Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì

Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.Nghiên cứu nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì.

NGUYỄN THU HIỀN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ LEPTIN HUYẾT TƯƠNG

VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG TIM

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

THỪA CÂN HOẶC BÉO PHÌ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2024

NGUYỄN THU HIỀN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ LEPTIN HUYẾT TƯƠNG

VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG TIM

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

THỪA CÂN HOẶC BÉO PHÌ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướngdẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả trong luận án là trung thực và được công bố một phần trongcác bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có gì sai tôi xinhoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

NGUYỄN THU HIỀN

LỜI CẢM ƠN

Với tấm lòng biết ơn sâu sắc và tình cảm chân thành nhất tôi xin được gửi tới toàn thể những Người bệnh đáng kính đã cùng hợp tác, cùng chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc để hoàn thành luận án này!

Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y, tập thể cán bộ nhân viên bộ môn Sinh lý bệnh - Học viện Quân Y Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa lâm sàng, cận lâm sàng cùng toàn thể các Bác sỹ, Điều dưỡng và Kỹ thuật viên Bệnh viện Bạch Mai Đảng ủy, Ban giám đốc và tập thể Khoa Nội tiết - Hô hấp Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án!

Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn em xin gửi lời cảm ơn tới PGS.

TS Nguyễn Oanh Oanh, PGS TS Phạm Thị Hồng Thi - những Cô giáo đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt, trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho em trong quá trình học tập, nghiên cứu cho đến tận ngày hôm nay!

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Thị Phi Nga Chủ nhiệm Bộ môn Khớp - Nội tiết Học viện Quân Y Cô đã luôn bên cạnh động viên, khích lệ, quan tâm, dạy bảo, dẫn dắt và em luôn cảm thấy may mắn khi có cô bên cạnh trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.

-Em xin được bày tỏ lời cảm ơn tới GS TS Nguyễn Lĩnh Toàn - Trưởng phòng sau đại học - Học viện Quân Y, TS Đào Hồng Dương - Phó phòng sau đại học - Học viện Quân Y, PGS TS Cấn Văn Mão - Chủ nhiệm Bộ môn Sinh

lý bệnh - Học viện Quân Y, TS Ngô Thu Hằng - Phó chủ nhiệm bộ môn sinh

lý bệnh - Học viện Quân Y, TS Đỗ Kim Bảng - Trưởng phòng C3 - Viện Tim Mạch - Bệnh viện Bạch Mai, TS Nguyễn Quang Bảy - Trưởng khoa Nội tiết - Bệnh viện Bạch Mai, PGS TS Nguyễn Kim Lương - Nguyên Trưởng khoa Nội tiết - Hô hấp Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, PGS TS Dương Hồng Thái - Nguyên Phó giám đốc - Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, PGS TS Nguyễn Công Hoàng - Giám đốc Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, BSCK2

Hà Tiến Quang - Phó Giám đốc Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã đóng góp những ý kiến quý báu, cùng chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập.

Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, các Cô trong hội đồng chấm luận án đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ

em trong quá trình hoàn thiện và bảo vệ luận án!

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án!

Và sau cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất con xin gửi lời cảm ơn tới Bố Mẹ, các Bác, các Cậu, em gái, người bạn đời, con gái và những người thân trong gia đình đã luôn là chỗ dựa tin thần và tạo động lực lớn để cho con vượt qua tất cả những khó khăn và thử thách, để con được trưởng thành như ngày hôm nay!

Hà Nội, Ngày 28 tháng 1 năm 2024.

Nguyễn Thu Hiền

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ BIẾN CHỨNG TIM MẠCH Ở BỆNHNHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 THỪA CÂN HOẶC BÉO PHÌ1.1.1 Khái niệm và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2

1.1.2 Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa

cân hoặc béo phì

1.1.3 Thay đổi chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường, thừa cân,

béo phì

1.2 LEPTIN TRONG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, THỪA CÂN VÀBÉO PHÌ

1.2.1 Đại cương về leptin

1.2.2 Tác dụng sinh lý của leptin

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ leptin huyết tương

1.2.4 Phương pháp định lượng leptin

1.2.5 Leptin và đái tháo đường, thừa cân, béo phì

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ LEPTIN VÀCHỈ SỐ CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNGTÝP 2

