Nghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemia

Nghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemiaNghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tương và một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemia

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 PGS.TS Lê Việt Thắng 2 GS.TS Masaomi Nangaku

HÀ NỘI – NĂM 2023

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướngdẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phầntrong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gìsai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

Đỗ Thị Thanh Loan

Hoàn thành luận án này, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn và cảm ơnchân thành tới:

- Ban Giám đốc Học viện Quân y, Phòng Sau đại học - Học viện Quâny đã cho phép, tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiêncứu và hoàn thành luận án

- Đảng ủy, ban Giám hiệu trường Đại học Y Dược Hải Phòng, Đảng ủyvà ban lãnh đạo bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp đã ủng hộ và tạo mọi điều kiệncho tôi trong quá trình công tác và thực hiện đề tài nghiên cứu

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:- PGS.TS Lê Việt Thắng, người thầy đã dìu dắt, dạy dỗ, giúp đỡ tôi vàtận tình hướng dẫn trong quá trình thực hiện nghiên cứu, hoàn thành luận án

- GS TS Masaomi Nangaku - Trường Đại học Y khoa Tokyo - NhậtBản

PGS.TS Phạm Quốc Toản và tập thể bác sĩ, điều dưỡng của Bộ môn Khoa Thận và Lọc máu đã luôn giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiêncứu và thực hiện đề tài này

TS Vũ Mạnh Tân và tập thể thầy cô, kỹ thuật viên bộ môn Nội;BSCKII Nguyễn Hồng Huệ; BSCKI Phạm Thu Hương và tập thể bác sĩ,điều dưỡng, hộ lý khoa Nội 4, khoa Huyết học lâm sàng - bệnh viện Hữu nghịViệt Tiệp luôn tin tưởng, động viên, hỗ trợ tôi trong suốt thời gian công tác,học tập và nghiên cứu

Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn đồng hành,ủng hộ, động viên giúp đỡ tôi về tinh thần, vật chất trong quá trình học tập vànghiên cứu

Hà Nội, ngày 04 tháng 7 năm 2023

Tác giả luận án

Đỗ Thị Thanh Loan

LỜI CAM ĐOANLỜI CẢM ƠNMỤC LỤCDANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂNDANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNHDANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

1.2 BIẾN CHỨNG THẬN Ở BỆNH NHÂN BETA-THALASSEMIA 13

1.2.1 Dịch tễ học biến chứng thận ở bệnh nhân beta-thalasemia 13

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh tổn thương và giảm chức năng lọc cầu thận 14

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh tổn thương và giảm chức năng ống thận 16

1.3 VAI TRÒ CYSTATIN C TRONG ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG LỌCCẦU THẬN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ ĐÁNH GIÁ TỔN THƯƠNGTHẬN, CHỨC NĂNG ỐNG THẬN 19

1.3.1 Vai trò của Cystatin C trong đánh giá chức năng lọc của cầu thận191.3.2 Một số chỉ số đánh giá tổn thương thận và chức năng ống thận 26

1.3.3 Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính 29

1.4.1 Các nghiên cứu nước ngoài 30

1.4.2 Nghiên cứu trong nước 34

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn và loại trừ đối tượng nghiên cứu 35

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.2 Nội dung và phương pháp nghiên cứu 37

2.2.3 Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại sử dụng trong nghiên cứu 46

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 50

2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 51

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 54

3.2 ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG, BIẾN ĐỔI CHỨC NĂNG THẬN ỞBỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 63

3.2.1 Đặc điểm nồng độ Cystatin C huyết tương và mức lọc cầu thận ởnhóm bệnh nhân nghiên cứu 63

3.2.2 Đặc điểm tỷ số albumin/creatinin niệu và độ thẩm thấu nước tiểu ởbệnh nhân nghiên cứu 68

3.2.3 Liên quan giữa nồng độ nồng độ Cystatin C, MLCT với tỷ số ACRniệu và độ thẩm thấu nước tiểu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 72

3.3 LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT TƯƠNG,MỨC LỌC CẦU THẬN, TỶ SỐ ACR NIỆU VÀ ĐỘ THẨM THẤUNƯỚC TIỂU VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN BETA-THALASSEMIA 74

3.3.1 Liên quan với tuổi và giới 74

3.3.2 Liên quan với thời gian điều trị bệnh 77

3.3.3 Liên quan với tình trạng truyền máu 79

3.3.5 Liên quan với nồng độ ferritin huyết tương 85

3.3.6 Một số yếu tố liên quan đến tăng Cystatin C, giảm MLCTCysC, bấtthường ACR niệu và giảm độ thẩm thấu nước tiểu 87

Chương 4 BÀN LUẬN 93

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 93

4.2 NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT TƯƠNG, MỨC LỌC CẦUTHẬN, TỶ SỐ ALBUMIN/CREATININ NIỆU, ĐỘ THẨM THẤUNƯỚC TIỂU Ở ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 97

4.2.1 Đặc điểm nồng độ Cystain C huyết tương và mức lọc cầu thận ởđối tượng nghiên cứu 97

4.2.2 Đặc điểm tỷ số albumin/creatinin niệu và độ thẩm thấu nước tiểu ởđối tượng nghiên cứu 104

4.2.3 Liên quan giữa nồng độ nồng độ Cystatin C, MLCT với tỷ số ACRniệu và độ thẩm thấu nước tiểu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 110

4.3 LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT TƯƠNG,MỨC LỌC CẦU THẬN, TỶ SỐ ACR NIỆU VÀ ĐỘ THẨM THẤUNƯỚC TIỂU VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN BETA-THALASSEMIA 112

4.3.1 Liên quan nồng độ Cystatin C huyết tương, mức lọc cầu thận vớilâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân beta-thalassemia 112

4.3.2 Một số yếu tố liên quan đến tăng Cystatin C, giảm MLCTCysC, bấtthường ACR niệu và giảm độ thẩm thấu nước tiểu 125

4.4 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 126

KẾT LUẬN 128

KIẾN NGHỊ 130DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

TTPhần viết

tắt

Phần viết đầy đủ tiếng Anh

Phần viết đầy dủtiếng Việt

1 A1M Alpha-1 microglobulin Alpha-1 microglobulin2 ACR Albumin/Creatinin Ratio Tỷ lệ Albumin/Creatinin3 ALT Alanine Aminotransferase

Enzym chuyển đổi acid amin alanine thành L-glutamate và pyruvate4 AST Aspartate transaminase Enzym chuyển hóa

Aspartate5 B2-M Beta 2-microglobulin Beta 2-microglobulin

11 CrCl Creatinin clearance độ thanh thải creatinin

17 DNA Deoxyribonucleic acid axit deoxyribonucleic

20 GFR Glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận21 GFR Glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận

25 HIV Human Immunodeficiency

Virus

Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

tắt tiếng Anhtiếng Việt

27 HLA Human Leukocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu

người28 IFN-g Interferon gamma Interferon gamma

30 KDIGO Kidney Disease Improving

38 KDOQI Kidney Disease Outcomes

Quality Initiative

Sáng kiến chất lượng kết quả bệnh thận

39 NGAL Neutrophil

gelatinase-associated lipocalin

Lipocalin liên kết với gelatinase của bạch cầu trung tính

41 RBP Retinol-binding proteins Protein liên kết retinol42 SCr Serum creatinin creatinin huyết thanh43 TSH Thyroid-stimulating

hormone

Hormon kích thích tuyến giáp

1.1 Nồng độ cystatin C trong các dịch cơ thể ở người bình thường 24

1.2 Phân chia mức độ bệnh thận mạn tính theo K/DOQI 2002 29

1.3 Tiến triển bệnh thận mạn dựa trên mức lọc cầu thận và albumin niệu 302.1 Phân chia mức độ thiếu máu ở bệnh nhân Thalassemia 47

2.2 Phân mức nồng độ ferritin theo Bộ Y tế Việt Nam 47

2.3 Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính theo KDOQI 2002 48

2.4 Phân loại quốc tế BMI trên người trưởng thành 49

2.5 Các chỉ số sinh hoá bình thường 50

3.1 So sánh một số đặc điểm nhóm bệnh và tham chiếu 54

3.2 Tỷ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi 55

3.3 Phân bố bệnh nhân theo kết quả điện di huyết sắc tố 55

3.4 Phân bố bệnh nhân theo BMI 56

3.5 Phân bố bệnh nhân theo mức thời gian điều trị bệnh 57

3.6 Phân bố bệnh nhân theo mức độ bệnh 58

3.7 Phân bố bệnh nhân theo mức Hemoglobin 58

3.8 Phân bố bệnh nhân theo mức ferritin huyết tương 59

3.9 Đặc điểm một số chỉ số sinh hoá ở bệnh nhân beta-thalassemia 61

3.10 Đặc điểm một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng theo mức độ nặng củabệnh 62

