000 hóa chất có nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp đã đươc nghiên cứu về độc tính Nhiều hóa chất trong số này (các khí độc, kim loại nặng độc, các hóa chất trừ dịch hại, dung môi và chất bay hơi, chất tẩy rửa, các phụ gia thực phẩm, thức ăn chăn nuôi, các độc tố (toxin)…tồn tại trong môi trường sống, môi trường lao động, chuỗi thức ăn

Độc học môi trường vì vậy được xem như là một nhánh của độc học, liên quan với

sự nhiễm độc ngẫu nhiên với mô sinh học bởi các hóa chất là những chất gây ô nhiễm chủ yếu của môi trường và thực phẩm Nó nghiên cứu sự vận chuyển và số phận của chất đôc trong môi trường, sự tích lũy và sự biến đổi của chất độc trong cơ chế sinh học cũng như nghiên cứu các nguyên nhân, các điều kiện, các ảnh hưởng và các giới hạn an toàn của sự nhiễm độc các hóa chất và đánh giá sự rủi ro của môi trường

Các thí dụ về chuỗi thức ăn của môi trường bị ô nhiễm (hình 1.1)

Hình 1.1 Sơ đồ các ví dụ chuỗi thức ăn môi trường ô nhiễm

1.2 Các quan hệ số lượng trong độc học

Quan niệm hiện nay cho rằng không có tác nhân hóa học nào hoàn toàn là không độc và cũng không có tác nhân hóa học nào hoàn toàn là độc Quan niệm này dựa trên tiền đề cho rằng bất kỳ một hóa chất nào khi xâm nhập vào cơ thể sinh vật không gây ra ảnh hưởng có hại nếu liều lượng (nồng độ) của tác nhân hóa học đó thấp hơn mức tối thiểu gây độc Nói cách khác, tác nhân hóa học chỉ gây ảnh hưởng có hại cho cơ thể sinh vật khi nó xâm nhập vào cơ thể với một liều đủ lớn Như vậy, một yếu tố quan trọng nhất quyết định sự có hại hoăc sự an toàn của hợp chất là quan hệ giữa liều lượng của hóa chất

và ảnh hưởng (đáp ứng) được tạo ra trên cơ thể sinh vật

1.2.1 Các quan hệ liều lượng - đáp ứng

Từ bức tranh phối cảnh thực tế, người ta thấy 2 loại quan hệ liều lương - đáp ứng: (1) quan hệ liều lượng - đáp ứng cá thể, nó miêu tả sự đáp ứng của cơ thể (hoặc tổ chức)

Đất (chứa các

dư lượng)

Động vật không xương sống  Động vật không xương sống ăn thịt  Động vật xương sống mặt đất Chim hoặc thú ăn thịt

Cây cỏ mặt đất  Động vật ăn cỏ  Chim hoặc thú ăn thịt

của cá thể đối với sự thay đổi liều lựơng hóa chất, hay còn gọi là đáp ứng được "độ hoá"

vì ảnh hưởng được đo là liên tục trên một dãy các liều, (2) quan hệ liều lương - đáp ứng nhảy cách, nó đặc trưng cho sự phân bố các đáp ứng đối với những liều khác nhau trong quần thể các sinh vật cá thể

a) Các quan hệ liều lượng - đáp ứng cá thể hoặc “độ hóa”

Các quan hệ liều lượng - đáp ứng cá thể được đặc trưng bởi sự tăng liều liên quan trong sự làm tăng mạnh đáp ứng Ví dụ, hình 1.2 chỉ ra quan hệ liều lượng - đáp ứng giữa các liếu ăn thường ngày khác nhau của thuốc trừ sâu cơ photpho clopyriphot và đáp ứng

ức chế của hai enzim khác nhau trong não và trong gan: axetylcholinesteraza và lesteraza Ở trong não, mức độ ức chế của cả hai enzim phụ thuộc rõ ràng vào liều liên quan trải ra một khoảng rộng, mặc dù lượng ức chế trên đơn vị liều là khác nhau đối với hai enzim Từ hình dạng của hai đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng này rõ ràng là ở trong não, cholinesteraza bị ức chế dễ dàng hơn so với cacboxylesteraza Lưu ý rằng khi

cacboxy-ta sử dụng thang log10 cuả liều (hình 1.2B) sẽ cho đường biểu diễn thẳng thích hợp hơn

(tiện dùng)

Hình 1.2 Quan hệ liều lượng-đáp ứng giữa các liều khác nhau của

clopyriphot và sự ức chế các enzim esteraza trong não

b) Các quan hệ liều lượng - đáp ứng nhảy cách hoặc "tất cả hoặc không"

Trái với quan hệ liều lượng - đáp ứng "độ hóa" hoặc thang liên tục xẩy ra trong các cá thể, quan hệ liều lượng - đáp ứng nhảy cách hoặc "tất cả hoặc không" xẩy ra trong quần thể

Trong thực tế người ta thấy rằng có những sự khác nhau tồn tại giữa các thành viên cá thể của một quần thể các tế bào, các mô hoặc các động vật Bản chất của những

sự khác nhau này hiếm khi thể hiện rõ và chỉ trở nên rõ ràng khi cơ thể được thử thách

như bởi sự phơi nhiễm húa chất Nếu như húa chất cú khả năng gõy ra ảnh hưởng thấy được như sự chết sinh vật, hoặc ảnh hưởng mà từ đú cỏc tế bào hoặc cỏc động vật hồi phục trong chu kỡ thời gian, thỡ liều húa chất cú thể được chọn để nú cú thể gõy ra được ảnh hưởng đú và nếu ảnh hưởng đú cú thể định lượng được thỡ thực nghiệm cú thể chỉ ra rằng khụng phải tất cả cỏc thành viờn của nhúm đỏp ứng với cựng một liều húa chất một cỏch định lượng như nhau Một số động vật chỉ ra sự đỏp ứng mạnh, một số khỏc chỉ ra

sự đỏp ứng nhỏ (một số bị chết, một số khỏc cũn sống) đối với cựng một liều húa chất Điều này cú nghĩa là, ở một liều cho bất kỡ, một cỏ thể trong quần thể được phõn loại hoặc là “cỏ thể đỏp ứng” hoặc là “cỏ thể khụng đỏp ứng” mặc dự sự phõn biệt này của cỏc quan hệ liều lượng - đỏp ứng “cỏ thể độ húa” và “quần thể nhảy cỏch” được dựng, hai loại đỏp ỳng này là đồng nhất khỏi niệm.Trục tung trong cả hai trường hợp biểu thị sự

đỏp ứng và trục hoành biểu thị dóy cỏc liều tiếp nhận Sự đỏp ứng nhảy cỏch được biểu

hiện dưới hai dạng:

Đỏp ứng tần suất

Thực nghiệm chỉ ra rằng sự khỏc biệt sinh học trong sự đỏp ứng đối với cỏc húa chất giữa cỏc thành viờn của một loài núi chung là nhỏ hơn so với sự khỏc biệt sinh học giữa cỏc loài Vỡ một trong số cỏc tiờu chuẩn thực nghiệm của chỳng ta là sự đỏp ứng cú thể được định lượng mà khụng quan tõm đến ảnh hưởng được đo, sau đú bằng thực nghiệm khỏc mỗi động vật trong dóy cỏc thành viờn đồng nhất của một loại riờng được tiếp nhận một liều đủ húa chất để tạo ra đỏp ứng đồng nhất Cỏc dữ liệu nhận được từ thực nghiệm như thế cú thể được vẽ thành đồ thị ở dạng đường cong phõn bố hoặc tần suất - đỏp ứng (hỡnh 1.3)

Hỡnh 1.3 Đồ thị tần xuất đỏp ứng sau khi tiếp nhận tỏc nhõn hoỏ học

đối với quần thể đồng nhất của cỏc chủng sinh vật

Cực đại Cực tiểu

Đồ thị được chỉ ra ở hình 1.3 thường được tham vấn như là đường biểu diễn của

đáp ứng nhảy cách vì nó biểu thị dãy các liều đòi hỏi để tạo ra đáp ứng đồng nhất một

cách định lượng trong một quần thể lớn của các đối tượng thí nghiệm Từ đường biểu diễn ta thấy rõ là chỉ một số ít động vật được đáp ứng đối với liều thấp nhất và liều cao nhất Một số lớn các động vật được đáp ứng đối với các liều nằm giữa hai tột điểm này,

và tần suất cực đại của đáp ứng xảy ra ở phần giữa của khoảng liều Như vậy ta có đường biểu diễn hình chuông được biết như là sự phân bố tần suất chuẩn Nguyên nhân của sự phân bố chuẩn này la do những sự khác nhau về tính nhạy cảm đối với hóa chất giữa các

cá thể, cái mà được gọi là sự khác biệt sinh học đã đề cập đến ở trên Những động vật đáp ứng ở phía đầu trái của đường biểu diễn được xem như là nhạy cảm cao và những động vật đáp ửng ở phía đầu phải của đường biểu diễn được xem như là nhạy cảm thấp Đường biểu diễn có hai điểm uốn chính (A, A’, B, B’) ở mỗi bên của tần suất cực đại Liều nhận được như liều X là liều trung bình, và tổng số tất cả những động vật đáp ứng đối với những liều cao hơn liều trung bình sẽ bằng tổng số tất cả các động vật đáp ứng đối với những liều nhỏ hơn liều trung bình Theo định nghĩa diện tích dưới đường biểu diễn giới hạn bởi các trục tung và trục hoành từ điểm A đến điểm A’ bao gồm toàn bộ quần thể đáp ứng liều trung bình cộng hoặc trừ một độ lệch chuẩn từ liều trung bình và diện tích dưới đường biểu diễn giới hạn bởi các trục tung và trục hoành từ điểm B đến điểm B’ bao gồm toàn bộ quần thể đáp ứng liều trung bình cộng hoặc trừ 2 độ lệch chuẩn từ liều trung bình Trong thực tế đường phân bố đáp ứng tần suất (phân bố Gaussian) ít gặp Sự biến đổi gập ghềnh của đường biểu diễn thường nhận được là đường phù hợp nhất với các dữ kiện thực nghiệm