1.3.1 Nghiên cứu tại Việt Nam

1.3.2 Nghiên cứu trên thế giới

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 342.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

2.2.2 Phương tiện nghiên cứu

2.2.3 Các biến số nghiên cứu

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán dùng trong nghiên cứu

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

3.2 NỒNG ĐỘ LEPTIN HUYẾT TƯƠNG, MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNHTHÁI, CHỨC NĂNG TIM TRÊN SIÊU ÂM Ở ĐỐI TƯỢNGNGHIÊN CỨU

3.2.1 Đặc điểm nồng độ leptin ở các nhóm đối tượng nghiên cứu

3.2.2 Đặc điểm hình thái và chức năng tim trên siêu âm ở đối tượng

nghiên cứu

3.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ LEPTIN VỚI MỘT SỐ ĐẶCĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁITHÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ THỪA CÂN HOẶC BÉO PHÌ

3.3.1 Mối liên quan giữa leptin với một số các đặc diểm lâm sàng ở

bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì

3.3.2 Mối liên quan giữa leptin với một số các đặc điểm cận lâm sàng

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới

4.1.2 Thời gian bị bệnh đái tháo đường týp 2

4.1.3 Đặc điểm chỉ số nhân trắc ở đối tượng nghiên cứu

4.1.4 Yếu tố nguy cơ ở đối tượng nghiên cứu

4.1.5 Biểu hiện cận lâm sàng về tình trạng kiểm soát glucose máu của

4.1.6 Đặc điểm xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh và huyết học 1034.1.7 Đặc điểm biến chứng ở đối tượng nghiên cứu 1044.2 NỒNG ĐỘ LEPTIN HUYẾT TƯƠNG, MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNHTHÁI, CHỨC NĂNG TIM TRÊN SIÊU ÂM Ở ĐỐI TƯỢNG

4.3.1 Mối liên quan giữa leptin với một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh

nhân ĐTĐ týp 2 có thừa cân hoặc béo phì 1204.3.2 Mối liên quan giữa leptin với một số đặc điểm cận lâm sàng ở

bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có thừa cân hoặc béo phì 124

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

7 CNTTrTT Chức năng tâm trương thất trái

8 CNTTTT Chức năng tâm thu thất trái

15 ĐTĐTCBP Đái tháo đường có thừa cân hoặc béo phì

16 ĐTĐKTCBP Đái tháo đường không thừa cân, béo phì

24 RLDNG Rối loạn dung nạp glucose

25 RLCNTTr Rối loạn chức năng tâm trương

28 TGPHB Thời gian phát hiện bệnh

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

37 Dd Left Ventricular End Diastolic Dimension

(Đường kính thất trái cuối tâm trương)

38 Ds Left Ventricular End Systolic Dimension

(Đường kính thất trái cuối tâm thu)

39 ECG Electrocardiogram (Điện tâm đồ)

40 IVSd Inter Ventricular Septum Diastolic

(Vách liên thất thì tâm trương)

41 IVSs Inter Ventricular Septum systolic

(Vách liên thất thì tâm thu)

(Khối cơ thất trái)

43 LVMI Left Ventricular Mass Index

(Chỉ số khối cơ thất trái)

44 LVPWd Left ventricular Posterior Wall diastolic

(Thành sau thất trái thì tâm trương)

45 LVPWs Left Ventricular Posterior Wall systolic

(Thành sau thất trái thì tâm thu)

46 RWT Relative Wall Thickness

(Thành thất trái tương đối)

47 SCAT Subcutaneous Adipose Tissue

(Mô mỡ dưới da)

48 VAT Visceral Adipose tissue (Mô mỡ nội tạng)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

1.1 Phân loại béo phì của WHO dành cho khu vực Châu Á 10

2.1 Đánh giá chỉ số BMI cho người châu Á trưởng thành 52

2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp theo ESC – 2018 53

2.3 Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo tiêu chuẩn ESC 2019 53

3.1 Đặc điểm tuổi, giới, thời gian phát hiện bệnh (TGPHB) của các đối tượng nghiên cứu 60