3.11 So sánh nồng độ Cystatin C, Creatinin huyết tương nhóm bệnh nhân vànhóm tham chiếu 63

3.12 So sánh nồng độ Cystatin C huyết tương từng mức độ nặng của bệnhvới nhóm tham chiếu 64

3.13 Đặc điểm mức lọc cầu thận theo cách tính khác nhau ở bệnh nhân thalassemia 65

3.15 Tương quan giữa nồng độ Cystatin C huyết tương với MLCT theo cáccông thức khác nhau 67

3.16 So sánh độ thẩm thấu nước tiểu nhóm bệnh nhân và nhóm tham chiếu 68

3.17 So sánh độ thẩm thấu nước tiểu từng mức độ nặng của bệnh với nhómtham chiếu 68

3.18 Đặc điểm tỷ số albumin/creatinin và độ thẩm thấu nước tiểu ở bệnhnhân beta-thalassemia 69

3.19 Tương quan độ thẩm thấu nước tiểu với ACR niệu ở bệnh nhân thalassemia 70

beta-3.20 Phân bố bệnh nhân theo mức độ bất thường của MLCTCysC, độ thẩmthấu nước tiểu và ACR niệu 71

3.21 Liên quan giữa nồng độ Cystatin C huyết tương với ACR niệu và độthẩm thấu nước tiểu ở bệnh nhân beta-thalassemia 72

3.22 Liên quan giữa giảm MLCTCrea với ACR niệu và độ thẩm thấu nước tiểu 72

3.23 Liên quan giữa giảm MLCTCysC với ACR niệu và độ thẩm thấu nướctiểu 73

3.24 Liên quan giữa giảm MLCTCrea+CysC với ACR niệu và độ thẩm thấunước tiểu 73

3.25 Liên quan nồng độ Cystatin C, MLCT với tuổi (n=114) 74

3.26 Liên quan ACR niệu và độ thẩm thấu nước tiểu với tuổi 75

3.27 Liên quan nồng độ Cystatin C, MLCT với giới 76

3.28 Liên quan chỉ số ACR niệu và độ thẩm thấu nước tiểu với giới 76

3.29 Liên quan nồng độ Cystatin C, MLCT với tình trạng mới phát hiện lầnđầu chưa điều trị và đang điều trị 77

3.30 Liên quan chỉ số ACR niệu và độ thẩm thấu nước tiểu với tình trạngbệnh mới được phát hiện lần đầu chưa điều trị và đã điều trị 78

3.32 Liên quan chỉ số ACR niệu và độ thẩm thấu nước tiểu với tình trạng

truyền máu 803.33 Liên quan nồng độ Cystatin C, MLCT với các mức hemoglobin 813.34 Liên quan chỉ số ACR niệu và độ thẩm thấu nước tiểu với các mức

hemoglobin 823.35 Liên quan nồng độ Cystatin C, MLCT với mức độ bệnh beta-

thalassemia 833.36 Liên quan chỉ số ACR niệu và độ thẩm thấu nước tiểu với mức độ bệnh

beta-thalassemia 843.37 Liên quan nồng độ Cystatin C, MLCT với các mức ferritin huyết tương 853.38 Liên quan chỉ số ACR niệu và độ thẩm thấu nước tiểu với các mức

ferrtin huyết tương 863.39 So sánh lâm sàng, cận lâm sàng giữa nhóm có nồng độ Cystatin C tăng

và không tăng theo nhóm chứng 873.40 So sánh lâm sàng, cận lâm sàng giữa nhóm có MLCT giảm và bình

thường 883.41 So sánh lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân có ACR ≥ 3,0

mg/mmol và nhóm bệnh nhân có ACR < 3,0 mg/mmol 893.42 So sánh lâm sàng, cận lâm sàng nhóm giảm độ thẩm thấu nước tiểu và

không giảm 903.43 So sánh lâm sàng, cận lâm sàng nhóm có giảm MLCT, giảm độ thẩm

thấu nước tiểu và ACR ≥ 3,0 mg/mmol với nhóm không có cả 3 bấtthường trên 914.1 So sánh nồng độ Cystatin C với một số tác giả khác 994.2 So sánh chỉ số ACR niệu và độ thẩm thấu nước tiểu với một số tác giả

khác 105

DANH MỤC CÁC HÌNH

1.1 Cơ chế tổn thương thận ở bệnh nhân thalassemia 15

1.2 Cấu trúc phân tử Cystatin C ở người 22

2.1 Máy định lượng nồng độ Cystatin C huyết tương 39

2.2 Hình ảnh máy đo độ thẩm thấu nước tiểu 40

Biểu đồTên biểu đồTrang

3.1 Tỷ lệ bệnh nhân tăng huyết áp 56

3.2 Tỷ lệ bệnh nhân tiền sử gia đình có người mắc beta-thalassemia 57

3.3 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng truyền máu 58

3.4 Tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng thuốc thải sắt 59

3.5 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc thải sắt deferoxamine 60

3.6 Tỷ lệ bệnh nhân tăng nồng độ Cystatin C huyết tương so với nhómtham chiếu 64

3.7 Tương quan giữa MLCTCysC và MLCTCrea nhóm bệnh 67

3.8 Tỷ lệ bệnh nhân giảm ĐTTNT so với nhóm tham chiếu 69

3.9 Tương quan giữa độ thẩm thấu nước tiểu và albumin niệu nhóm bệnh .703.10 Tương quan giữa độ thẩm thấu nước tiểu và ACR nhóm bệnh 71

3.11 Đường cong ROC dự báo bệnh nhân beta-thalassemia có ACR niệu ≥3,0 mg/mmol 92

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia (hay còn gọi là bệnh tan máu bẩm sinh) là một rối loạn ditruyền liên quan đến sự hình thành hemoglobin bất thường [1], [2], [3] Tuỳtheo sự bất thường của chuỗi globin, bệnh nhân sẽ mắc thalassemia loại alphahay beta Bệnh alpha-thalassemia xảy ra thường xuyên nhất ở những người gốcPhi và Đông Nam Á và bệnh beta-thalassemia ngoài 2 vùng trên còn phổ biếnnhất ở những người gốc Địa Trung Hải Tại Việt nam, những nghiên cứu ởnước ta gần đây cho thấy, bệnh thalassemia ở nước ta thực sự là vấn đề nghiêmtrọng, đe dọa chất lượng dân số và giống nòi Tất cả 63 tỉnh và 54 dân tộc đềucó người mang gen bệnh thalassemia; tỷ lệ mang gen chung trên toàn quốc ướctính là 13,8% (khoảng 13- 14 triệu người); sự phân bố của bệnh có tính dân tộcvà địa lý rõ rệt Tại bệnh viện, thường gặp bệnh nhân beta-thalassemia hơn vìalpha-thalassemia mức độ nặng thường mất trước hoặc ngay sau sinh Trên lâmsàng, bệnh beta-thalassemia được chia làm 3 mức độ: nhẹ, trung bình và nặng[3], [4]

Các biến chứng xảy ra với bệnh beta-thalassemia có liên quan quá trìnhsinh hồng cầu không hiệu quả và tình trạng thừa sắt do truyền máu thườngxuyên [5], [6], [7] Trước kia, việc điều trị bệnh nhân beta-thalassemia cònchưa hiệu quả, nên thời gian sống còn bệnh nhân ngắn, các nghiên cứu vềbiến chứng tập trung chủ yếu về tim, gan, nội tiết [5], [6] Ngày nay, tuổi thọbệnh nhân beta-thalassemia kéo dài nên biến chứng thận được quan tâm hơn.Ở bệnh nhân beta-thalassemia, giảm chức năng cầu thận và ống thận thườngđến sớm, các tổn thương này tiến triển âm thầm, mạn tính, không thể đảongược được và cuối cùng có thể dẫn đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối [6],[7]