Đáp ứng tích lũy

Trong độc học đồ thị đáp ứng tần suất ít được sử dụng Thường người ta xây dựng đồ thị dữ kiện ở dạng đường biểu diễn biểu thị mối liên quan giữa liều lượng của hóa chất với phần trăm tích lũy của động vật để chỉ sự đáp ứng (như chết) Những đồ thị như vậy nói chung được biết như là các đồ thị liều lượng - đáp ứng Các dữ kiện để xây dựng nó

có thể nhận được bằng thực nghiệm như sau: các nhóm của những chủng đồng nhất, chẳng hạn chuột, cho nhiễm dung dịch hóa chất bằng một con đường riêng nào đó (tiêm, uống…) và bằng thực nghiệm chọn một liều như thế nào để cho động vật không chết tất

cả và cũng không sống tất cả Liều lượng khởi đầu có thể là liều lượng nhỏ để không có ảnh hưởng nào biểu hiện ở động vật Những nhóm động vật tiếp theo, liều lượng có thể tăng lên bằng nhân với một hệ số chẳng hạn là 2 hoặc trên cơ sở logarit cho đến khi đạt được một liều đủ cao của hóa chất để tất cả động vật trong nhóm chết do nhiễm hóa chất

Đường biểu diễn nhận được có dạng hình chữ S (hình 1.4) Đường biểu diễn dạng chữ S được phân bố chuẩn như một đầu ở gần đáp ứng 0% khi liều được giảm và ở đầu kia ở gần đáp ứng 100% khi liều được tăng (về lý thuyết đường biểu thị không khi nào đi qua 0% và 100%) các khúc đoạn của đường biểu diễn được biểu thị như sau:

Hình 1.4 Đồ thị quan hệ liều lượng - đáp ứng

Khúc đoạn I: Đây là phần biểu diễn không có độ dốc và nó được biểu thị bởi

những liều chất độc không gây ra sự chết của quần thể sinh vật thí nghiệm Liều ngưỡng

(liều ảnh hưởng của cực tiểu của chất độc) nằm ở đây

Khúc đoạn II: Khúc đoạn này biểu thị các liều chất độc mà chỉ ảnh hưởng đến

những thành viên nhạy cảm nhất của quần thể bị nhiễm Theo đó, các ảnh hưởng này được gây ra ở các liều thấp và chỉ một số ít phần trăm sinh vật chịu ảnh hưởng

Khúc đoạn III: Phần này của đường biểu diễn bao gồm những liều mà ở đó hầu

hết các nhóm sinh vật chịu sự đáp ứng tới mức nào đó đối với chất độc vì hầu hết các nhóm sinh vật bị nhiễm đáp ứng đối với chất độc trong khoảng này của liều, nên khúc đoạn III có độ dốc lớn và tương đối thẳng trong số các khúc đoạn

Khúc đoạn IV: Phần này của đường biểu diễn bao gồm những liều chất độc chỉ

độc đối với sinh vật chịu đựng nhất trong quần thể Theo đó, các liều cao của chất độc được đòi hỏi để ảnh hưởng đến những sinh vật này

Khúc đoạn V: Khúc đoạn V không có độ dốc và biểu thị những liều mà ở đó 100%

các sinh vật bị nhiễm chất độc chịu ảnh hưởng

Đường biểu diễn dạng S có một phần tương đối thẳng giứa 16% và 84% Các giá trị này biểu thị các giới hạn một độ lệch chuẩn (ĐLC) từ giá trị trung bình (50%) trong quần thể với sự phân bố chuẩn hoặc sự phân bố GAUSSIAN Tuy nhiên, người ta không miêu tả đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng từ kiểu đồ thị này do khó khăn thực tế

Liều (mg/kg), thang thẳng

Trong một quần thể được phân bố thông thường (chuẩn), giá trị trung bình  1 ĐLC biểu thị 68.3% quần thể, giá trị trung bình  2 ĐLC biểu thị 95,5% quần thể và giá trị trung bình  3 ĐLC bằng 99,7% quần thể Vì hiện tượng liều lượng - đáp ứng nhảy cách thường được phân bố chuẩn, người ta có thể chuyển đổi đáp ứng phần trăm thành các đơn

vị độ lệch từ giá trị trung bình hay là độ lệch tương đương chuẩn Như vậy, độ lêch tương đương chuẩn đối với đáp ứng 50% là 0, độ lệch tương đương chuẩn +1 tương đương với 84% đáp ứng và độ lệch -1 tương đương với 16% đáp ứng Để tránh các số âm người ta

đề nghị các đơn vị của độ lệch tương đương chuẩn phải được chuyển đổi bằng thêm 5 vào giá trị và các đơn vị chuyển đổi này được gọi là các đơn vị con số Trong sự chuyển đổi này, đáp ứng 50% trở thành con số 5, còn +1 độ lệch trở thành con số 6 và -1 độ lệch

là con số 4, +2 độ lệch là con số 7 và -2 độ lệch là con số 3

Đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng được xác định tốt có thể sử dụng để tính liều LD50 (LC50) LD50 là liều chất gây ra sự chết 50% động vật thí nghiệm, thường được biểu thị bằng miligam chất độc trên kilogam thể trọng của động vật thí nghiệm (mg/kg)

LC50 là nồng độ chất gây ra sự chết 50% động vật thí nghiệm, thường được biểu thị bằng

mg chất/lit nước Để xác định liều LD50 (LC50) từ đồ thị người ta kẻ đường nằm ngang từ điểm chết 50% trên trục tung tới gặp đường biểu diễn và từ điểm cắt này kéo đường thẳng đứng tới trục hoành là liều LD50 (LC50) Bằng phương pháp tương tự như vậy ta cũng có thông tin với liều chết khác: 95% hoặc 5%, 90% hoặc 10% Tuy nhiên, để có sự xác định chính xác liều LC50 thì đường biểu diễn phải được tuyến tính hóa hoặc qua sự chuyển đổi thích hợp các dữ kiện gồm chuyển các liều (các nồng độ) thành thang logarit

và phần trăm đáp ứng thành các đơn vị con số (hình 1.5)

Hình 1.5 Quan hệ liều lượng-đáp ứng biểu thị trên thang log liều-con số

LiÒu (mg/kg) thang log

9895908070605040302010523,0 -

Zero phần trăm và 100% đáp ứng không thể chuyển thành các đơn vị con số, như vậy các

sự kiện trong các khúc đoạn I và V không được sử dụng Khoảng tin cậy 95% cũng được xác định đối với sự tuyến tính hóa quan hệ liều lượng-đáp ứng Như được miêu tả trên hình 1.5, mức độ lớn nhất của độ tin cậy (nghĩa là khoảng tin cậy 95% nhỏ nhất) biểu hiện ở mức 50% đáp ứng, điều này nói lên vì sao các giá trị LD50 được ưu tiên so với một sự đo lường nào khác (chẳng hạn LD5) Mức độ tin cậy cao này ở LD50 biểu hiện khi các dữ kiện nhiều, phong phú hiển hiện giứa 51% và 99% đáp ứng cũng như giữa 1% và 49% đáp ứng Thông tin bổ sung quan trọng có thể có được dẫn ra từ đường biểu diễn liều lượng

- đáp ứng là độ dốc của đường biểu diễn thẳng nói lên kiểu tác dụng độc (hình 1.6) Trong trường hợp chỉ ra ở đây, các liều LD50 của hai hóa chất A và B là đồng nhất, mặc dầu sự đáp ứng đối với A biểu hiện độ độc lớn hơn so với B Độ dốc có thể biểu thị cho tốc độ hấp thu cao của hóa chất A và chứng tỏ sự tăng nhanh đáp ứng trên một khoảng liều tương đối hẹp Ngược lại, đường biểu diễn đáp ứng đối với B bằng hơn biểu thị cho tốc độ hấp thu chậm hơn hoặc có thế là sự đào thải nhanh hơn hoặc tốc độ khử độc nhanh hơn Mặc dù thực tế các liều LD50 đối với A và B cả hai là như nhau (10 mg/ 1 kg), độ dốc của A thoạt nhìn ta nghĩ tới độ độc lớn hơn độ độc của B Tuy nhiên, trong độc học chúng ta thường quan tâm nhiều đến các ảnh hưởng độc của những liều thấp của hóa chất (nghĩa là những liều nhỏ hơn liều LD50)

Ở phần thấp phía bên trái của đồ thị, chúng ta nhận thấy ở liều một nửa của liều

LD50 (5 mg/1 kg), hóa chất A gây chết ít hơn 1% số động vật thí nghiệm, trong khi đó hóa chất B gây chết trên 20% Đường biểu diễn liều lượng-đáp ứng cũng còn được sử dụng