3.2 Đặc điểm nhân trắc của đối tượng nghiên cứu 61

3.3 Đặc điểm điều trị thuốc ở bệnh nhân nghiên cứu 62

3.4 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng đái tháo đường 63

3.5 Đặc điểm glucose máu, HbA1c của các nhóm đối tượng nghiên cứu .64 3.6 Đặc điểm thành phần lipid máu và rối loạn lipid của các nhóm đối tượng nghiên cứu 65

3.7 Kết quả xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh và huyết học 66

3.8 Đặc điểm biến chứng mắt, thận, đột quị não của đối tượng đái tháo đường 67

3.9 Đặc điểm nồng độ leptin huyết tương ở các nhóm đối tượng nghiên cứu 68

3.10 Đặc điểm nồng độ leptin theo BMI ở đối tượng nghiên cứu 69

3.11 Đặc điểm nồng độ leptin ở các nhóm đối tượng nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh 69

3.12 Đặc điểm nồng độ leptin huyết tương ở đối tượng đái tháo đường tính theo số trung vị của nhóm chứng 70

3.13 Đặc điểm nồng độ leptin theo biến chứng mắt và thận ở đối tượng đái tháo đường 71

3.14 Đặc điểm nồng độ leptin theo biến chứng đột quị não và tổn thương mạch vành ở đối tượng đái tháo đường 72

3.15 Hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố với nồng độ leptin ở nhóm đái tháo đường 72

3.16 Đặc điểm hình thái tim ở các nhóm đối tượng nghiên cứu 73

3.17 Chức năng tâm thu ở các nhóm đối tượng nghiên cứu 74

3.18 Phì đại thất trái ở các nhóm đối tượng nghiên cứu 75

3.19 Chức năng tâm trương thất trái ở các nhóm đối tượng nghiên cứu 75

3.20 Rối loạn chức năng tâm trương ở các nhóm đối tượng nghiên cứu 77

3.21 Mức độ rối loạn chức năng tâm trương ở các nhóm đối tượng nghiên cứu 77

3.22 Đặc điểm một số chỉ số hình thái tim ở các nhóm đái tháo đường không có THA 77

3.23 Mối liên quan giữa một số chỉ số hình thái tim với huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì 78

3.24 Mối liên quan giữa một số chỉ số chức năng tim với huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì 79

3.25 Chức năng tâm thu thất phải ở các nhóm đối tượng nghiên cứu 80

3.26 Mối liên quan giữa leptin với tuổi, giới ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì 82

3.27 Mối liên quan giữa leptin với yếu tố nguy cơ của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì 82

3.28 Tương quan giữa leptin với các chỉ số sinh trắc, tuổi, huyết áp và thời gian phát hiện bệnh (TGPHB) ở nhóm nghiên cứu 83

3.29 Tương quan giữa leptin và một số chỉ số xét nghiệm máu ở nhóm nghiên cứu 83

3.30 Mối liên quan giữa leptin với một số chỉ số hình thái tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì 84

3.31 Mối liên quan giữa leptin với một số chỉ số chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì 85

3.32 Tương quan giữa nồng độ leptin với một số chỉ số hình thái tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì 86

3.33 Tương quan giữa nồng độ leptin với một số chỉ số chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì 87

3.34 Tương quan giữa nồng độ leptin với một số chỉ số hình thái chức năng

tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì có tăng huyết áp 883.35 Tương quan giữa nồng độ leptin với một số chỉ số hình thái chức năng

tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì không tănghuyết áp 893.36 Tương quan giữa nồng độ leptin với một số chỉ số hình thái chức năng

tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân hoặc béo phì có tổn thương mạch vành 903.37 Mối liên quan giữa leptin, HATT, BMI, HbA1c, mức lọc cầu thận với

chỉ số khối cơ thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân béo phì 913.38 Mối liên quan giữa leptin, tuổi, HbA1c, vòng bụng, mạch, thời gian bị