Mức lọc cầu thận là chỉ số được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng đểđánh giá chức năng thận, thông qua độ thanh thải creatinin nội sinh, thực

hiện qua các công thức ước tính mức lọc cầu thận khác nhau Gần đây, cácnghiên cứu đều nhận thấy rằng, tính mức lọc cầu thận qua nồng độ CystatinC huyết tương có thể phát hiện giảm chức năng thận sớm hơn khi sử dụngcreatinin để tính mức lọc cầu thận [8], [9] Đặc biệt theo hướng dẫn củaKDIGO 2012, sử dụng nồng độ Cystatin C có giá trị hơn creatinin khi ướctính mức lọc cầu thận, mức lọc cầu thận ước tính theo Cystatin C < 60ml/phút/1,73 m2 được xác định là giảm [10] Với ống thận, việc đánh giátình trạng cô đặc nước tiểu dựa vào xác định độ thẩm thấu nước tiểu (haycòn gọi áp lực thẩm thấu nước tiểu) là một xét nghiệm có ý nghĩa lâm sàngtrong gián tiếp đánh giá chức năng ống thận [11] Tỷ lệ albumin/creatinin niệulà một chỉ số thường được sử dụng trên lâm sàng để đánh giá tổn thươngthận Chỉ số này được sử dụng trên bệnh nhân mắc các bệnh mà tổn thươngthận là một biến chứng như đái tháo đường típ 2 và thalassemia [10], [12],[13], [14] Việc đánh giá tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemia có ýnghĩa thực tế trong chăm sóc và điều trị bệnh nhân toàn diện, nhằm nâng caochất lượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống của bệnh nhân Trên thế giới,đã có nhiều nghiên cứu về tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemia,tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu tại Việt Nam Chính vì những lý do này,

chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết tươngvà một số biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân beta-thalassemia”

nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát nồng độ Cystatin C huyết tương, mức lọc cầuthận, tỷ số albumin/creatinin niệu và độ thẩm thấu nước tiểu ởbệnh nhân beta-thalassemia

2 Phân tích mối liên quan giữa nồng độ Cystatin C huyết tương, mứclọc cầu thận, tỷ số albumin/creatinin niệu và độ thẩm thấu nước tiểu với mộtsố đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân beta-thalassemia

Chương 1TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ BỆNH THALASSEMIA1.1.1 Khái niệm và dịch tễ về bệnh thalassemia

Thalassemia bao gồm một nhóm các rối loạn huyết học di truyền dokhiếm khuyết trong quá trình tổng hợp một hoặc nhiều chuỗi globin.Thalassemia chia làm 2 thể bệnh: alpha-thalassemia và beta-thalassemia.Bệnh alpha-thalassemia là do giảm hoặc không tổng hợp chuỗi alpha-globinvà bệnh beta-thalassemia là do giảm hoặc không tổng hợp chuỗi beta-globin.Sự mất cân bằng của các chuỗi globin gây ra tan máu và làm giảm quá trìnhtạo hồng cầu Beta-thalassemia được chia thành 3 mức độ: nhẹ, vừa (trungbình) và nặng Ở bệnh nhân mức độ nhẹ thường không có triệu chứng; mứcđộ vừa gây thiếu máu vừa, gan lách to, vàng da; mức độ nặng thường biểuhiện bằng thiếu máu tan máu nặng, tăng trưởng kém và bất thường về hệxương trong thời kỳ sơ sinh, cần được truyền máu thường xuyên suốt đời [2],[3]

Năm 2020, Kattamis A và cộng sự đã đưa ra tần suất mắc thalasemia trên thế giới trong một bài tổng hợp số liệu, phân tích gộp từ 101nghiên cứu riêng lẻ Trên thế giới có tới 1,5% dân số mang gen và mắc beta-thalassemia, phân bố ở các vùng không đều nhau, gặp chủ yếu ở vùng ĐịaTrung Hải Ở Mỹ tỷ lệ người mang gen và mắc beta-thalassemia tăng 7,5%trong 50 năm qua, ở Việt Nam theo thống kê từ 2007 tỷ lệ mắc thalassemia là1,5%, đặc biệt thống kê gần đây cho thấy trong dân số có tới 13,8% người

beta-mang gen thalassemia [4], [15].

1.1.2 Bệnh sinh thalassemia

Alpha-thalassemia

Gen alpha-globin nằm trên nhiễm sắc thể số 16 quy định tổng hợpchuỗi alpha-globin Bệnh alpha-thalassemia là kết quả của việc tổng hợpchuỗi alpha-globin bị giảm hoặc mất Hiện nay, trên thế giới phát hiện đượctrên 500 đột biến trên gen alpha-globin, trong đó chủ yếu là đột biến mất đoạnchiếm 90% [4] Mức độ nghiêm trọng của bệnh trên lâm sàng dựa vào loại độtbiến Mức độ nghiêm trọng của đột biến dựa trên điểm nào trong số hai locusalpha-globin bị ảnh hưởng:

- Thể ẩn: do mất 1 gen alpha-globin, kiểu gen của người thuộc thể nàylà (αα/α-), người mang kiểu gen này không có biểu hiện lâm sàng cũng nhưcận lâm sàng

- Mức độ nhẹ: Do mất 2 gen alpha-globin, kiểu gen là (αα/ ) cả 2 genalpha-globin trên cùng một nhiễm sắc thể bị đột biến hoặc (α-/α-) mỗi nhiễmsắc thể có một gen bị đột biến Người này không có triệu chứng lâm sàngnhưng xét nghiệm thấy hồng cầu nhỏ, nhược sắc

- Bệnh Hemoglobin H (HbH): Xảy ra khi chỉ có một gen alpha bìnhthường được di truyền, kiểu gen là (α-/ ) Bệnh HbH có xu hướng trầm trọnghơn ở những bệnh nhân có kiểu đột biến không mất đoạn có thể do gen bấtthường can thiệp vào quá trình phiên mã của gen bình thường HbH có thểgây ra bệnh thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ mạn tính và thiếu máu tanmáu, có thể trở nên trầm trọng hơn trong thời kỳ bệnh nhân mắc các bệnh lýkhác hoặc có stress [16], [17]

- Bệnh Hemoglobin Bart’s: kiểu gen của bệnh nhân là ( / ) và thườngcó bố mẹ mang kiểu gen (αα/ ) hoặc (α-/ ) Khi 4 gen alpha-globin bị độtbiến dẫn đến không sản suất được chuỗi alpha-globin để tham gia tạo HbA

bình thường, cơ thể sẽ tăng sản xuất gamma globin, bốn phân tử gammaglobin kết hợp với nhau tạo Hb Bart’s, không có khả năng vận chuyển oxynen không thể duy trì sự sống Thai nhi giai đoạn đầu phát triển bình thường,sau đó xuất hiện suy tim dẫn đến phù thai thường chết trong tử cung hoặcngay sau sinh [1], [4], [16], [17].

Beta-thalassemia

Gen beta globin nằm trên nhiễm sắc thể số 11 quy định tổng hợp chuỗibeta-globin Bệnh beta-thalassemia là kết quả của việc tổng hợp chuỗi beta-globin giảm hoặc không có, dẫn đến dư thừa chuỗi alpha [3], [18], [19] Cóhơn 200 đột biến gây bệnh đã được xác định chia thành hai nhóm lớn: nhómđột biến làm mất tổng hợp chuỗi beta-globin (β0-thalassemia) và nhóm độtbiến làm giảm tổng hợp chuỗi beta-globin (β+-thalassemia) [2], [4], [19] Cácnghiên cứu ở Việt Nam cho thấy đột biến β0-thalassemia phổ biến hơn β+-thalassemia Beta-thalassemia cũng có thể cùng tồn tại với các bệnhhemoglobin khác (ví dụ như hemoglobin S, C và E) và gây ra tình trạng thiếumáu khác nhau ở người mang bệnh beta-thalassemia dị hợp tử Delta-beta-thalassemia về mặt lâm sàng tương tự như beta-thalassemia và nó xảy ra khicó sự xóa bỏ các gen beta và delta lân cận Sinh lý bệnh của delta-beta-thalassemia tương đương với beta-thalassemia, ngoại trừ không có sự gia tăngHbA2 vì chuỗi delta cũng bị ảnh hưởng [4], [18]

Cơ chế bệnh sinh của bệnh beta-thalassemia do giảm tổng hợp chuỗibeta-globin nên giảm tổng hợp hemoglobin gây thiếu máu và tăng HbF vàHbA2 do có giảm chuỗi beta để hình thành HbA Giảm tổng hợp chuỗi beta-globin dẫn đến dư thừa chuỗi alpha hình thành các thể vùi không hòa tantrong các tế bào tiền thân dòng hồng cầu trong giai đoạn tổng hợp huyết sắc tốgây phá hủy nguyên hồng cầu Quá trình tạo hồng cầu không hiệu quả nàydẫn đến thiếu máu trầm trọng và tăng sinh hồng cầu với sự mở rộng tủy

xương và tạo máu ngoài tủy Sự phì đại của tủy xương dẫn đến biến dạng toànbộ xương, nhất là xương mặt gây ra hóp trán và lồi hàm trên [20] Các mức độbệnh trên lâm sàng thường gặp:

+ Mức độ nhẹ (Minor): Do một trong hai gen beta-globin bị đột biếnkhông hoạt động, kiểu gen là dị hợp tử Người mang gen này thường khôngcó triệu chứng, nếu có cũng chỉ gây thiếu máu nhẹ nhược sắc hồng cầu nhỏ dogiảm tổng hợp HbA Những người mắc bệnh beta-thalassemia mức độ nhẹ cómột gen beta-globin không bị ảnh hưởng, vì vậy họ vẫn có thể sản xuất đủhemoglobin để cung cấp nhu cầu thường xuyên của cơ thể mà không gây tăngsản hồng cầu đáng kể Hơn nữa, sự thiếu hụt hemoglobin được bù đắp bằngsự gia tăng các dạng hemoglobin khác, thường là HbA2 Beta-thalassemiamức độ nhẹ thường được phát hiện tình cờ trên tổng phân tích tế bào máungoại vi khi đi khám sức khoẻ hoặc đi khám một bệnh lý khác[19]

+ Mức độ trung bình (Intermedia): Bệnh nhân có cả hai gen beta-globinbị đột biến dẫn đến giảm sản xuất chuỗi beta-globin, hầu hết có kiểu gen đồnghợp tử hoặc phức hợp dị hợp tử Biểu hiện thiếu máu thường rõ khi trẻ trên 6tuổi và lúc này mới cần phải truyền máu Các triệu chứng lâm sàng khác củabệnh gao gồm: thiếu máu, vàng da, gan lách to, Mức độ trung bình có thểxuất hiện ở trẻ em dưới hai tuổi với sự chậm phát triển và tăng trưởng Cácdạng nhẹ hơn của beta-thalassemia mức độ trung bình có thể xuất hiện ởngười lớn với triệu chứng mệt mỏi và xanh xao [21]

+ Mức độ nặng (Major): Bệnh nhân có cả hai gen beta-globin bị độtbiến, không sản xuất ra các hemoglobin bình thường nên không thể tạo rahồng cầu bình thường Triệu chứng của bệnh thường xuất hiện sớm, hiếm khixuất hiện sau 2 tuổi Bệnh biểu hiện rõ nhất ở tháng thứ 4 - 6 với tình trạngthiếu máu trầm trọng và ngày càng nặng hơn, có thể đe dọa tính mạng Cáctriệu chứng khác như: vàng da, vàng mắt, da sạm, lách to nhiều, gan to,thường xuyên bị nhiễm trùng, chậm phát triển, biến dạng xương chủ yếu là

xương hàm và xương trán Bệnh nhân beta-thalassemia mức độ nặng cầntruyền máu định kỳ, nếu không chất lượng cuộc sống của họ rất kém vàthường chết sớm [19].

1.1.3 Biến chứng ở bệnh nhân thalassemia

Bệnh nhân mắc thalassemia xuất hiện nhiều biến chứng, tỷ lệ biếnchứng của bệnh thalassemia cao, xuất hiện ở nhiều cơ quan và tăng theo tuổicủa bệnh nhân

- Biến chứng tim

Các vấn đề về tim thường xuyên xảy ra trong suốt cuộc đời của bệnhnhân, trong đó suy tim và rối loạn nhịp tim là nguyên nhân gây ra hơn 70%tổng số ca tử vong ở bệnh nhân thalassemia [22], [23], [24] Nghiên cứucủa Marsella M và cộng sự về tình trạng quá tải sắt cơ tim trong giai đoạnđầu của bệnh thalassemia đã chứng minh rằng: trong số 776 bệnh nhânthalassemia mức độ nặng, 22% được chẩn đoán mắc một hoặc nhiều vấn đềvề tim, bao gồm rối loạn chức năng tim, loạn nhịp tim, hoặc cả hai rối loạnchức năng tim và loạn nhịp tim Tỷ lệ mắc bệnh tim (rối loạn chức năngtim và/hoặc loạn nhịp tim) ở nam cao hơn đáng kể so với nữ [22] Các biếnchứng tim được coi là hậu quả của quá tải sắt, qua trung gian tổn thươngperoxy hóa không bền do sắt gây ra đối với các phospholipid của lysosomevà ty thể Hình ảnh lâm sàng của tổn thương tim bao gồm suy tim, tăng ápđộng mạch phổi (thường gặp hơn ở bệnh nhân thalassemia mức độ trungbình), loạn nhịp thất hoặc trên thất có triệu chứng có thể gây đột tử Tổnthương tim thường đa dạng, cuối cùng có thể dẫn đến xơ hoá cấu trúc cơtim và suy tim trên lâm sàng [23], [24]

- Tổn thương gan

Bệnh gan thường gặp ở những bệnh nhân thalassemia vì cơ quan này lànơi tích tụ sắt chính và do tỷ lệ nhiễm vi rút gây bệnh qua đường máu cao.Quá tải sắt ở gan là nguyên nhân gây xơ gan, đặc biệt khi kết hợp với nhiễm

HCV Tiến triển của xơ hóa gan tương quan trực tiếp với nồng độ sắt tronggan và nhiễm HCV Sinh thiết gan vẫn hữu ích để đánh giá tổn thương gantrong bệnh viêm gan mạn tính vì nó cho phép phân loại tình trạng viêm hoạitử và tình trạng xơ hóa gan, đánh giá tình trạng nhiễm mỡ và chẩn đoán xơgan, giai đoạn xơ gan Xơ gan là một yếu tố nguy cơ phát triển ung thư biểumô tế bào gan và là nguyên nhân chính gây suy chức năng gan Với nhữngbệnh nhân đã có xơ gan, đặc biệt ung thư gan, việc điều trị bệnh thalassemiacũng như các biến chứng rất khó khăn, chất lượng cuộc sống nhóm bệnh nhânnày giảm, tỷ lệ tử vong cao [25], [26], [27]

- Biến chứng các cơ quan nội tiết

Thừa sắt thứ phát sau truyền máu là nguyên nhân chính gây ra các biếnchứng nội tiết Sự lắng đọng sắt và tổn thương cấu trúc đối với tuyến tụy,tuyến yên, tuyến cận giáp, tuyến giáp và tuyến thượng thận và tuyến sinh dụcđã được khẳng định qua thực tế lâm sàng và các báo cáo [28], [29], [30]

Suy sinh dục là biến chứng nội tiết thường gặp nhất ở bệnh nhânthalassemia mức độ nặng Biểu hiện suy sinh dục bao gồm hoàn toàn khôngphát triển giới tính, dậy thì muộn, vô kinh nguyên phát ở nữ Tỷ lệ thiểu năngsinh dục sau dậy thì ở nam thấp hơn nữ [31]

Suy giáp là rối loạn nội tiết phổ biến thứ hai sau thiểu năng tuyến sinhdục trong đó suy giáp dưới lâm sàng là dạng phổ biến nhất Tỷ lệ suy giáp lênđến 24%, bằng nhau ở nam và nữ, khoảng một phần ba số bệnh nhân có dạngcó biểu hiện lâm sàng Ít gặp suy giáp liên quan đến hormon TSH do hệ dướiđồi tuyến yên Ở bệnh nhân Thalassemia, tự miễn dịch không đóng một vaitrò trong cơ chế bệnh sinh của rối loạn chức năng tuyến giáp Hội chứng T3thấp do bệnh gan mạn tính liên quan đến HCV, đã được mô tả ở 8% bệnhnhân thalassemia mức độ nặng [32]

Suy tuyến cận giáp đã được báo cáo gặp ở bệnh nhân thalassemia Suytuyến cận giáp có biểu hiện lâm sàng trong bệnh thalassemia tương đối hiếm

42% bệnh nhân suy tuyến cận giáp không triệu chứng Các nghiên cứu trướcđây đã chỉ ra rằng suy tuyến cận giáp chủ yếu liên quan đến tình trạng thừasắt Các triệu chứng thường nhẹ, có thể hạ calci máu vừa, đôi khi gặp hạ calcimáu nặng có thể gây ra chứng co giật và thậm chí suy tim [33].