để xác định liều ngưỡng Liều ngưỡng được định nghĩa là liều nhỏ nhất của hóa chất mà thấp hơn liều đó không có những ảnh hưởng có hại xảy ra

Hình 1.6 Quan hệ liều lượng-đáp ứng của hai hoá chất A và B có

LD50 như nhau nhưng độ dốc đường biểu diễn khác nhau

LiÒu (mg/kg) thang log

7654

3

1 2 5 10 20 50

BA

-Liều ngưỡng thường được xác định bằng thực nghiệm là liều nhỏ hơn liều thấp nhất mà ở đó ảnh hưởng đo được nhưng cao hơn liều lớn nhất mà ở đó ảnh hưởng không xác định được Một cách khái quát liều ngưỡng được xác đình là điểm cắt của khúc đoạn

I và II ( hình 1.4) hoặc liều LD5 (hình 1.5)

c Các quan hệ liều lượng-đáp ứng khác thường

Các chất dinh dưỡng thiết yếu

Mặc dù những mô tả đã nêu về quan hệ trực tiếp giữa liều hóa chất và sự đáp ứng bất kỳ xảy ra là đúng cho tất cả các chất thường gặp không có ở trong hệ thống sinh học, gọi là chất ngoại sinh Khái niệm này không bao gồm các chất thường có mặt trong cơ thể sinh vật (chất nội sinh) Ngoài thức ăn, nước uống, muối khoáng, nhiều chất khác như các nguyên tố đa lượng cũng như vi lượng cần thiết như crom, coban, selen,…, các vitamin được đòi hỏi cho các chức năng sinh lý thông thường và sự sống Khi thiếu các chất này hoặc thừa các chất này con người sẽ phát triển những ảnh hưởng không mong muốn Đường biểu diễn quan hệ liều lượng - đáp ứng được “độ hóa” của những chất nội sinh này có dạng chữ U trên toàn bộ khoảng liều (hình 1.7a) Từ đồ thị ta thấy ở các liều rất thấp có mức độ ảnh hưởng có hại cao, ảnh hưởng này giảm với liều tăng lên Vùng này của quan hệ liều lượng - đáp ứng đối với các chất dinh dưỡng thiết yếu được xem là

liên quan với sự thiếu Khi liều được tăng lên tới điểm mà ở đây sự thiếu không còn

tồn tại, đáp ứng có hại không còn xác định được và cơ thể ở trong trạng thái nội cân bằng (cân bằng tự nhiên, bình thường) Tuy nhiên, khi liều được tăng lên đến mức cao không bình thường, đáp ứng có hại (thường khác biệt về chất đối với những gì được quan sát thấy ở các liều thiếu) xuất hiện và tăng lên ở mức độ lớn với sự tăng lên của liều

Hình 1.7 Quan hệ liều lượng-đáp ứng được "độ hóa" đối với các chất dinh dưỡng

thiết yếu: a như vitamin hoặc nguyên tố vi lượng, b của canxi

BÖnh thiÕu canxi

Vùng này của quan hệ liều lượng - đáp ứng liên quan với sự thừa Chẳng hạn người ta

thấy thừa vitamin A gây độc gan, liều cao của selen có thể ảnh hưởng đến não và sự thừa estrogen có thể làm tăng sự rủi ro ung thư vú Một ví dụ kinh điển về sự thiếu thừa canxi cũng được nêu ra ở đây (hình 1.7b) Từ đồ thị ta thấy có vùng nồng độ canxi giữa 9 và 10,5 mg/100ml huyết thanh là cần thiết cho chức năng bình thường (vùng nội cân bằng) Trong trường hợp nồng độ canxi giảm (do cơ thể không được cung cấp đủ vitamin D hoặc canxi) cơ thể gặp phải chứng chuột rút (bó cơ), mắc bệnh thiếu canxi Ngược lại khi nồng độ canxi tăng lên trên mức bình thường, cơ thể mắc chứng suy thận, bệnh thừa canxi Sự chết có thể xảy ra khi nồng độ canxi quá thấp hoặc quá cao Nói chung, sự thiếu hoặc thừa các chất nội sinh chủ yếu đều gây độc cho cơ thể Nói cách khác, chất nội sinh chúng có mối quan hệ liều lượng - đáp ứng hai mặt

Hiện tượng lưỡng tác

Có một số chất độc không dinh dưỡng có thể tác động ảnh hưởng có ích ở các liều thấp nhưng lại tạo ra những ảnh hưởng có hại ở liều cao (lưỡng tác) Như vậy, trong sự

vẽ độ thì liều lượng - đáp ứng trên một khoảng đủ rộng các liều, những ảnh hưởng lưỡng tác cũng sẽ tạo ra đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng dạng U (hình 1.8) Những ảnh hưởng lưỡng tác có ích của chất được giả thiết xảy ra ở những liều tương đối thấp (đường B), một ngưỡng được vượt qua khi liều tăng và các ảnh hưởng lưỡng tác có hại xảy ra tăng như sự tăng liều lượng - đáp ứng điển hình thông thường (đường A) Sự tổ hợp các ảnh hưởng toàn bộ (đường B và đường A) sẽ cho đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng tương tự như quan hệ liều lượng -đáp ứng cá thể riêng (đường C) đối với các chất dinh dưỡng thiết yếu trong hình 1.7

Ta có thể lấy thí dụ về hiện tượng lưỡng tác này đối với rượu Sự tiêu thụ rượu trường diễn như ta biết sẽ làm tăng rủi ro ung thư thực quản, ung thư gan và xơ gan ở các liều tương đối cao, và sự đáp ứng này là liên quan liều (đường A hình 1.8) Tuy nhiên, cũng có những bằng chứng về lâm sàng và dịch tễ học cho thấy sự tiêu thụ ít cho đến vừa phải rượu sẽ làm giảm tỉ lệ tác động ảnh hưởng chứng bệnh vành tim và sơ vữa mạch máu (đường B hình 1.8) Như vậy, khi tất cả các đáp ứng được đưa lên trục tung, đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng dạng U sẽ nhận được (đường C hình 1.8)

Trong thực tế ta còn gặp những quan hệ liều lượng -đáp ứng khác thường phức tạp hơn như chỉ ra ở hình 1.9 Ví dụ, sự ảnh hưởng của hóa chất đến sự tiết homon corticosteroit của vỏ thượng thận Ở một liều ngưỡng thực (đúng) của hóa chất, cơ thể bắt đầu thể hiện sự tăng kích thích tiết corticosteroit Tuy nhiên, ở những liều cao hơn một chút, đáp ứng bù trừ xảy ra nhờ đó sự tiết corticosteroit được giảm xuống để duy trì nội cân bằng trong cơ thể Sự bù trừ quá mức có thể gây ra sự giảm tiết corticosteroit ở các

liều chất độc nào đó Cuối cùng các khả năng bù trừ của cơ thể vượt qua bởi các liều cao của chất độc ở liều ngưỡng “giả” mà ở trên nó quan hệ liều lượng-đáp ứng chuẩn xảy ra

Hình 1.8 Quan hệ liều lượng-đáp ứng biểu thị các đặc trưng của lưỡng tác

Hình 1.9 Quan hệ liều lượng-đáp ứng khác thường bao gồm đáp ứng tiếp theo là

đáp ứng bù trừ (I) Sự khởi đầu thực của các ảnh hưởng quay trở lại mức 0% (II) Đáp ứng âm do sự bù trừ quá mức tiếp theo là sự phục hồi về mức ảnh hưởng 0% (III) Quạn hệ liều lượng-đáp ứng dạng S chuẩn

l-ìng t¸c

LiÒu ng-ìng thùc

-1.2.2 Sự đánh giá quan hệ liều lượng - đáp ứng

So sánh các đáp ứng liều

Hình 1.10 miêu tả đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng nhảy cách giả thiết đối với ảnh hưởng mong muốn (có ích) của liều hiệu quả hóa chất (ED) như sự gây mất cảm giác (gây tê, gây mê trong phẫu thuật), liều độc (TD) như gây tổn thương gan, và liều chết (LD) Như được mô tả trên hình, sự song song thấy rõ giữa đường biểu diễn hiệu quả (ED) và đường biểu diễn sự chết (LD) nói lên có sự đồng nhất về cơ chế, có nghĩa là

có thể kết luận rằng sự chết là sự tăng cường đơn giản ảnh hưởng trị bệnh Kết luận này

có thể chứng tỏ cơ bản là đúng trong bất kì trường hợp riêng, tuy nó không được đảm bảo chỉ trên cơ sở của hai đường song song Sự cảnh báo tương tự cũng được áp dụng đối với cặp các đường biểu diễn hiệu quả song song hoặc bất kì cặp nào khác của sự độc hoặc sự chết Đối với các hóa chất là thuốc chữa bệnh người ta luôn quan tâm đến ba liều này

Hình 1.10 So sánh liều hiệu quả (ED), Hình 1.11 Các đường biển diễn liều lượng-

liều độc (TD) và liều chết )LD) -đáp ứng đối với 3 chất A, B, C

Biên an toàn

Hình 1.11 trình bày sự đa dạng khác nhau của các độ dốc có thể có khi các dữ kiện liều lượng - đáp ứng của những chất khác nhau (ở đây là các chất A, B, C) được vẽ đồ thị trên các hệ tọa độ.Độ dốc của đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng là một chỉ số của

“biên an toàn” Biên an toàn là độ lớn của khoảng liều tính từ liều không ảnh hưởng đến liều chết (liều dưới ngưỡng đến liều ngưỡng) Từ đồ thị ta thấy đường biểu diễn của chất