THA với e’ VLT ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân béo phì 913.39 Mối liên quan giữa leptin, tuổi, HbA1c, MLCT, BMI, thời gian bị THA

với e’ TB ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân béo phì 923.40 Mối liên quan giữa leptin, tuổi, thời gian bị THA, BMI, HbA1c, MLCT

với E/e’ TB ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân béo phì 923.41 Mối liên quan giữa leptin, tuổi, thời gian bị THA, BMI, HbA1c, biến

chứng thận với E/e’ trung bình ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân béo phì 933.42 Mối liên quan giữa nồng độ leptin với phì đại thất trái, rối loạn chức

năng tâm trương thất trái ở nhóm NC 943.43 Tương quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa leptin với rối loạn

chức năng tâm trương thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân béo phì 944.1 Đặc điểm EF (%) và D (%) ở các nhóm đối tượng nghiên cứu 1174.2 Mối liên quan giữa nồng độ leptin với một số chỉ số siêu âm tim ở nam

và nữ của đối tượng nghiên cứu 129

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ, HÌNH ẢNH

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Đặc điểm yếu tố nguy cơ ở đối tượng nghiên cứu

3.2 Đặc điểm tổn thương động mạch vành ở nhóm bệnh nhân đái tháo

đường

3.3 Nồng độ leptin huyết tương ở các nhóm đối tượng nghiên cứu

Sơ đồ 1: Biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường 6

1.1 Cấu trúc phân tử leptin ở người

1.2 Đề kháng leptin và biến chứng trên tim mạch

1.3 Cơ chế điều hòa chuyển hóa glucose của leptin thông qua hệ thần

kinh trung ương

1.4 Cơ chế tác động của leptin ở mô ngoại biên giúp điều hòa chuyển

hóa glucose

2.1 Máy siêu âm PHILIPS AFFINITI 50G dùng trong nghiên cứu

2.2 Máy và KIT Test làm xét nghiệm Leptin

2.3 Chụp kết quả của xét nghiệm Leptin

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) và thừa cân, béo phì là những yếu tố cấu thànhcủa hội chứng chuyển hóa, đã và đang trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu bởitốc độ phát triển nhanh chóng trên thế giới, cùng với các biến chứng màchúng gây ra, đặc biệt biến chứng trên tim mạch Theo thống kê của Tổ chức Y

tế Thế giới, năm 2014 có khoảng 422 triệu người được chẩn đoán bệnh đái tháođường, tỷ lệ này tăng rất nhanh, dự báo năm 2030 sẽ có khoảng 1,9 tỷ người bịbéo phì và đến năm 2040 có 693 triệu người bị đái tháo đường trên toàn thế giới.Tại Việt Nam, theo thống kê Bệnh viện Nội tiết Trung ương tỷ lệ mắc đái tháođường trên toàn quốc năm 2012 là 5,42%, và con số này đã tăng lên thành 7,3%vào năm 2020 [1], [2], [3], [4]

Bệnh đái tháo đường gây nhiều biến chứng nguy hiểm trên tim mạch,đặc biệt là suy tim Nguyên nhân được xác định là: (1) bệnh cơ tim do tổnthương trực tiếp bởi các rối loạn chuyển hóa ở mức độ tế bào cùng các tổnthương vi mạch, (2) bệnh mạch máu lớn trong đó bệnh mạch vành tổn thươngđồng thời [5] Năm 1972, Rubler S và cộng sự trong nghiên cứu của mình đãghi nhận có tổn thương cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường và đưa ra kháiniệm đầu tiên về bệnh cơ tim do đái tháo đường [6] Với các bệnh nhân bị suytim do bệnh đái tháo đường thì suy chức năng tâm trương (CNTTr) đã xuấthiện sớm ngay cả khi bệnh đái tháo đường týp 2 chưa được phát hiện và chứcnăng tâm thu (CNTT) vẫn bình thường Tình trạng suy tim tâm trương ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 có thể phát hiện được bằng phương pháp siêu âm tim Đây làmột trong các phương pháp cận lâm sàng hiện đại, đơn giản, mang tính chínhxác cao [7], [8]

Leptin là một adipokin do mô mỡ tiết ra Nhiều nghiên cứu gần đây chothấy vai trò của leptin trong cơ chế bệnh sinh của béo phì và đái tháo đường

Ở bệnh nhân béo phì thường có tình trạng kháng leptin, tăng nồng độ leptin

máu từ đó tác động đến hệ RAAS (Renin Angiotensin Aldosteron System), làm tăng huyết áp (THA) và tại tế bào cơ tim sẽ xảy ra tình trạngtích tụ axit béo, gây phì đại, tăng quá trình chết theo chương trình của tế bào