Tình trạng chậm lớn thường gặp ở bệnh nhân thalassemia Nhiều yếu tốđã được đưa ra để giải thích vấn đề này bao gồm bệnh thiếu máu mạn tính,tình trạng thiếu folate Bệnh gan mạn tính, thiếu kẽm, thiếu dinh dưỡng vàcăng thẳng tâm lý xã hội là những yếu tố có thể góp phần vào tình trạng thấpcòi ở bệnh nhân thalassemia Ở những bệnh nhân thalassemia mức độ nặng, tỷlệ thiếu GH nghiêm trọng là vấn đề thường gặp Không tìm thấy mối tươngquan có ý nghĩa nào với tình trạng thừa sắt ở gan và ferritin huyết thanh, chothấy rằng các yếu tố bổ sung khác ngoài quá tải sắt đóng một vai trò trong cơchế bệnh sinh của tình trạng này [34], [35]

Suy tuyến thượng thận là một biến chứng ở bệnh nhân thalassemia liên

quan đến quá tải sắt là chất độc đối với các tế bào nhu mô vì nó tạo ra các gốc

tự do và gây ra stress oxy hóa gây ra thiệt hại cho các phân tử sinh học, baogồm lipid, protein và DNA Tần suất suy tuyến thượng thận thay đổi do mứcđộ và thời gian quá tải sắt, các giá trị cortisol không được chuẩn hóa để chẩnđoán thiếu hụt cortisol [36], [37]

- Biến chứng xương

Do tuổi thọ của bệnh nhân thalassemia mức độ nặng ngày càng tăng,loãng xương đang nổi lên như một vấn đề nghiêm trọng Suy sinh dục và phìđại tủy dường như đóng một vai trò quan trọng, nhưng ứ sắt, sử dụngdeferoxamine, khiếm khuyết yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 và nhiều bệnhnội tiết có thể là nguyên nhân bổ sung gây tổn thương xương Gãy xương,thường thứ phát sau chấn thương nhẹ hoặc trung bình, thường gặp ở bệnhnhân thalassemia [38], [39]

- Biến chứng mắt, tai

Những thay đổi về sắc tố võng mạc đã được phát hiện ở bệnh nhânthalassemia và được cho là do ứ sắt Các vấn đề về mắt khác (tổn thương nhãncầu và võng mạc do nhiễm độc) hiếm gặp được cho là do độc tính của DFOvà hiện nay đang trở nên ít phổ biến hơn Suy giảm thính giác thần kinh, cũnglà một tác dụng phụ của DFO, có thể gặp ở bệnh nhân thalassemia [40]

- Huyết khối

Bệnh nhân thalassemia có nguy cơ cao bị huyết khối tĩnh mạch và độngmạch Các cơ chế cơ bản của tình trạng tăng đông máu trong bệnh thalassemiađang được làm rõ Một số tác giả gợi ý rằng sự hiện diện của tình trạng tăngđông mạn tính có thể là do tác dụng tạo đông máu của các anion phospholipidtiếp xúc trên bề mặt của hồng cầu bị tổn thương và tình trạng rối loạn nội mônhư một hệ quả của trạng thái viêm liên quan đến bệnh Sự gia tăng tần suấtcác biến cố huyết khối tĩnh mạch đã được báo cáo ở bệnh nhân thalassemia,đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh beta-thalassemia mức độ trung bình[41], [42]

- Nhiễm khuẩn

Nhiễm khuẩn là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây tử vong ở bệnhthalassemia mức độ nặng Các yếu tố tiên lượng nặng bao gồm cắt lách, ứ sắtvà sử dụng deferoxamine Sắt có tác dụng ức chế hoạt động của IFN-g làmcác đại thực bào ứ sắt mất khả năng tiêu diệt mầm bệnh nội bào thông qua cáccon đường trung gian IFN-g, sự hình thành oxit nitric giảm trong tình trạng ứsắt [43], [44]

- Sỏi mật

Sỏi mật đã được báo cáo ở bệnh nhân thalassemia Cơ chế bệnh sinhcủa sỏi mật ở bệnh nhân thalassemia là đa yếu tố Yếu tố chính là sự kết tủacủa bilirubin trong mật do tăng quá trình tán huyết Sự lắng đọng sắt trong túimật cũng liên quan đến sự phát triển của sỏi đường mật [45]

- Biến chứng thận

Do sự tiến bộ của điều trị beta-thalassemia, bệnh nhân được kéo dàicuộc sống, biến chứng thận thường xuất hiện muộn, liên quan đến quá tải sắtvà một số yếu tố khác

+ Xét nghiệm: Thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ, bất thường thành

phần huyết sắc tố và /hoặc có đột biến gen globin

- Chẩn đoán thể bệnh

+ Alpha-thalassemia:

Xét nghiệm thành phần huyết sắc tố có Hb Bart’s và/hoặc HbH Và/ hoặc xét nghiệm DNA: Có đột biến gen alpha-globin như: SEA; THAI; α3.7; α4.2;

- Điều trị: Vì thalassemia mức độ nhẹ thường không có triệu chứng.

Tư vấn di truyền và chẩn đoán trước khi sinh nên được chỉ định khi phát hiệnngười mắc bệnh mức độ nhẹ [47], [48], [49] Bệnh nhân thalassemia cần đượccá thể hoá, điều trị các nội dung sau:

+ Điều trị cơ bản:

Truyền khối HC, bắt đầu truyền khi Hb < 70 g/l trong 2 lần xétnghiệm cách nhau 2 tuần Hoặc Hb từ 70 – 90 g/l, nếu có biến chứng như

chậm phát triển, biến dạng xương, lách to.

Với bệnh nhân mức độ nặng nên duy trì Hb trước truyền khoảng 90 g/l.Cứ 2-5 tuần truyền/đợt, để hạn chế Hb giảm quá thấp Mức hemoglobin mụctiêu cho hầu hết các phác đồ truyền máu là hemoglobin trước truyền từ 90 đến100 g/L và hemoglobin sau truyền từ 130 đến 140 g/L [50], [51]

Thải sắt: Việc truyền máu thường xuyên khiến bệnh nhân có nguy cơbị ứ sắt Tiêu chuẩn bắt đầu dùng thuốc thải sắt: Khi có một hoặc nhiều tiêuchuẩn sau: - Người bệnh đã nhận ≥ 10 đơn vị khối hồng cầu , Ferritin huyếtthanh ≥ 800 ng/ml hoặc Ferritin huyết thanh ≥ 500 ng/ml và người bệnh cónguy cơ tăng tích lũy sắt nhanh, như truyền máu định kỳ hàng tháng , Xétnghiệm MRI gan - tim có bằng chứng quá tải sắt (LIC ≥ 5mg/g) , Tuổi bệnhnhân: Tùy theo từng loại thuốc thải sắt

Tiêu chuẩn ngừng điều trị thải sắt: Khi ferritin < 300 ng/mL hoặc LIC< 3mg/g

+ Ghép tế bào gốc:

Là phương pháp điều trị triệt để, có hiệu quả cao.Chỉ định ghép tế bào gốc: Thalassemia mức độ nặng, dưới 16 tuổi,chưa có quá tải sắt mức độ nặng và có người cho tế bào gốc phù hợp HLA

Ngoài ra các biện pháp gen cũng được cho là có hiệu quả trong điềutrị [52], [53], [54]

+ Điều trị hỗ trợ:

Ở bệnh thalassemia mức độ trung bình và nặng và có thể được điều trịbằng phương pháp cắt lách Những bệnh nhân sau cắt lách tăng tính nhạy cảmvới các bệnh nhiễm trùng qua đường máu với vi khuẩn, nên được phòng vàđiều trị dự phòng các bệnh nhiễm trùng

Thuốc tăng tạo HbF cũng là biện pháp điều trị hỗ trợ cho các bệnhnhân beta-thalassemia mức độ trung bình

+ Điều trị biến chứng: Cần xác định các biến chứng để có thể kết hợp

điều trị biến chứng cho bệnh nhân mắc thalassemia, nhằm nâng cao tuổi thọ vàchất lượng cuộc sống bệnh nhân

+ Chế độ ăn uống: Tránh quá tải sắt bằng cách không uống các thuốc

có chứa sắt, hạn chế ăn các thức ăn có nhiều sắt Nên có chế độ ăn cân bằnggiàu dinh dưỡng, nhiều rau quả tươi để bổ sung acid folic, bổ sung canxi, kẽmvà vitamin D, vitamin E [46]

1.2 BIẾN CHỨNG THẬN Ở BỆNH NHÂN BETA-THALASSEMIA 1.2.1 Dịch tễ học biến chứng thận ở bệnh nhân beta-thalasemia

Biến chứng thận ở nhóm bệnh nhân thalassemia thường được trình bàyở nhóm bệnh nhân beta-thalassemia, bởi nhóm bệnh nhân này thường nặngphải nhập viện điều trị Với những tiến bộ trong việc chăm sóc bệnh nhânbeta-thalassemia giúp bệnh nhân sống sót tốt hơn, nhưng thành công này đãcho phép xuất hiện các biến chứng chưa được phát hiện trước đó, bao gồmmột số bất thường về thận Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rối loạn chứcnăng ống thận, các bất thường về mức lọc cầu thận thường gặp, tổn thươngống và cầu thận cũng gặp ở bệnh nhân beta-thalassemia