C có độ dốc nhỏ, độ lớn của khoảng liều này là lớn hơn chất B có độ dốc lớn hơn, còn đối với chất A có độ dốc lớn nhất khoảng liều này rất nhỏ (giữa liều không ảnh hưởng và liều chết không còn khác biệt mấy) Nói cách khác, hợp chất C có biên an toàn lớn hơn chất B

- - - -

-20 100 -200 800

Đối với các hóa chất là thuốc chữa bệnh người ta thường đặc biệt quan tâm đến mức độ an toàn và độc hại của chúng Thuốc chữa bệnh thường là các hóa chất độc (thậm chí rất độc) Trong dược học biên an toàn là khoảng liều giữa liều gây chết và liều hiệu quả (hình 1.10) Biên an toàn này liên quan tới chỉ số trị bệnh (chỉ số điều trị)

và nhận được bằng thực nghiệm như sau: Hai đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng nhận được đối với một hệ sinh vật thích hợp như chuột Một trong số hai đường biểu diễn này biểu thị các dữ liệu nhận được đối với ảnh hưởng trị bệnh của thuốc (đường

ED hình 1.10) và đường biểu diễn thứ hai biểu thì các dữ liệu nhận được đối với ảnh hưởng chết của thuốc (đường LD hình 1.10) Biên an toàn hoặc chỉ số trị bệnh (TI) được biểu thị bằng tỉ số

TI = LD50 / ED50Chỉ số trị bệnh của thuốc là sự biểu lộ gần đúng về sự an toàn tương đối của thuốc Tỉ

số càng lớn, độ an toàn tương đối của thuốc càng lớn Như chỉ ra ở hình 1.10, ED50 là xấp xỉ 20, LD50 xấp xỉ 200 và TI = 10, biên an toàn lớn Hình 1.10 chỉ ra nếu như đường chết LD được dịch về phía trái để tiền gần đến đường hiệu quả ED thì chỉ số trị bệnh trở thành tỉ số nhỏ hơn (dưới 10), biên an toàn sẽ giảm, chất như vậy được nói là tăng tính độc

Việc sử dụng các liều trung bình để tính chỉ số trị bệnh có thiếu sót vì các liều trung bình không nói được gì về độ dốc của các đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng đối với các ảnh hưởng trị bệnh và độc (chết) Để khắc phục thiếu sót này người ta sử dụng ED99 đối với ảnh hưởng mong muốn và LD1 đối với ảnh hưởng không mong muốn và tỉ số LD1/ ED99 là sự đánh giá tiêu chuẩn nhất biên an toàn

Hiệu lực đối đầu hiệu quả

Hiệu lực (ý nói là lượng hóa chất), hiệu quả (ý nói là đáp ứng gây ra) Để so sánh các ảnh hưởng độc của hai hoặc nhiều hơn hóa chất, liều lượng - đáp ứng đối với các ảnh hưởng của mỗi hóa chất phải được thiết lập Sau đó người ta có thể so sánh hiệu lực

và hiệu quả cực đại của hai hóa chất

Hình 1.12 biểu diễn các đường liều lượng - đáp ứng của bốn hóa chất khác nhau đối với sự thường xảy ra ảnh hưởng độc riêng (đặc thù) như sự tạo khối u Chất A được nói là có hiệu lực hơn (có tác dụng mạnh hơn) so với chất B vì vị trí tương đối của chúng đọc theo trục liều Cũng như vậy C có hiệu lực hơn D Hiệu quả cực đại phản ảnh giới hạn của quan hệ liều lượng - đáp ứng trên trục đáp ứng Chất A và B có hiệu quả cực đại bằng nhau, trong khi đó hiệu quả cực đại C nhỏ hơn so với hiệu quả cực đại của D

Hình 1.12 Sơ đồ biểu thị đường biểu diễn liều lượng-đáp ứng của

bốn hoá chất (A-D) miêu tả sự khác nhau giữa hiệu lực và hiệu quả

Tiêu chuẩn được sử dụng để đánh giá hiệu lực (độc tính so sánh) của hai chất là quan hệ của liều cần thiết để xẩy ra ảnh hưởng bằng nhau Thường người ta sử dụng giá trị của liều LD50 làm căn cứ để đánh giá so sánh (bảng 1.1)

Bảng 1.1 Các liều LD50 gần đúng của một số tác nhân hóa học đại diện

STT Tác nhân Động vật Đường xâm nhập LD50,mg/kg

13 Đioxin (2,3,7,8 - TCDD) Chuột lang Tĩnh mạch 0,001

và để phân loại chất theo mức độ độc ta có:

STT Mức độ LD50, mg/kg

1 Độc đặc biệt  1

2 Độc cao 1-50 3 Độc vừa 50-500 4 Độc nhẹ 500-5000 5 Thực tế không độc 5000-15000 6 Không độc > 15000 Hệ số độc tương đương Để đánh giá độ độc của hỗn hợp chất mà mỗi chất thành phần có độ độc khác nhau (chẳng hạn, đioxin/furan có tới 210 chất đồng phân, đồng loại và tương tự; PCB có 209 chất đồng phân và đồng loại) người ta phải thực hiện sự quy đổi nhờ sử dụng hệ số gọi là “hệ số độc tương đương” (bảng 1.2) Bảng 1.2 Hệ số độc tương đương của một số đồng phân, đồng loại và tương tự của đioxin/furan TT Tên gọi Kí hiệu Hệ số độc tương đương (đối với người, đ.v.có vú) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 2,3,7,8- Tetraclo đibenzo-p-đioxin 1,2,3,7,8- Pentaclo -

1,4,2,3,7,8- Hexaclo -

1,6,2,3,7,8- Hexaclo -

1,9,2,3,7,8- Hexaclo -

1,4,6,2,3,7,8-Heptaclo -

1,4,6,9,2,3,7,8-Octaclo -

2,3,7,8- Tetraclo đibenzofuran 1,2,3,7,8- Pentaclo -

4,2,3,7,8- Pentaclo -

1,4,2,3,7,8- Hexaclo -

1,6,2,3,7,8- Hexaclo -

1,9,2,3,7,8- Hexaclo -

4,6,2,3,7,8- Hexaclo -

1,4,9,2,3,7,8- Heptaclo -

1,4,6,2,3,7,8- Heptaclo -

1,4,6,9,2,3,7,8- Octaclo -

2,3,7,8- TeCDD 1,2,3,7,8- PeCDD 1,4,2,3,7,8- HxCDD 1,6,2,3,7,8- HxCDD 1,9,2,3,7,8- HxCDD 1,4,6,2,3,7,8- HPCDD 1,4,6,9,2,3,7,8-OCDD 2,3,7,8- TeCDF 1,2,3,7,8- PeCDF 4,2,3,7,8- PeCDF 1,4,2,3,7,8- HxCDF 1,6,2,3,7,8- HxCDF 1,9,2,3,7,8- HxCDF 4,6,2,3,7,8- HxCDF 1,4,9,2,3,7,8-HpCDF 1,4,6,2,3,7,8- HpCDF 1,4,6,9,2,3,7,8- OCDF

1

1 0.1 0.1 0.1 0.01 0.0001 0.1 0.05 0.5 0.1 0.1 0.1 0.1 0.01 0.01 0.0001

Hệ số này được thiết lập bằng cách lựa chọn một chất trong số các chất thành phần làm chuẩn so sánh (thí dụ chọn chất độc nhất, trường hợp ở đây là 2, 3, 7, 8 – TCDD hoặc 1,

2, 3, 7, 8 – PeCDD) và gán cho giá trị 1 (hệ số độc tương đương là 1) Như vậy, hệ số độc tương đương của các chất còn lại sẽ là phân tử số của độc tính quy cho chất chuẩn

Độ độc của hỗn hợp được xem là tổng số độ độc của từng cấu tử thành phần và được gọi là tổng độ độc tương đương:

Tổng độ độc tương đương = n i

i

i F C



1

Ci và Fi là nồng độ (mg/kg) và hệ số độc tương đương của cấu tử thành phần thứ i

1.3 Các đặc điểm của phơi nhiễm

Các ảnh hưởng độc trong hệ thống sinh học không xẩy ra bởi hóa chất trừ khi tác nhân hóa học hoặc các sản phẩm trao đổi chất của nó (sinh chuyển hóa) đạt tới các vị trí thích hợp ở trong cơ thể với một nồng độ và độ dài thời gian đủ để tạo ra sự biểu lộ độc Nhiều hóa chất có tính độc tương đối thấp ở dạng ban đầu của nó, nhưng khi bị tác động bởi các enzim trong cơ thể được chuyển hóa thành dạng những chất trung gian cản trở các quá trình sinh lý và sinh hóa bình thường của tế bào Như vậy, sự đáp ứng độc xẩy ra phụ thuộc vào các tính chất lí, hoá của tác nhân, vào tình trạng phơi nhiễm, vào sự tác nhân được trao đổi chất như thế nào ở trong cơ thể và hơn tất cả là tính nhạy cảm của hệ thống sinh học hoặc đối tượng