-từ đó dẫn đến tổn thương về cấu trúc và chức năng tim Nhiều nghiên cứukhác cũng đã chỉ rõ ở bệnh nhân đái tháo đường, nồng độ leptin có liên quanđến sự đề kháng insulin và có thể có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của hộichứng chuyển hóa [9], [10]

Vậy đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có kèm theo tình trạng thừacân hoặc béo phì, thì leptin có ảnh hưởng gì đến tổn thương các cơ quan đíchđặc biệt là tổn thương tim mạch? Nồng độ leptin trong máu có liên quan nhưthế nào đến những đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở đối tượng bệnh nhânnày? Liệu nồng độ leptin trong máu có liên quan đến những biến đổi về hìnhthái và chức năng tim ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có thừa cân hoặc béo phì? Đây

là những vấn đề cần đi tìm lời giải Ở Việt Nam, chưa có đề tài tìm hiểu sâu

về vấn đề này, bởi vậy chúng tôi đã lựa chọn đề tài này và tiến hành nghiêncứu với mục tiêu:

1 Khảo sát sự biến đổi nồng độ leptin huyết tương và một số chỉ số hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì theo BMI.

2 Phân tích mối liên quan giữa nồng độ leptin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ BIẾN CHỨNG TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 THỪA CÂN HOẶC BÉO PHÌ

1.1.1 Khái niệm và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2

a Khái niệm bệnh đái tháo đường týp 2

Hiện nay thế giới đang công nhận định nghĩa theo Ủy ban chẩn đoán vàphân loại bệnh ĐTĐ Hoa Kỳ: “Đái tháo đường là một nhóm các bệnh chuyểnhóa có đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin,khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai Tăng glucose máu mạntính thường kết hợp với sự hủy hoại, sự rối loạn chức năng và sự suy yếuchức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạchmáu” [11], [12], [13]

b Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường týp 2

Nhiều nhà khoa học hàng đầu về ĐTĐ đã thống nhất cơ chế bệnh sinhĐTĐ týp 2 là quá trình tác động qua lại phức tạp của sự đề kháng insulin vàkhiếm khuyết tiết insulin, với sự tham gia của các yếu tố môi trường và yếu tốgen Thậm chí tình trạng kháng insulin tiên đoán được sự xuất hiện bệnhĐTĐ, và dự đoán nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [14], [15]

Rối loạn tiết insulin: nghĩa là tế bào bêta tụy bị rối loạn về khả năng

sản xuất insulin bình thường, về mặt số lượng cũng như chất lượng để đảmbảo cho chuyển hóa glucose bình thường Nguyên nhân của sự rối loạn tiếtinsulin có thể: giảm sự xuất hiện của GLUT2 (GLUT2 là chất vận chuyểnchính glucose trong tế bào bêta tụy và tế bào gan); Sự tích tụ triglycerid vàacid béo tự do trong máu đưa đến sự tích tụ triglycerid trong tụy, là nguyênnhân gây “ngộ độc lipid” ở tụy; Vai trò của amylin (polypeptid dạng bột củađảo tụy), chúng ảnh hưởng đến quá trình tiết insulin của tế bào bêta ở tụy;Tăng nhạy cảm của tế bào bêta với chất ức chế trương lực α adrenergic

Kháng insulin: Bệnh nhân ĐTĐ týp 2, insulin không có khả năng thực

hiện các tác động của mình như người bình thường Tình trạng kháng insulin

được nghiên cứu nhiều ở 2 cơ quan chính là gan và cơ.