Dịch tễ học về biến chứng thận ở bệnh nhân thalassemia còn hạn chế,chủ yếu các nghiên cứu đánh giá riêng lẻ trên từng chức năng lọc cầu thận vàchức năng cô đặc nước tiểu của ống thận Trên đối tượng trẻ em, Hamed E.A.và cộng sự đã nghiên cứu các dấu hiệu sinh hóa của rối loạn chức năng cầuthận ở 69 trẻ mắc bệnh beta-thalassemia Trong nghiên cứu này, giảm mứclọc cầu thận ước tính được tìm thấy ở 58,8% bệnh nhân có thải sắt và 45,7%bệnh nhân không điều trị thải sắt Protein niệu đã được báo cáo ở bệnh nhânđiều trị thải sắt (47,1%) và không điều trị thải sắt (45,7%) [55] Cũng trên đốitượng trẻ em nghiên cứu của Shaalan M.G và cộng sự cho thấy tỷ lệ albumin/

creatinin trong nước tiểu như một chỉ báo về chức năng cầu thận, tăng ở53,2% bệnh nhân beta-thalassemia và creatinin huyết thanh tăng ở 23,9%bệnh nhân [14] Tantawy A.A và cộng sự đã nghiên cứu trên 92 trẻ (2 nhóm)thấy tỷ lệ giảm ĐTTNT là 58,1% [56] Trên đối tượng người lớn mắc beta-thalassemia, Voskaridou E và cộng sự đã đánh giá tình trạng suy chức năngthận ở 87 bệnh nhân Kết quả cho thấy có 32,1% bệnh nhân tăng nồng độCystatin C huyết tương, 35,6% bệnh nhân có MLCT giảm [57]

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh tổn thương và giảm chức năng lọc cầu thận

- Tổn thương cầu thận

Đặc điểm tổn thương cầu thận ở bệnh nhân thalassemia là xơ cứng

và xơ hoá cầu thận (Hình 1.1) Nguyên nhân gây tổn thương thận ở bệnh

nhân thalassemia cũng do thiếu máu, quá tải sắt và tác dụng phụ của thuốcthải sắt Thiếu máu có thể làm giảm sức cản mạch hệ thống, dẫn đến tăngtuần hoàn làm tăng lưu lượng huyết tương thận và MLCT Những thay đổinày cuối cùng có thể dẫn đến kéo căng thành mao mạch cầu thận và tổnthương nội mô và tế bào biểu mô cầu thận Hơn nữa, tình trạng thiếu oxymạn tính của các tế bào ống với nhu cầu trao đổi chất tăng lên gây tăng quátrình apoptosis hoặc chuyển dạng tế bào biểu mô thành trung mô, dẫn đếnsự phát triển của tổn thương khe ống thận và hậu quả là xơ cứng cầu thậnvà xơ hóa thận Hơn nữa, tổn thương tế bào ống thận do quá tải sắt làm chocác tế bào viêm xâm nhập vào khe thận, tăng tiết các cytokine và các yếu tốtăng trưởng có thể gây ra sẹo mô kẽ và xơ cứng cầu thận và dẫn đến giảmthêm MLCT Tổn thương cầu thận cũng có thể gặp nguyên nhân do vi rútviêm gan B, C, HIV liên quan đến truyền máu mạn tính Với các thuốc thảisắt, tổn thương thận cấp được báo cáo [58]

Hình 1.1 Cơ chế tổn thương thận ở bệnh nhân thalassemia

*Nguồn: Theo Musallam K.M và cộng sự (2012) [58]

- Thay đổi mức lọc cầu thận

Những thay đổi về chức năng cầu thận cũng thấy rõ ở những bệnhnhân mắc bệnh beta-thalassemia được truyền máu nhiều lần Thiếu máu mạntính được cho là làm giảm sức cản mạch hệ thống dẫn đến tăng tuần hoàn vàtăng lưu lượng huyết tương thận và tốc độ lọc cầu thận Tăng lọc cầu thận cóvẻ có hại trên khoang gian mạch khiến nó tăng thể tích chất nền và tế bào,bắt đầu quá trình xơ cứng Về lâu dài, những thay đổi như vậy về mặt lýthuyết có thể dẫn đến giảm MLCT tiến triển thông qua con đường điển hìnhlà tăng lọc -albumin niệu - tổn thương thận tiến triển Hơn nữa, các tế bàoống thận ứ sắt gây ra tổn thương mô kẽ bằng cách giải phóng các cytokinevà các yếu tố tăng trưởng có thể gây sẹo mô kẽ ống thận và xơ cứng cầuthận [58]

Tính toán MLCT dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh hoặc độ

thanh thải creatinin cho thấy sự tăng lọc ở cầu thận trong các nghiên cứuđược thực hiện cả ở trẻ em, thanh thiếu niên và người lớn mắc thalassemiaphụ thuộc truyền máu được điều trị thải sắt Đáng chú ý, Milo G và cộng sựđã chứng minh MLCT giảm ở 9 bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyềnmáu thông qua độ thanh thải inulin [59] Các bệnh nhân đều được điều trịthải sắt với DFX trong ít nhất 1 năm Tất cả các bệnh nhân đều có độ thanhthải inulin và MLCT thấp hơn so với người trẻ khỏe mạnh bình thường, 4trong số 9 bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính (BTMT) nhẹ đến trung bình.Bằng cách sử dụng công thức Cockcroft-Gault và creatinin huyết thanh, độthanh thải creatinin trung bình trong cùng một nghiên cứu là 134,9 (trungbình 133,3) ml/phút/1,73m2, cao hơn đáng kể so với MLCT ước tính theo độthanh thải inulin (p <0,008) [59].

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh tổn thương và giảm chức năng ống thận

- Tổn thương ống thận

Bằng chứng về tổn thương ống lượn gần được quan sát thấy ở nhữngbệnh nhân mắc bệnh beta-thalassemia mức độ nặng liên quan đến quá tải

sắt, thiếu máu và thuốc thải sắt (Hình 1.1) [59], [60] Protein niệu có thể

xuất hiện ở hầu hết mọi bệnh nhân Hơn nữa, một số nghiên cứu báo cáo sựgia tăng bài tiết một số dấu hiệu tổn thương ống gần qua nước tiểu ở mộtsố lượng đáng kể bệnh nhân mắc bệnh beta-thalassemia mức độ nặng, baogồm N-acetyl-b-D-glucosaminidase và b2-microglobulin (lên đến 60%);canxi (khoảng 13%), photphat và magiê (khoảng 9%), axit uric (30% –40%), axit amin (khoảng 30%) và malondialdehyde có nguồn gốc từ sự pháhủy các lipid màng bằng quá trình oxy hóa [61] Tình trạng thừa sắt vàthiếu máu mạn tính đều có thể giải thích tình trạng rối loạn chức năng ốngthận ở bệnh nhân beta-thalassemia, mặc dù hai yếu tố này thường cùng tồntại và sự đóng góp của mỗi yếu tố nguy cơ vẫn chưa được nghiên cứu rộng

rãi Thực nghiệm trên chuột thí nghiệm thừa sắt mạn tính cho thấy lắngđọng sắt biểu hiện rõ ràng trong cầu thận và ở các ống lượn gần, cũng nhưcác dấu hiệu của xơ cứng cầu thận, teo ống và xơ hóa mô kẽ [62] Hàngloạt bệnh nhân bị thalassemia mức độ nặng cho thấy lắng đọnghemosiderin ở cả phần tận cùng của ống lượn gần và ống lượn xa Nướctiểu đầu trong ống lượn gần có tính axit, sắt phân ly khỏi transferrin, dẫnđến việc tạo ra các loại oxy phản ứng với tổn thương sau đó đối với đườngviền bàn chải của tế bào biểu mô ống thận Nếu sắt đi vào tế bào ống lượngần cùng với transferrin, nó có thể được giải phóng từ transferrin bên tronglysosome để đi vào tế bào chất dưới dạng sắt phản ứng tự do, nơi nó cũngkích thích sản xuất các loại oxy phản ứng và tổn thương tế bào ống thận[63] Thiếu máu mạn tính và thiếu oxy cũng liên quan đến stress oxy hóa,peroxy hóa lipid và các bất thường chức năng trong tế bào ống thận [64]

- Giảm chức năng ống thận

Bằng chứng về rối loạn chức năng ống ở bệnh nhân mắc bệnh thalassemia, được mô tả ban đầu khoảng 2 thập kỷ trước, kể từ đó, một sốnghiên cứu đã xác nhận và đánh giá thêm về chức năng ống thận của bệnhbeta-thalassemia Cũng như tổn thương ống thận, rối loạn chức năng ốngthận ở bệnh nhân beta-thalassemia có liên quan đến tình trạng ứ sắt, thiếumáu mạn tính, cũng như độc tính thuốc thải sắt Thiếu máu và thiếu oxy mạntính tiềm ẩn liên quan cũng có thể dẫn đến kích hoạt stress oxy hóa, peroxyhóa lipid và dẫn đến bất thường chức năng ống thận Hơn nữa, tình trạngthiếu oxy sẽ gây ra sự biệt hóa của tế bào ống thận thành nguyên bào sợi,đồng thời kích hoạt nguyên bào sợi, thay đổi sự trao đổi chất nền ngoại bàocủa tế bào thận và dẫn đến sự tiêu biến của mao mạch cạnh ống thận Mốiliên quan giữa mức độ thiếu máu và các dấu hiệu rối loạn chức năng ốngthận đã được chứng minh trong một nghiên cứu được thực hiện trên một

beta-quần thể trẻ em gồm 104 bệnh nhân mắc bệnh beta-thalassemia ở các mứcđộ bệnh khác nhau Các bệnh nhân được chia thành ba nhóm: nhóm thiếumáu nặng (hematocrit (Hct) <25%); nhóm bệnh nhân truyền máu tăng cườngvà điều trị DFO và nhóm thiếu máu trung bình (Hct > 25%) Bệnh nhân bịthiếu máu nặng có protein niệu trọng lượng phân tử thấp vàmalondialdehyde (MDA, một chỉ số của quá trình peroxy hóa lipid) cao hơnđáng kể và độ thẩm thấu nước tiểu thấp hơn so với những người bị thiếumáu trung bình Các bất thường thấp nhất ở những bệnh nhân được truyềnmáu và điều trị DFO [65], [66], [67].