1.3.1 Đường và vị trí phơi nhiễm

Các đường chủ yếu để các tác nhân độc đạt tới các vị trí trong cơ thể là đường dạ dày - ruột (tiêu hóa), phổi (hô hấp), da (tầng trên da, biểu mô) và các con đường lây nhiễm cha mẹ khác Các tác nhân độc nói chung ảnh hưởng lớn nhất và đáp ứng nhanh nhất là được đưa (tiêm) trực tiếp vào dòng máu (đường nội ven) Trật tự giảm dần gần đúng về tính hiệu quả đối với các đường khác nhau có thể là: thở, nội màng bụng, dưới

da, nội cơ, nội bì, miệng và da Các “tá dược lỏng” (vật liệu trong đó hóa chất được hòa tan) và các yếu tố diễn đạt khác có thể làm thay đổi đáng kể sự hấp thụ sau khi ăn, thở hoặc nhiễm qua da Ngoài ra, đường tiếp nhận có thể ảnh hưởng đến độc tính của tác nhân Ví dụ, một tác nhân được khử độc ở gan có thể hi vọng ít độc hơn (hoặc độc hơn) khi được đưa vào qua cổng phân phối (miệng) so với khi được đưa vào qua sự lan truyền toàn hệ thống (thở) Sự phơi nhiễm nghề nghiệp chất độc hầu hết là qua đường hô hấp và hoặc qua con đường tiếp xúc da, trong khi đó nhiễm độc tai nạn và tự sát hầu hết thường qua đường miệng

Sự so sánh liều chết của chất độc theo các đường phơi nhiễm khác nhau thường cung cấp những thông tin có ích về qui mô và phạm vi của sự hấp thu Trong những trường hợp khi liều chết theo đường miệng hoặc da tương tự liều chết theo đường nội ven thì có thể giả thiết là chất độc này được hấp thụ dễ dàng và nhanh Ngược lại trong các trường hợp liều chết theo đường da cao hơn vài bậc độ lớn so với liều chết miệng, điều đó có lẽ chắc da cung cấp một rào cản hiệu quả đối với sự hấp thụ của chất độc

1.3.2 Độ dài thời gian và tần suất phơi nhiễm

Các nhà độc học thường chia sự phơi nhiễm các động vật thí nghiệm đối với hóa chất thành bốn loại: nhiễm cấp, cận cấp, cận mãn và mãn (trường diễn) Sự phân loại này dựa vào độ dài thời gian và tần suất phơi nhiễm

Nhiễm cấp: Nhiễm cấp được định nghĩa là sự phơi nhiễm đối với hóa chất trong

khoảng thời gian ít hơn 24 giờ (qua các đường nhiễm nội màng bụng, nội ven, tiêm dưới da; trực tiếp miệng, da) Nhiễm cấp thường là sự tiếp nhận liều đơn, sự phơi nhiễm lặp trong vòng 24 giờ cũng được chấp nhận đối với một số hóa chất độc nhẹ hoặc thực

tế không độc Sự nhiễm cấp theo đường hô hấp đối với sự phơi nhiễm liên tục trong vòng ít hơn 24 giờ, hầu hết thường 4 giờ Sự phơi nhiễm lặp gồm ba loại nhiễm còn lại

Sự nhiễm cận cấp xem là sự nhiễm lập đối với hoá chất kéo dài trong vòng 1 tháng hoặc

ít hơn, sự phơi nhiễm cận mãn là từ 1 đến 3 tháng và sự nhiễm mãn là trên 3 tháng Sự phơi nhiễm mãn tính (nhiễm mãn) là sự nhiễm lặp kéo dài, nên còn gọi là sự nhiễm trường diễn

Đối với người thì độ dài thời gian và tần suất của sự nhiễm không được xác định

rõ ràng như trong nghiên cứu đối với động vật Các sự nhiễm ở nơi làm việc hoặc môi trường được mô tả như là nhiễm cấp (xẩy ra từ vụ việc hoặc tình tiết đơn lẻ), cận mãn (sự nhiễm lặp xẩy ra trong vài tuần hoặc 1 tháng), mãn (sự nhiễm lặp xẩy ra trong nhiều tháng hoặc nhiều năm) Một yếu tố liên quan đến thời gian quan trọng khác của sự phơi nhiễm lặp là tần suất phơi nhiễm Quan hệ giữa tốc độ đào thải và tần suất phơi nhiễm được chỉ ra ở hình 1.13

Hóa chất A gây ra các ảnh hưởng nghiêm trọng với liều đơn có thể không có ảnh hưởng nếu liều tổng tương tự được chia nhỏ cho nhiễm cách quãng Hóa chất B có thời gian bán thải (thời gian cần thiết để 50% hóa chất được đào thải khỏi máu) gần bằng tần suất liều, nồng độ độc lý thuyết 2 đơn vị không đạt được cho đến liều thứ tư, trong khi đó nồng độ này đạt được với chỉ hai liều đối với hóa chất A mà chất này có tốc độ đào thải chậm hơn so với khoảng cách thời gian áp liều (thời gian giữa mỗi liều lặp) Ngược lại

đối với húa chất C tốc độ đào thải ngắn hơn nhiều so với khoảng cỏch thời gian ỏp liều, nồng độ độc ở vị trớ ảnh hưởng độc khụng khi nào đạt được

Hỡnh 1.13 Hỡnh ảnh biểu đồ quan hệ giữa liều và nồng độ ở vị trớ mục tiờu dưới

những điều kiện khỏc nhau của tần suất liều và tốc độ đào thải

Đường A: húa chất A cú sự đào thải rất thấp (thời gian bỏn thải 1 năm) Đường B: húa chất B cú tốc độ đào thải bằng tần suất ỏp liều (vớ dụ, 1 ngày) Đường C: tốc độ đào thải nhanh hơn với tần suất ỏp liều (vớ dụ, 5 giờ)

1.4 Tớnh độc

Tớnh độc về bản chất là ảnh hưởng khụng mong muốn gõy ra cho loài sinh vật bởi húa chất Tớnh độc liờn quan chặt chẽ với sự phơi nhiễm húa chất của loài sinh vật và đặc tớnh của tỏc nhõn húa chất

Phạm vi tỏc động ảnh hưởng của độc cấp núi chung liờn quan với tai nạn (như nổ nhà mỏy húa chất, đổ tàu hỏa chở húa chất…), sử dụng thiếu thận trọng thuốc nụng dược,

Thời gianThời gian

CBA

CB

A Khoảng nồng độ đáp ứng độc

Liều lặpLiều đơn

-ăn uống phải chất độc, vv… Độ độc cấp của hóa chất được đánh giá định lượng bằng các liều LD50 (LC50), ví dụ được nêu trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Sự đánh giá độ độc cấp của một số hóa chất đối với cá và động vật hoang dã

<50

Tương đối không độc

Độc vừa Rất độc Cực độc

Bari Catmi 1,4-Điclobenzen Anđrin

Tính độc mãn được đo bởi những điểm cuối (nói ở trên) như là mức cao nhất của hóa chất mà không làm biểu lộ tính độc trong quá trình phơi nhiễm kéo dài (mức ảnh hưởng không quan sát được), mức thấp nhất của hóa chất làm biểu lộ tính độc trong quá trình phơi nhiễm kéo dài (mức ảnh hưởng thấp nhất quan sát được) hoặc là “giá trị mãn” (hoặc còn gọi là mức độc cực đại chấp nhận được) “Giá trị mãn” được xác định như là trung bình theo hình của hai giá trị “mức ảnh hưởng không quan sát được” và “mức ảnh hưởng thấp nhất quan sát được” Tính độc mãn của hoá chất thường được xem xét dựa vào “tỉ số cấp : mãn”, mà tỉ số này được tính bằng cách chia giá trị liều LD50 (LC50) mãn cho “giá trị mãn”:

LD50 (LC50) Giá trị mãn Các hóa chất có “chỉ số cấp : mãn” nhỏ hơn 10 (thấp điển hình) không có tính độc mãn liên quan với chúng (bảng 1.4)

Tỉ số cấp : mãn =

Bảng 1.4 Độc cấp và độc mãn của thuốc trừ sâu được đo từ sự nhiễm tại phòng

thí nghiệm của loài cá

Thuốc trừ

sâu (mg/L) LD50 Độc cấp Giá trị mãn (mg/L) cấp : mãn Chỉ số Độc mãn Enđosufan

Cực độc Cực độc Rất độc Độc vừa

4,3 0,3

340

378

39

33 8,8

40

Có

Có Không

Có Theo một số tác giả "tỉ số cấp: mãn" thay đổi từ 1 đến trên 18000, mặc dù có tới

93 % hóa chất nghiên cứu có giá trị của tỉ số này khoảng 25

Tính độc cấp và mãn điển hình của hóa chất dễ dàng phân biệt Ví dụ, sự chết xẩy

ra trong vòng hai ngày của liều đơn hóa chất có thể là ví dụ rõ nhất của độc cấp Tương

tự, sự giảm thể trọng thấy rõ sau sự nhiễm liều liên tục (nghĩa là hàng ngày) của cơ thể cha mẹ có thể là sự biểu lộ độc mãn Một ví dụ khác, sự biểu lộ độc cấp của benzen là làm suy giảm nhanh hệ thần kinh trung ương, còn sự nhiễm lặp lại kéo dài của benzen có thể gây độc tủy xương làm tăng sự rủi ro đối với ưng thư bạch cầu Tuy nhiên, định nghĩa

sự độc là cấp hoặc mãn đôi khi xung đột nhau: nhiễm độc là mãn, nhưng ảnh hưởng lại là cấp hoặc nhiễm độc là cấp, nhưng ảnh hưởng lại là mãn Ví dụ, sự nhiễm độc mãn đối với hóa chất ưa mỡ bền vững (DDT, HCH, đioxin, PCB ) có thể xẩy ra sự tích tụ tạm thời