- Kháng insulin ở cơ: Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có chuyển hóa glucose trong

tổ chức cơ kém vì không tổng hợp được glucogen từ glucose và rối loạn quátrình oxy hóa glucose trong các tế bào cơ Nguyên nhân của tình trạng này:

+ Vai trò của di truyền:

 Giảm quá trình chuyển GLUT4 từ khoang trong bào tương ra màng

tế bào để vận chuyển glucose dưới tác dụng của insulin Nồng độ GLUT4trong tế bào và sự thuận lợi trong vận chuyển glucose của các tế bào cơ và tếbào mỡ giảm 40% ở những người béo không bị ĐTĐ và 85% ở những ngườibéo có bị ĐTĐ týp 2

 Giảm hoạt động của enzym chịu trách nhiệm tổng hợp glycogen(enzym glycogenosynthase)

 Giảm khả năng phosphoryl hóa để chuyển glucose thành G - 6 - P ở cơ + Giảm hoạt tính của enzym đóng vai trò chủ yếu trong quá trình oxyhóa glucose (enzym pyruvat - dehydrogenase ) (PDH) do tăng acid béo tự dosinh ra từ quá trình phân hủy lipid

+ Một số cơ chế phân tử trong hiện tượng kháng insulin tại cơ

 Rối loạn chức năng tại receptor tiếp nhận insulin do giảm hoạt tínhcủa tyrosin - kinase của tiểu đơn vị bêta và trong IRS1 (insulin receptorsubstance 1)

 Một số cytokin có ảnh hưởng đến tyrosin kinase của tiểu đơn vị bêta:

o PC - 1: là một protein màng tăng trong tế bào cơ của bệnh nhân ĐTĐtýp 2, nó ức chế hoạt động của enzym tyrosin kinase

o Yếu tố hủy hoại u alpha (TNF α - Tumor Necrosis Factor alpha) làmột cytokin do tế bào mỡ tiết ra, TNF α ức chế hoạt động của tyrosinkinasecủa tiểu đơn vị alpha TNF α có thể là yếu tố liên kết bệnh béo phì với khánginsulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

o Leptin là một cytokin do tế bào mô mỡ tiết ra, có tác dụng giảmphosphoryl hóa của IRS-1, làm giảm tác dụng của insulin đối với enzymphosphoenol pyruvat carboxykinase (PEP CK) trong tế bào gan Cytokin này

có lẽ là cầu nối giữa bệnh béo phì với ĐTĐ týp 2

- Kháng insulin ở gan

+ Vai trò tăng glucagon

+ Tăng hoạt tính enzym phosphoenol pyruvat carboxykinase (PEP - CK)

Vai trò của di truyền và môi trường: Bệnh ĐTĐ týp 2 có thể xảy ra

khi có đột biến một gen hoặc nhiều gen Thường là gen trội, ví dụ: đột biếngen của insulin hay gen của receptor tiếp nhận insulin, những đột biến gennày có liên quan đến tình trạng kháng insulin Một số đột biến khác gây nênmột số thể bệnh ĐTĐ týp 2 ở người trẻ - MODY (Maturity onset diabetes ofthe young) Hoặc ĐTĐ týp 2 xuất hiện muộn ở những người từ 65 đến 70tuổi Bệnh nhân thường gầy, thiếu insulin trầm trọng, không hoặc rất ít có tìnhtrạng kháng insulin Cần điều trị ngay cho bệnh nhân bằng insulin sau khichẩn đoán Các xét nghiệm miễn dịch thấy có dấu ấn miễn dịch gợi ý tìnhtrạng phá hủy tế bào bêta [11]

c Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường týp 2

Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã đưa ra tiêu chuẩn để giúp chẩn đoán đáitháo đường (1965-1979-1980-1985) Hiện nay tiêu chuẩn chẩn đoán bệnhĐTĐ được hiệp hội ĐTĐ Mỹ kiến nghị vào năm 1997 được các nhóm chuyêngia về bệnh ĐTĐ công nhận vào năm 1998, tuyên bố áp dụng năm 1999 vàđến nay đái tháo đường được chẩn đoán khi có ít nhất một trong các tiêu chí sau:

- Glucose máu bất kỳ thời điểm nào ≥ 11,1 mmol/lít (200 mg/dl)

- Glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/lít (126 mg/dl)

- Glucose máu sau làm nghiệm pháp tăng đường huyết 2 giờ ≥ 11,1mmol/lít (200 mg/dl)

- HbA1c ≥ 6,5 % được thực hiện ở phòng xét nghiệm đã được chuẩnhoá theo chương trình chuẩn hoá glycohemoglobin Quốc gia

Kèm theo trên lâm sàng có triệu chứng ĐTĐ: khát nhiều, uống nhiều,gầy sút cân, ăn nhiều