Ngoài những điều trên, cắt lách được chứng minh là một yếu tố nguycơ độc lập đối với các bất thường ống thận Một nghiên cứu cắt ngang củaTantawy A.A và cộng sự, báo cáo dữ liệu giữa 40 bệnh nhân cắt lách và 26bệnh nhân không cắt lách được chẩn đoán thalassemia, tuổi từ 2,5 - 13 tuổi(trung bình 6 tuổi) Tăng NAG (32 ± 14,3 Ug/g creatinin so với 18,3 ± 15,2Ug/g creatinin, p <0,01), α-1 macroglobulin (27,5 ± 13,6 mg/g creatinin sovới 13 ± 8,5 mg/g creatinin, p <0,01) và cũng có sự gia tăng rõ rệt củaferritin huyết thanh (683 ± 160 ng/ml so với 483 ± 227 ng/ml, p <0,01) đượctìm thấy ở những người cắt lách so với nhóm bệnh nhân không cắt lách [56]

Chức năng thận được cải thiện đã được minh chứng ở những bệnhnhân thalassemia phụ thuộc truyền máu sau khi cấy ghép tế bào gốc tạomáu trong nghiên cứu của Sumboonnanonda A và cộng sự Khi so sánh 29trẻ thalassemia đã trải qua cấy ghép tế bào gốc với 39 trẻ cùng tuổi và mứcđộ bệnh tương tự nhưng chưa trải qua cấy ghép tế bào gốc, các thông số vềchức năng ống thận tốt hơn ở những bệnh nhân đã trải qua ghép tế bào gốc,thể hiện qua mức protein độ thẩm thấu (712 mos mol/kg so với 573mosmol/kg, p = 0,006), NAG (17,7 U/g creatinin so với 42,9 U/g creatinin,p = 0,045) và β2-microglobulin (0,09 microg/mg creatinin so với 0,13

microg/mg creatinin, p = 0,029) [67].

1.3 VAI TRÒ CYSTATIN C TRONG ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG LỌCCẦU THẬN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ ĐÁNH GIÁ TỔN THƯƠNG THẬN,CHỨC NĂNG ỐNG THẬN

1.3.1 Vai trò của Cystatin C trong đánh giá chức năng lọc của cầu thận

1.3.1.1 Uớc tính mức lọc cầu thận bằng creatinin nội sinh và xạ hình

Độ lọc cầu thận (mức lọc cầu thận: MLCT) là lượng nước tiểu đầuđược cầu thận lọc trong một đơn vị thời gian, thường tính trong 1 phút Mứclọc cầu thận bình thường ở người trưởng thành khoẻ mạnh > 90mL/phút/1,73m2 Thực tế không có dụng cụ nào có thể đo được lượng nướctiểu đầu của mỗi cầu thận và toàn bộ các cầu thận của 2 quả thận, nên để đánhgiá chức năng thận trên lâm sàng có thể dựa vào độ thanh thải của một chất,trong lâm sàng dựa vào nồng độ creatinin máu

- Đo độ thanh thải creatinin nội sinh

MLCT (mL/phút) = (UCr x Vnước tiểu)/(SCr x T)Trong đó: UCr: Nồng độ creatinin trong nước tiểu (tính bằng mg/dLhoặc µmoL/L) Vnước tiểu: Thể tích nước tiểu thu thập (mL) SCr: nồng độcreatinin trong máu thu thập tại thời điểm chính giữa khoảng thời gian lấynước tiểu (mg/dL hoặc µmoL/L) T: Thời gian thu thập nước tiểu (tính bằngphút, thường lấy 24 giờ)

Một số hạn chế của công thức: Mặc dù công thức này cho kết quả tínhcó mối tương quan tốt với độ thanh thải inulin ở thận bình thường nhưngphương pháp này có một số nhược điểm sau: Sự bài tiết creatinin ở ống thậncó thể dẫn đến đánh giá MLCT cao hơn 1,1-1,2 lần so với đo độ thanh thảiinulin Một số thuốc ảnh hưởng đến nồng độ creatinin máu như: thuốc ức chếmiễn dịch, ức chế bơm proton dạ dày,…Thu thập mẫu nước tiểu 24 giờ khókhăn, đặc biệt người có rối loạn tiểu tiện và người cao tuổi, việc lưu giữ nước

tiểu trong 24 giờ ảnh hưởng đến kết quả tính[68], [69], [70]

- Công thức Cockcroft-Gault

MLCT (mL/phút) = [(140 – Tuổi) x Cân nặng]/(72 x SCr)Trong đó: Tuổi: Tính bằng năm Cân nặng: Tính bằng kg SCr: nồng độcreatinin trong huyết thanh (mg/dL), nếu tính bằng µmoL/L thì thay 72 bằng0,814 Nữ giới x 0,85 do khối lượng cơ thấp

Một số hạn chế của công thức: Công thức này vẫn sử dụng sàng lọcbệnh nhân có giảm chức năng thận nhưng có creatinin máu bình thường,những người có nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường và bệnh nhân BTMT giaiđoạn 1 và 2, các đối tượng khỏe mạnh được nghiên cứu trong các thử nghiệmlâm sàng và nghiên cứu dược động học, cũng như ở người cao tuổi [71], [72].Tuy nhiên, công thức sẽ đánh giá cao hơn độ thanh thải creatinin ở nhữngbệnh nhân phù, thừa cân hoặc béo phì [73]

- Công thức MDRD

Công thức MDRD với 4 biến số gồm: tuổi, giới, nồng độ creatinin máuvà chủng tộc, được tự động tính toán dựa trên công thức có sẵn trên trang Web(https://www.mdcalc.com/mdrd-gfr-equation), tiện lợi cho người tính toán[74]

Công thức ước tính MLCT được điều chỉnh theo diện tích bề mặt da cơthể và hơn thế nữa, nó chính xác hơn đo độ thanh thải creatinin từ mẫu nướctiểu 24 giờ hoặc được ước tính bởi công thức Cockcroft-Gault Tuy nhiên,trong thử nghiệm chưa được xác nhận đầy đủ ở người già, trẻ em hoặc phụ nữmang thai, tổn thương thận cấp tính (AKI), kích thước cơ thể hoặc ở cácnhóm dân tộc khác ngoài người da trắng và người Mỹ gốc Phi Hơn nữa, côngthức MDRD đánh giá MLCT ở người khỏe mạnh ít chính xác và chỉ hợp lý ởbệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính và khi MLCT < 60 ml/phút/1,73 m2 [75],[76]

- Công thức CKD-EPI

Công thức được tính dựa trên creatinin huyết thanh, tuổi, giới, tính tựđộng dựa trên trang Web (https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr) Công thức này cũng được thiết kế để tínhMLCT khi bệnh nhân có cả nồng độ Cystatin C, một chất được khuyến cáotính MLCT chính xác hơn và phát hiện sớm suy chức năng thận do đặc điểmchuyển hoá của Cystatin C Ở người trưởng thành, công thức CKD-EPI vớicreatinin và/hoặc cystatin C là công thức ước tính chính xác nhất, vì đã đượcđánh giá trong các quần thể lớn, đa dạng lứa tuổi và bệnh tật [77], [78].