ở một mức độ có ý nghĩa của hóa chất trong mô mỡ của cơ thể với sự không biểu lộ sự độc công khai Khi vào thời kì sinh sản, cơ thể có thể huy động mỡ dự trữ, giải phóng hóa chất đi vào máu gây ra sự độc công khai bao gồm cả sự chết Cuối cùng, sự độc cấp trong thời kì cửa mở nhạy cảm của sự nhiễm (nghĩa là sự phát triển bào thai) có thể gây ra sự sinh sản dị thường và sức sinh sản bị giảm ngay khi mà cơ thể có thể đạt được sự trưởng thành sinh sản Như vậy, sự nhiễm cấp có thể gây ra sự độc mãn

1.5 Cơ chế vận chuyển chất độc

1.5.1 Sự khuếch tán thụ động

Hầu hết các chất độc đi qua màng nhờ sự khuếch tán đơn hạ građien nồng độ Lực khởi động là građien qua màng

Quá trình khuếch tán có thể tiếp tục cho đến khi cân bằng, mặc dù trong thực tế luôn

có sự chuyển động nhưng dòng thực là không Kết quả là nồng độ của chất độc không ion hoá hoặc không liên kết (tự do) là như nhau ở mỗi bên cuả màng Tính tan trong lớp kép lipit

là quan trọng, và hệ số phân bố càng lớn thì nồng độ trong màng càng cao, và tốc độ khuếch

tán qua màng càng lớn Đối với chất độc ion hoá nồng độ trạng thái ổn định (trạng thái cân bằng) phụ thuộc vào sự khác nhau về pH qua màng Hầu hết các màng là thẩm thấu được tương đối với nước hoặc bằng sự khuếch tán hoặc bằng dòng chảy do sự khác nhau về thuỷ tĩnh hoặc thẩm thấu qua màng, và dòng thể tích của nước cũng có thể mang cùng với nó một

ít các phân tử tan trong nước theo cơ chế này Những chất này nói chung có phân tử khối nhỏ hơn 200 Mặc dù các ion vô cơ nhỏ và dễ dàng khuếch tán qua màng, bán kính ion hiđrat hoá của nó tương đối lớn Trong những trường hợp này đòi hỏi sự vận chuyển tích cực (đòi hỏi cung cấp năng lượng) Các dòng ion đặc biệt cũng cần được kiểm soát bởi các kênh đặc biệt, điều này là quan trọng đối với thần kinh, cơ và sự chuyển tín hiệu

Phương trình định lượng tốc độ mà ở đó chất độc có thể được vận chuyển bằng sự khuếch tán thụ động có thể được miêu tả bằng định luật khuếch tán Frick dưới các dạng khác nhau sau:

Tốc độ khuếch tán =  

dM

SSC/C

/

a i

ở đây dA/dt là tốc độ chuyển động của hoá chất (X) (nghĩa là sự hấp thụ, phân bố, đào thải), K là hằng số tốc độ của quá trình, và n là bậc động học của quá trình vận chuyển (ví

dụ, sự hấp thụ) Giá trị của n = 1 (bậc nhất), n = 0 (bậc không) Như vậy phương trình tốc

độ bậc nhất được viết như sau:

dt

dA = K A1 = K A

và phương trình tốc độ bậc không là:

dt

dA = K Ao = K

Thay tốc độ khuếch tán (định luật Frick) là dA/dt vào ta có:

dt

dA =

d

PS

D a  C

(A1 – A2)

Khi chất độc đi qua màng, nó nhanh chóng bị rời khỏi ngăn nhận (ngăn B, hình 1.14) hoặc bằng hấp thụ vào dòng máu hoặc bị thải khỏi cơ thể

Hình 1.14 Miêu tả građien nồng độ được sinh ra bởi chất độc

đi qua màng từ diện tích A sang diện tích B Như vậy ta có A1 là lực khởi động ban đầu và nếu thay nó bằng A trong tất cả các phương trình, thì

A

Nếu ta đặt K = (D  Sa  Pc)/d, thì vì A có mặt trong phương trình, nên n phải bằng

1, nghiã là ta có quá trình tốc độ bậc nhất Định luật Fick của sự khuếch tán là quan trọng dể định lượng tốc độ của sự hấp thụ, phân bố và đào thải

Khi động học bậc nhất được duy trì, một quan hệ đơn giản tồn tại giữa hằng số tốc độ thấm qua, K và thời gian bán thấm, t0,5 (thời gian cần thiết để một nửa liều áp dụng thấm qua):

K =

5 0

6930

,

t

,

ở đây đơn vị của K là phần trăm biến đổi/đơn vị thời gian

o o o o

o o

o o o

o

o o o

o

o o o o

Chúng ta cũng có thể nhận được nồng độ của chất độc nếu biết thể tích hoặc thể tích phân bố, Vd, của ngăn chất độc

A (khối) (khối/thể tích)

1.5.3 Sự vận chuyển màng được điều dẫn bởi chất mang

Cơ chế này quan trọng đối với những chất thiếu tính tan lipit để có thể chuyển động qua màng dễ dàng bằng sự khuếch tán đơn giản Nói chung, có hai loại quá trình vận chuyển được điều dẫn bởi chất mang đặc trưng:

Khuếch tán dễ thụ động bao gồm sự chuyển động hạ građient nồng độ không nhập

năng lượng Cơ chế này có thể là chọn lọc cao đối với cấu trúc cấu hình đặc biệt, cần thiết để vận chuyển các hợp chất nội sinh mà tốc độ vận chuyển của chúng bằng khuếch tán đơn giản rất chậm, thí dụ như vận chuyển glucozơ vào máu

Vận chuyển tích cực đòi hỏi năng lượng, và sự vận chuyển là đối lập lại nồng độ Sự

duy trì đối lập građien này đòi hỏi nhập năng lượng Nó thường được kết đôi với các enzim sản sinh năng lượng (ví dụ ATPaza) hoặc với sự vận chuyển các phân tử khác (ví dụ Na+,

Cl–, H+) sinh năng lượng khi chúng đi qua màng Các ví dụ vận chuyển chất theo cơ chế này bao gồm levođopa được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson, nó được hấp thụ nhờ chất mang thường vận chuyển phenylalanin; sắt được hấp thụ bởi chất mang đặc thù trong các tế bào cơ hồng tràng; canxi bởi hệ chất mang phụ thuộc vitamin D

Đối với sự vận chuyển được điều dẫn bởi chất mang, tốc độ chuyển động qua màng là không đổi, vì dòng phụ thuộc vào khả năng vận chuyển của màng và không phụ thuộc vào khối lượng của hoá chất được vận chuyển Các quá trình này được miêu tả bởi phương trình động học bậc không:

dt

dX = K Xo = Ko

Ko là hằng số tốc độ bậc không và được biểu thị theo khối/thời gian Trong quá trình vận chuyển được điều hoà bởi chất mang tích cực, tốc độ vận chuyển chất thường bằng K một khi hệ bị quá tải hoặc bão hoà Ở các mức cận bão hoà, tốc độ là bậc nhất khởi đầu vì chất mang bị quá tải bởi chất độc (tốc độ chuyển động của hoá chất tỉ lệ với lượng chất hoặc liều), nhưng ở nồng độ thường gặp trong dược động học, tốc độ trở thành không đổi Như vậy, khi liều tăng, tốc độ vận chuyển không tăng theo tỉ lệ đối với liều mà tăng với hằng số tốc độ phần (biểu thị phần hoá chất được vận chuyển trên đơn vị thời gian) trong quá trình

Vd (thể tích) =

bậc nhất Bảng 1.5 ở đõy được giả thiết hằng số tốc độ bậc nhất là 0,1 (10% trờn phỳt) và tốc

độ vận chuyển khụng đổi)

Hỡnh 1.15 Đường biểu diễn miờu tả quan hệ tuyến tớnh (bậc nhất) và quan hệ

khụng tuyến tớnh (bậc khụng) giữa dũng hoỏ chất đi qua màng và khối lượng hoặc nồng độ đầu của hoỏ chất

Đường biểu diễn trong hỡnh 1.15 miờu tả sự vận chuyển thụ động (thẳng) đối với sự vận chuyển được điều dẫn bởi chất mang (khụng thẳng) Ở cỏc nồng độ tương đối thấp của hoỏ chất, cỏc quỏ trỡnh được điều dẫn bởi chất mang cú thể xuất hiện là bậc nhất vỡ cỏc chất mang protein cũn chưa bị bóo hoà Tuy nhiờn ở cỏc nồng độ cao hơn, tớnh chất bậc khụng trở nờn rừ ràng

Khôn

g thẳng

Khối hoặc nồng độ

Cơ sở để xây dựng động học độc chất là dựa vào những thông tin về sự hấp thụ, phân

bố, trao đổi chất và đào thải, thu thập được bằng lấy mẫu máu hoặc sinh chất suốt thời gian

và giả thiết rằng nồng độ của chất trong máu hoặc sinh chất là trong cân bằng với nồng độ trong mô, khi đó sự thay đổi nồng độ hoá chất trong sinh chất phản ảnh sự thay đổi nồng độ hoá chất ở trong mô, và các mô hình động học tương đối đơn giản có thể đủ để miêu tả tính cách của hoá chất đó ở trong cơ thể Đó là các mô hình ngăn, gồm ngăn trung tâm đại diện cho sinh chất và mô, sinh chất và mô này nhanh chóng cân bằng với hoá chất, và được nối với một hoặc nhiều hơn các ngăn ở phạm vi xung quanh biểu thị cho các mô mà sự cân bằng với hoá chất chậm hơn