Sự tăng glucose máu liên tục, tích lũy sợi fibrin giống như amyloid trong

tế bào bêta, giảm khối lượng tế bào bêta tụy, tăng acid béo tự do dẫn đến tổnthương và giảm chức năng tế bào bêta Bệnh ĐTĐ xuất hiện khi cơ thể không

còn bù trừ được tình trạng kháng insulin hoặc khi chức năng tế bào bêtakhông còn khả năng bù trừ, mất mẫn cảm và khả năng đáp ứng đối vớiglucose gây rối loạn tiết insulin Thừa cân hoặc béo phì là một trong nhiềuyếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ, béo phì gây tình trạng kháng insulin, tìnhtrạng lâu dần sẽ dẫn tới ĐTĐ Bởi vậy, ở BN có thừa cân béo phì cần tầm soátglucose máu thường xuyên để phát hiện tình trạng rối loạn dung nạp glucosehay tiền đái tháo đường Khi phát hiện ĐTĐ ở bệnh nhân thừa cân hoặc béophì vấn đề kiểm soát cân nặng cũng là một trong các mục tiêu quan trọngtrong điều trị cho bệnh nhân [11], [12], [13].

d Biến chứng do bệnh đái tháo đường týp 2

Tất cả các biến chứng của ĐTĐ đều phụ thuộc vào thời gian mắc bệnh

và tình trạng kiểm soát của glucose máu Chủ yếu và nguy hiểm nhất là cácbiến chứng về mạch máu lớn và mạch máu nhỏ [11], [13], [16], [17]

Sơ đồ 1: Biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường

* Nguồn: Nguyễn Kim Lương (2012) [17]

Bệnh thần kinh

Bệnh thận

Bệnh võng mạc

Bệnh động mạch ngoại vi

Bệnh mạch não

Bệnh

mạch

vành

Biến chứng mạch máu nhỏ Biến chứng mạch máu lớn

BIẾN CHỨNG MẠCH

MÁU ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.2 Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì

1.1.2.1 Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

a Đái tháo đường và xơ vữa động mạch

Đái tháo đường đã được chứng minh là một yếu tố nguy cơ thúc đẩy quátrình xơ vữa động mạch Cơ chế bệnh sinh của quá trình này cho đến nay vẫnchưa hoàn toàn được hiểu rõ, tuy nhiên có mối liên quan chặt chẽ giữa mức

độ xơ vữa động mạch với tình trạng tăng đường huyết, rối loạn lipid máu,tăng huyết áp, rối loạn chức năng tế bào nội mô, rối loạn chức năng cơ trơnthành mạch, hiện tượng viêm mạn tính, tăng đông và hoạt hóa tiểu cầu

Nitric oxide (NO) đóng vai trò quan trọng để duy trì chức năng nội mô chống hoạt hóa tiểu cầu, bạch cầu và quá trình đông máu Quá trình stress oxyhóa do tình trạng đường huyết tăng cao, acid béo hoặc tình trạng khánginsulin đã làm giảm tổng hợp NO của tế bào nội mô mạch máu ở những bệnhnhân ĐTĐ Hậu quả là làm giảm tác động của NO lên tế bào cơ trơn mạchmáu, giảm khả năng giãn mạch Bên cạnh đó, rối loạn chức năng tế bào nội môcòn làm tăng giải phóng các chất co mạch như prostanoid và endothelin

-Sự bộc lộ các phân tử bám dính trên bề mặt tế bào nội mô cũng là nguyênnhân gây xơ vữa mạch ở bệnh nhân đái tháo đường Các tế bào nội mô tăngbám dính với các tế bào máu, bạch cầu thông qua các receptor, các đại thực bàoliên kết với các phân tử LDL - C oxy hóa tạo thành các tế bào bọt là cơ chấtchính dẫn đến sự hình thành và phát triển của các mảng xơ vữa

Tế bào cơ trơn thành mạch tăng nhanh cùng với sự xâm nhiễm và lắngđọng collagen và các protein ngoại bào khác vào mảng xơ vữa