- Công thức HUGE

Álvarez-Grégori J.A và cộng sự đưa ra công thức HUGE để phát hiệnBTMT, không tính đến MLCT mà chỉ tính đến hematocrit, urê huyết thanh vàgiới tính

HUGE = 2,505458 - (0,264418 x Hematocrit) + (0,118100 x urê máu){+1,383960 nếu là nam}

Cách đánh giá: HUGE < 0: thận bình thường, HUGE ≥ 0: bệnh thậnmạn tính Công thức HUGE có độ nhạy 92,8%, độ đặc hiệu 93,2% và giá trịtiên đoán dương là 95,8%, để phân biệt thận bình thường với một thận tổnthương mạn tính, đặc biệt là ở người cao tuổi [79]

- Tính MLCT sử dụng xạ hình

Xạ hình chức năng thận bao gồm việc chụp hình thận hàng loạt và lậpthận đồ đồng vị, với việc trợ giúp của máy móc ghi đo hiện đại có độ chínhxác cao và sử dụng các chất đánh dấu phóng xạ cho hình ảnh có chất lượngtốt, xạ hình thận chức năng là phương pháp đánh giá MLCT chính xác.Phương pháp này tính được MLCT của từng thận, áp dụng tốt cho lâm sàngtrong phẫu thuật can thiệp bệnh lý thận và hiến thận [80], [81], [82]

1.3.1.2 Vai trò của Cystatin C huyết tương trong ước tính mức lọc cầuthận

Cystatin C (CysC) là một chất được sử dụng để đánh giá chứcnăng thận sau nhiều thập kỷ chỉ áp dụng phương pháp đánh giá chứcnăng thận với creatinin, được KDIGO khuyến cáo sử dụng để đánh giáMLCT khi cần độ chính xác Mặc dù đã được nhiều nghiên cứu khẳngđịnh sử dụng CysC có thể đánh giá chính xác và sớm giảm chức năngthận, tuy nhiên chưa thực sự phổ biến trên lâm sàng bởi kỹ thuật địnhlượng và giá thành xét nghiệm cao [8].

- Cấu trúc, nguồn gốc, thải trừ: Cystatin C hoặc cystatin 3 là một

protein được mã hóa bởi gen CST3, chủ yếu được sử dụng như một dấu ấnsinh học về chức năng thận Ở người, tất cả các tế bào có nhân (lõi tế bàochứa DNA) đều tạo ra cystatin C dưới dạng một chuỗi 120 axit amin Nóđược tìm thấy trong hầu như tất cả các mô và dịch cơ thể Nó là một chất ứcchế mạnh các proteinase lysosome (các enzym từ một tiểu đơn vị đặc biệt củatế bào phân hủy protein) và có lẽ là một trong những chất ức chế ngoại bàoquan trọng nhất của cysteine protease (nó ngăn chặn sự phân hủy protein bênngoài tế bào bởi một loại protein cụ thể phân huỷ enzym) [84]

Hình 1.2 Cấu trúc phân tử Cystatin C ở người

*Nguồn: Theo Prądzińska M và cộng sự (2016) [83]

Cystatin C có trọng lượng phân tử thấp (khoảng 13,3 kilodalton) và nóđược lọc hoàn toàn qua cầu thận trước khi bị dị hoá ở ống lượn gần Nếu chứcnăng thận và mức lọc cầu thận giảm, nồng độ cystatin C trong máu tăng lên.Các nghiên cứu cắt ngang cho thấy nồng độ cystatin C trong huyết thanh làmột xét nghiệm chính xác hơn về chức năng thận (được biểu thị bằng mức lọccầu thận, GFR) so với nồng độ creatinin huyết thanh Mức độ cystatin C ítphụ thuộc vào tuổi tác, giới tính, dân tộc, chế độ ăn uống cũng như khốilượng cơ so với creatinin [84], [85]

- Chức năng sinh học của Cystatin C

Cysteine proteinase là men làm thoái giáng protein nội bào và ngoạibào Chúng cũng có tác động đến sự phát triển và tiến triển của một vài bệnhtật liên quan đến sự bất thường chu chuyển của các protein Sự hoạt động củacác cysteine proteases được điều hòa bởi các chất đặc hiệu gọi là cystatin

Chức năng sinh học chủ yếu của cystatin C là ức chế men cysteine proteinaseở ngoại bào Ở người, cystatin C là một chất ức chế cysteine proteinase chủyếu Cystatin C tham gia điều hòa sự cân bằng của quá trình dị hóa và điềubiến nhiều quá trình bình thường của cơ thể Một số vai trò khác của cystatinC như quá trình xơ vữa động mạch, trình diện kháng nguyên, yếu tố phát triểncho tế bào mầm thần kinh, [8] Ở người, Cystatin C có trong tất các các dịchtrong cơ thể với nồng độ khác nhau Khi nồng độ Cystatin C tăng lên trongmáu, hoạt tính của Cystatin C sẽ ảnh hưởng lên các quá trình thoái giángprotein, chủ yếu làm giảm thoái giáng gây nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau.

- Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C trong tuần hoàn

Cystatin C được tạo ra từ tất cả các tế bào có nhân trong cơ thể với mộttốc độ ổn định, ít thay đổi trên mỗi cá thể, nó không gắn với protein huyếttương Cystatin C được thải trừ ra khỏi tuần hoàn chủ yếu bởi thận Nồng độtrong tuần hoàn gần như ổn định khi chức năng thận bình thường Vì vậy, tốcđộ cystatin C được lọc qua cầu thận chủ yếu được xác định bởi nồng độcystatin C trong máu Điều này gợi ý rằng cystatin C đáp ứng nhiều tiêuchuẩn cho một dấu ấn sinh học nội sinh lý tưởng cho GFR Cystatin C đượclọc tự do qua cầu thận, và sau đó được tái hấp thu và bị thoái giáng hoàn toànbởi ống lượn gần Không có sự bài tiết thêm tại ống thận Vì vậy, nồng độsinh lý cystatin C trong nước tiểu vô cùng thấp Tăng nồng độ cystatin C niệucho biết sự bất thường chức năng ống thận Do đó sự bài tiết cystatin C niệumở ra một hướng tương lai cho một dấu ấn đánh giá rối loạn chức năng ốngthận Độ thanh thải của nó trong nước tiểu không có vai trò trong đánh giá, đolường mức lọc cầu thận Nồng độ cystatin C giảm nhanh từ khi sinh cho đến 1tuổi, sau đó nó vẫn không thay đổi cho đến 50 tuổi Sau 50 tuổi, sự gia tăngcystatin C theo sau sự giảm mức lọc cầu thận do tuổi Sự thay đổi sinh họccủa cystatin C ở người khỏe mạnh là ít, khoảng 5-7% [8]

Bảng 1.1 Nồng độ cystatin C trong các dịch cơ thể ở người bình thường

Dịch cơ thểNồng độ (mg/L) (Khoảng dao động)

- Sử dụng Cystatin C ước tính MLCT

Trên thế giới việc sử dụng CysC để đánh giá chức năng thận đã được

khuyến cáo kết hợp với creatinin huyết thanh trong công thức CKD-EPI ởbệnh nhân bệnh thận mạn Nhiều nghiên cứu còn sử dụng CysC trong tiênlượng tiến triển bệnh thận mạn cũng như nguy cơ tử vong ở người già cũngnhư các bệnh nhân mắc bệnh tim mạch [77], [78], [86], [87], [88].

Trong nước, đã có nhiều nghiên cứu sử dụng CysC đánh giá chức năngthận ở bệnh nhân mắc đái tháo đường típ 2 với các giai đoạn bệnh khác nhau.Năm 2015, Phạm Quốc Toản và cộng sự đã sử dụng CysC huyết thanh đểđánh giá MLCT trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có tổn thương thận Kết quả chothấy nếu sử dụng CysC để ước tính MLCT thì tỷ lệ phát hiện suy giảm chứcnăng thận tăng 29,4% so với việc sử dụng creatinin huyết thanh để tínhMLCT [89]

Bùi Thị Hồng Châu và cộng sự năm 2018, đã khẳng định: Nồng độcystatin C tăng có ý nghĩa trong chẩn đoán sớm bệnh đái tháo đường týp 2 ởbệnh thận mạn tính Tương quan giữa cystatin C với creatinin và cystatin Cvới mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin là tương quan mức chặtchẽ Diện tích dưới đường cong ROC của cystatin C huyết thanh là 96,34%cao hơn creatinin huyết thanh là 88,64% cho thấy cystatin C huyết thanh làmột dấu ấn sinh học có giá trị trong chẩn đoán suy thận mạn do ĐTĐ típ 2[90]

Năm 2019, Đặng Anh Đào cũng khẳng định CysC huyết thanh có giátrị dự báo suy giảm chức năng thận và cũng có giá trị phát hiện suy giảm chứcnăng thận sớm so với sử dụng creatinin huyết thanh ở bệnh nhân tiền đái tháođường và đái tháo đường típ 2 [91]

Theo khuyến cáo của KDIGO 2012, CysC là chất được sử dụng để ướctính MLCT ở bệnh nhân BTMT, nó cũng được sử dụng để phân chia giai đoạnBTMT và với MLCT tính theo CysC < 60 ml/phút/1,73m2 được xác định làgiảm MLCT [10]

1.3.2 Một số chỉ số đánh giá tổn thương thận và chức năng ống thận