1.6.1 Mô hình một ngăn

Sự phân tích động học độc chất cần thiết phải đo nồng độ chất lạ của sinh chất ở một

số thời điểm sau khi tiến hành tiêm vào trong tĩnh mạch

ka

 k e

M

Hình 1.16 P-sinh chất, M-môi trường bên ngoài, ka-hằng số tốc độ hấp thụ mạch

ngoài bậc nhất vào sinh chất, ke-hằng số tốc độ đào thải bậc nhất từ sinh chất Nếu các dữ kiện thu được cho một đường thẳng khi xây dựng đồ thị logarit nồng độ - thời gian, thì động học của chất lạ được mô tả bằng mô hình một ngăn (hình 1.16) Sự tích luỹ của chất độc trong cơ thể có thể được mô tả bằng phương trình cân bằng khối và tốc độ thực của sự tích luỹ là hiệu số giữa tốc độ hấp thụ và tốc độ mất đi (đào thải):

dt

dC = ka CM – ke CP

ở đây CP là nồng độ chất độc trong ngăn, CM là nồng độ trong môi trường xung quanh, ka, ke

là hằng số tốc độ hấp thụ và đào thải tương ứng

Lấy tích phân phương trình trên ta có:

ở đây CP là nồng độ chất độc trong ngăn ở thời điểm t

Ở nồng độ thấp của chất độc, sự hấp thụ là quá trình bậc nhất và tốc độ tích luỹ tỉ lệ với nồng độ môi trường (hình 1.17) Khi nồng độ chất độc tăng, trạng thái bền (trạng thái cân

P

bằng) đạt được và tốc độ hấp thụ đạt tới tốc độ đào thải, nồng độ chất độc trong ngăn tiến tới đoạn bằng Ở thời điểm này

ka CM = ke CP

và

dt

dCP = ka CM – ke CP = 0

Hệ lỳc này ở trạng thỏi động học bậc khụng

Hỡnh 1.17 Tốc độ hấp thụ chất độc đối đầu nồng độ chất độc

được miờu tả bằng động học bậc nhất và bậc khụng

Sự kết thỳc nhiễm chất độc xảy ra, tốc độ hấp thụ, ka CM, giảm tới khụng, và số hạng đào thải trở thành

dt

dCP = – ke CP

hoặc lấy tớch phõn, CP = Co

biểu thị độ dốc của đường thẳng Hằng số tốc độ đào thải bậc nhất (ke)

cú thể được xỏc định từ độ dốc của đường thẳng (nghĩa là ke = – 2,303  độ dốc) và cú đơn vị là nghịch đảo thời gian (nghĩa là phỳt–1 hoặc giờ–1) và khụng phụ thuộc vào liều

Bậc không

Nồng độ chất độc

Hình 1.18 Động học đào thải chất độc từ mô hình một ngăn (sinh chất)

Về toán học, phần còn lại của liều trong cơ thể qua thời gian, (C/Co) được tính dựa vào hằng số tốc độ đào thải bằng sắp xếp lại phương trình đối với hàm số mũ đơn và lấy đối log sẽ cho

o

C

C = đối log 

ke303

Bảng 1.6 Sự đào thải của bốn liều khác nhau của hoá chất tại 1 giờ sau tiếp nhận như

được miêu tả bởi mô hình hở một ngăn và động học độc chất bậc nhất với ke0,3 giờ–1 Liều, mg Hoá chất còn lại, mg Hoá chất đã đào thải, mg Hoá chất đã đào thải, % liều

o

C = ln Co – ke t0,5

và t0,5 =

e

k

,6930

Trong các cơ thể đa bào, mô hình một ngăn chỉ là trường hợp đặc biệt và chỉ là gần đúng trong những hoàn cảnh nào đó, ví dụ như khi chất độc còn lại không bị biến đổi trong dòng máu tuần hoàn và không (hoặc rất chậm) bị mô chiếm, hoặc khi mà chất độc được khuếch tán tự do khắp máu và mô không có rào cản khuếch tán giới hạn tốc độ nào

1.6.2 Mô hình hai ngăn

Khi hoá chất được đưa nhanh vào máu (chẳng hạn bằng tiêm ven), đường biểu diễn logarit nồng độ sinh chất - thời gian không phải là một đường thẳng mà là một đường cong, điều này nói lên có hơn một pha phân bố Trong các trường hợp này hoá chất đòi hỏi một thời gian dài hơn để nồng độ của nó ở trong mô đạt cân bằng với nồng

độ trong sinh chất, và sự phân tích đa ngăn các kết quả là cần thiết Trường hợp đơn giản nhất là mô hình hai ngăn (hình 1.19)

Hình 1.19 Mô hình hai ngăn P = sinh chất, T = mô, K12 = hằng số tốc độ bậc nhất phân bố hoá chất từ sinh chất vào mô, k21 = hằng số tốc độ bậc nhất phân bố hoá chất từ mô vào sinh chất, ke = hằng số tốc độ bậc nhất đào thải hoá chất từ sinh chất Phương trình vi phân của mô hình này là

dt

dCp = k21 CT – k12 Cp – ke Cp

ở đây CP, CT là nồng độ hoá chất ở trong sinh chất và trong mô tương ứng; ke, k12, k21tương ứng là hằng số tốc độ bậc nhất đối với sự đào thải, sự phân bố sinh chất vào mô và

sự phân bố mô vào sinh chất

TP

e

k

k21

k12

Đường biểu diễn logarit CP - thời gian cho một đường cong hai pha với hai phần đoạn thẳng, pha phân bố giảm nhanh với độ dốc  và pha đào thải chậm với độ dốc  (nồng độ hoá chất trong sinh chất giảm nhanh hơn so với nồng độ hoá chất đào thải sau phân bố) (hình 1.20) Trong đường biểu diễn tích phân, phần đoạn đầu biểu thị cả hai phân bố và đào thải Đường cong đào thải có thể được ngoại suy đến t = 0 và nó có thể được tách ra khỏi phần đoạn đầu để đặc trưng chỉ cho pha phân bố A và B các đoạn cắt trục tung của các pha phân bố và đào thải tương ứng Như vậy các giá trị , , A và B đều có thể nhận được bằng đồ thị và từ các giá trị này có thể xác định được k12, k21 và kenhư sau:

k21 =

BA

BA

Hình 1.20 Động học đào thải chất độc từ hệ hai ngăn

A, B = các đoạn cắt trục tung của các pha phân bố và đào thải;

 và  là các độ dốc của các pha phân bố và đào thải Đôi khi, sự định hình nồng độ sinh chất của nhiều hợp chất không thể miêu tả thoả mãn bằng mô hình hai ngăn, ví dụ hoá chất phân bố vào và ra rất chậm của các ngăn ngoại vi sâu hoặc mô, khi này đòi hỏi phải sử dụng các mô hình ba ngăn, bốn ngăn, ví dụ

Thể tích phân bố

Nếu liều chất độc tiêm vào máu của cơ thể được biết, ta có thể xác định được thể tích máu bị nhiễm chất độc bằng đo nồng độ chất độc sau khi cân bằng trong dòng máu nhưng trước khi phân bố đến các mô khác

Đối với mô hình một ngăn, thể tích phân bố Vd có thể được tính từ phương trình:

ở đây Co là nồng độ chất độc ngoại suy ở thời gian không

Đối với mô hình hai ngăn:

  AU Co

ở đây  là hằng số tốc độ đào thải; AU 

o

C là diện tích dưới đường cong biễu diễn nồng

độ chất độc - thời gian (AUC) từ t = 0 tới vô hạn t =  và được biểu thị bằng:

B

và tích   AU 

o

C là nồng độ chất độc trong sinh chất

Bảng 1.7 Thể tích phân bố (Vd) đối với một số hoá chất được so sánh

với các thể tích của các ngăn dịch thể

Vd cao được thấy khi chất độc có ái lực cao đối với các mô (chất độc liên kết mạnh với protein và lipit trong mô) Ngược lại, các chất độc có các tính chất liên kết tồi (chủ yếu nằm lại ở sinh chất) sẽ có Vd thấp, tương đương thể tích của sinh chất

LiÒu

C0

Vd =

Một khi Vd đối với chất độc được biết, nó có thể được sử dụng để xác định lượng chất độc còn lại ở trong cơ thể ở thời gian bất kì nếu nồng độ sinh chất của nó ở vào thời điểm đo được biết bởi quan hệ Xc = Vd  Cp, ở đây Xc là lượng chất độc trong cơ thể và

Cp là nồng độ chất độc của sinh chất

Dư lượng cơ thể tới hạn (mức tồn dư chết cơ thể)

Mặc dù thông tin động học độc chất là quan trọng trong sự hiểu biết tính độc của hoá chất, nó chỉ được giới hạn xác đáng đối với độc học môi trường Phần vấn đề được đặt ra là hầu hết các phép thử sinh học tính độc với sự áp dụng các điều kiện thực tế là dựa vào nồng độ hoá chất trong môi trường nhiễm hơn là liều Các phép thử sinh học theo liều trong thực tế có thể không phản ánh con đường thực của sự ô nhiễm môi trường (ví dụ, chất độc được hấp thụ từ thực phẩm, bụi hoặc từ môi trường nước) Từ đây dẫn đến một khái niệm gọi là mức tồn dư chết cơ thể, được sử dụng để xác định tính độc môi trường nước

Mức tồn dư chết cơ thể được sử dụng trong sự kết hợp với mô hình động học độc chất bậc nhất để xác định các giá trị LC50 từ các thông tin nhiễm Ví dụ, trong trường hợp

mà ở đây sự hấp thụ hoá chất chủ yếu là từ thực phẩm, đối với thời gian nhiễm được cố định t và nồng độ hoá chất C, sự sống sót có thể được biểu thị là

t

)t(LCC

Sự hấp thụ chất độc có thể được miêu tả bằng phương trình hấp thụ - dào thải mô hình một ngăn

e 2 )

ở đây D (t, C) là nồng độ hoá chất (g/g trọng lượng khô) trong cơ thể sau sự nhiễm t ngày đối với b nồng độ không đổi C trong thực phẩm (g/g trọng lượng thực phẩm khô),

k1 là hằng số tốc độ hấp thụ (ngày–1) và k2 là hằng số tốc độ đào thải (ngày–1)

Trong trường hợp này, sự tương quan giữa thời gian và tính độc (độ độc) có thể được biểu thị là

LBB có thể xác định như là tích của LC50 ngưỡng với hệ số sinh tập trung (hệ số sinh tích luỹ)

Hiện nay, LBB được áp dụng chủ yếu đối với các điểm cuối nhiễm cấp, hoặc chết hoặc mê và một ít nhiễm mãn (các thí dụ đối với cá)

1.7 Cơ chế gây độc

Phụ thuộc chủ yếu vào mức độ và đường phơi nhiễm,các hoá chất có thể ảnh hưởng có hại đến chức năng và cấu trúc của các sinh vật sống Sự đặc trưng định tính và định lượng các ảnh hưởng độc hoặc có hại này là quan trọng để đánh giá sự nguy hại tiềm tàng gây ra bởi một hoá chất riêng Nó cũng có giá trị để hiểu được các cơ chế ràng buộc đối với sự biểu hiện tính độc; đó là, chất độc đi vào sinh vật như thế nào, nó tương tác với

cá phân tử đích ra sao, sinh vật liên quan với thương tổn như thế nào;

Cơ chế gây độc chung giới thiệu ở đây là cơ chế độc hoá chất và là cơ chế tế bào:

Cơ chế tế bào bao gồm 4 giai đoạn (hình 1.21):

– Giai đoạn 1: phân phối chất độc từ vị trí nhiễm đến đích (mục tiêu tác động) – Giai đoạn 2: phản ứng của chất độc cuối cùng với phân tử đích (mục tiêu) – Giai đoạn 3: sự mất chức năng, thương tổn tế bào và những độc tính tạo ra – Giai đoạn 4: Sự sửa chữa hoặc sự mất khả năng sửa chữa (phân tử, tế bào, mô); khi mất khả năng sửa chữa độc tính tạo ra

Có nhất nhiều con đường khác nhau có thể dẫn tới tính độc Con đường chung là khi chất độc được phân phối tới mục tiêu của nó, phản ứng với nó, và sự mất chức năng hoặc thương tổn cấu trúc tạo ra, tự nó biểu lộ tính độc Ví dụ, sự nhiễm độc bởi cá nóc,

do tetrođotoxin Sau khi ăn, chất độc này đạt tới mục tiêu là kênh Na+ điều hoà thế điện của các đơn tế bào thần kinh (giai đoạn 1) Sự tương tác của tetrođotoxin với mục tiêu

này (giai đoạn 2a) dẫn đến khoá các kênh Na+, ức chế hoạt động của các đơn tế bào thần kinh và cuối cùng làm tê liệt cơ vân Không có cơ chế sửa chữa để có thể ngăn ngừa sự tấn công độc này

Hình 1.21 Sơ đồ các giai đoạn trong sự hình thành tính độc sau khi nhiễm hoá chất

Đôi khi một chất ngoại sinh không phản ứng với phân tử mục tiêu riêng biệt mà ảnh hưởng mạnh đến vi môi trường sinh học gây ra làm mất chức năng phân tử, cơ quan

tử, tế bào hoặc các tổ chức dẫn đến những tác động có hại.Ví dụ, 2,4-đinitrophenol, một axit mạnh tương đối, sau khi đi vào không gian chất nền cơ thể (giai đoạn 1), làm sụp đổ građien proton được điều khiển bên ngoài thuộc phía bên kia màng bên trong bởi sự có mặt của nó (giai đoạn 2b), gây ra sự mất chức năng của ti lạp thể (hô hấp tế bào) (giai đoạn 3), các triệu chứng biểu hiện ảnh hưởng độc như là chứng thân nhiệt cao, sự lên cơn (choáng,…)

Con đường đầy đủ nhất dẫn đến tính độc bao gồm nhiều giai đoạn hơn như sơ đồ nêu ở trên (hình 1.21): phân phối, tương tác, mất chức năng tế bào gây độc, sửa chữa và khi các nhiễu loạn gây ra bởi chất độc vượt quá khả năng sửa chữa thì sự độc xảy ra Sự hoại tử mô, ung thư và sự xơ hoá là các ví dụ về độc tính gây ra bởi hoá chất

1

Phân phối Chất độc

4

Mất khả năng sửa chữa

1.7.1 Giai đoạn 1: phân phối

Chất độc sau cùng:

Chất độc sau cùng là chất thực sự phản ứng với các phân tử mục tiêu Nó có thể là hoá chất đầu (chất mẹ), có thể là các sản phẩm trao đổi chất của chất mẹ hoặc có thể là oxi hoặc nitơ hoạt động sinh ra trong quá trình sinh chuyển hoá của chất độc, và có trường hợp chính là các phân tử nội sinh Ví dụ:

– Chất ngoại sinh mẹ là chất độc sau cùng:

Các ion chì, tetrođotoxin, TCDD, metylisoxianat, HCN, CO – Sản phẩm trao đổi chất là chất độc sau cùng:

Chất mẹ Sản phẩm trao đổi

Floaxetat Floxitrat Etilenglicol Axit oxalic

Axetaminophen N-axetyl-p-benzoquinonimin CCl4 CCl3OO

Benzo[a]piren (BP) BP-7,8-điol-9,10-epoxit – Các phần tử oxi hoặc nitơ hoạt động là sản phẩm sau cùng:

Hiđroperoxit  HO Paraquat  O2 + NO – Các chất nội sinh là chất độc sau cùng:

Sunfonamit  anbumin liên kết bilirubin  Bilirubin CCl3OO  axit béo chưa no  Gốc peroxyl lipit và

Gốc ankoxyl lipit

HO  protein  Cacbonyl protein

Quá trình phân phối chất độc:

Quá trình phân phối chất độc (giai đoạn 1) có thể tóm tắt trong sơ đồ (hình 1.22)

Sự tích luỹ chất độc sau cùng ở vị trí mục tiêu của nó được thúc dẩy bởi các quá trình ở bên trái: hấp thụ, phân bố vào mục tiêu, hấp thụ lại và gây độc (sự hoạt hoá trao đổi chất) và bị cản trở bởi các quá trình ở bên phải: loại bỏ, phân bố khỏi mục tiêu, bài tiết và khử độc

Hấp thụ Loại bỏ Phân bố vào mục tiêu Phân bố khỏi mục tiêu

Hình 1.22 Quá trình phân phối chất độc là giai đoạn thứ nhất trong sự gây độc

Sự phân phối – đó là sự chuyển động của chất độc từ vị trí tác động của nó Trong quá trình di chuyển này chất độc chịu nhiều tác động khác nhau Sự hấp thụ là sự chuyển hoá chất từ vị trí nhiễm đi vào máu nhờ sự khuếch tán qua các tế bào, các chất tan trong lipit hấp thụ dễ dàng hơn các chất tan trong nước Tuy nhiên, trong quá trình chuyển từ vị trí nhiễm vào máu, chất độc có thể bị loại bỏ; chẳng hạn hoá chất từ ống tiêu hoá dạ dày ruột, phổi trước khi đi vào chỗ dừng trong cơ thể bởi hệ thống tuần hoàn, đầu tiên phải đi qua các tế bào niêm mạc của các cơ quan này Niêm mạc đường tiêu hoá, phổi, gan có thể loại bỏ một phần đáng kể chất độc, ví dụ etanol bị oxi hoá bởi ancol hiđrogenaza trong niêm mạc dạ dày, morphin được loại bỏ bởi sự glucuronit hoá trong niêm mạc ruột, mangan được tách khỏi máu vào gan và bài tiết theo mật Sự phân

bố vào và khỏi mục tiêu: chất độc có trong máu trong quá trình pha phân bố đi vào không gian ngoại bào và có thể thấm vào tế bào bởi sự khuếch tán Các chất tan trong lipit đi vào trong tế bào dễ dàng Ngược lại, các chất ngoại sinh ion hoá được hoặc ưa nước bị hạn chế đi vào không gian nội bào và phân bố khỏi (di chuyển đi nơi khác), trừ khi thụ thể màng đặc biệt có sẵn để vận chuyển chúng đi vào tế bào Sự hấp thụ lại: các chất độc được phân phát vào các ống thận có thể khuếch tán ngược lại qua các tế bào

VỊ TRÍ NHIỄM

Da, đường tiêu hoá, đường

hô hấp, vị trí tiêm, nhau