- Đái tháo đường và bệnh lý mạch vành Theo nghiên cứu Framingham,nguy cơ mắc bệnh lý động mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ tăng gấp 2 lần ở nam

và 3 lần ở nữ so với những bệnh nhân không mắc ĐTĐ Trên thực tế tổnthương động mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ thường được quan tâm tới hai thểloại chính: Bệnh động mạch vành lớn và bệnh động mạch vành nhỏ

+ Tổn thương động mạch vành lớn ở bệnh nhân ĐTĐ có nhiều đặcđiểm khác so với bệnh nhân không ĐTĐ: Tuổi xuất hiện tổn thương sớmhơn và bị nhiều động mạch hơn so với người không bị ĐTĐ Xảy ra vớinhiều vị trí trên cùng mạch máu bị tổn thương Hiện tượng calci hóa trêncác mảnh xơ vữa thường gặp hơn Hiện tượng tái cấu trúc và tổn thươngcác đoạn mạch vành thường thấp Tỷ lệ tái hẹp sau nong ĐMV thường cao

và thời gian tái hẹp nhanh hơn

+ Tổn thương vi mạch trong ĐTĐ: lưu lượng máu của cơ tim được điềuhòa rất chặt chẽ và sự điều hòa đó thường xảy ra ở những vi mạch Một sốyếu tố ảnh hưởng trương lực vi mạch, như các prostanoid gây giãn mạch vàcác yếu tố tăng phân cực của nội mạc mạch máu Tuy vậy các yếu tố ảnhhưởng chủ chốt đến trương lực là những yếu tố liên quan đến nitro oxide(NO) có nguồn gốc từ nội mạc mạch máu và hậu quả gây rối loạn chức năngnội mạc mạch máu [18], [19], [20]

b Bệnh cơ tim đái tháo đường (BCTĐTĐ):

- Bệnh cơ tim ĐTĐ là một bệnh lý tác động trên cơ tim bệnh nhân ĐTĐgây ra sự giãn rộng bất thường về cấu trúc đưa đến sự phì đại thất trái và rốiloạn chức năng tâm thu và tâm trương hoặc có thể phối hợp cả hai

- Cơ chế bệnh sinh bệnh cơ tim đái tháo đường

+ Tăng đường máu kéo dài sẽ gây nhiều rối loạn nghiêm trọng, trong đónguy hiểm nhất là gia tăng các sản phẩm đường hóa bậc cao (ACE =Advanced glycation end product) làm bất hoạt chất giãn mạch nội mạc mạch

NO (nitric oxide), rối loạn giãn mạch vành Kết quả cuối cùng gây lắng đọngcollagen cơ tim và xơ hóa cơ tim Ngoài ra, một quá trình quan trọng tham giavào cơ chế bệnh sinh bệnh cơ tim đó là tiến trình đường hóa bậc cao liên quantrực tiếp đến rối loạn trao đổi calcium cơ tim và vì thế cũng gây ảnh hưởng đến

co bóp cơ tim

+ Tăng acid béo tự do (FFA): lipid có tác dụng độc lập trên chức năngnội mạc mạch vành, cơ tim gia tăng phụ thuộc acid béo gây nhiều rối loạnchuyển hóa tế bào, đưa đến rối loạn năng lượng sinh học cơ tim và sự liên kếtco/giãn của cơ tim

+ PKC (protein kinase C): ở động vật bị ĐTĐ trong các tổ chức mạchmáu và tế bào mạch máu bị tăng glucose máu đã ghi nhận gia tăng đường dẫntruyền tín hiệu PKC được hoạt hóa bởi DAG (diacylglycerol) Điều này gây

ra nhiều thay đổi cơ tim bao gồm giảm lưu lượng máu đến tổ chức, gia tănglắng đọng cơ chất ngoại bào, dày màng đáy và tăng tính thấm thành mạchkèm theo rối loạn tân sinh mạch

+ Hệ thống Renin Angiotensin: Sự hoạt hóa các thụ thể căng (stretchreceptor) trong tim làm hoạt hóa hệ thống renin angiotensin (RAS) và hệ thầnkinh giao cảm (sympathetic nervous system) dẫn đến sự thay đổi cấu trúc vàtái cấu trúc cơ tim, làm rối loạn hiệu suất tim (cardiac performance)

+ Xơ hóa do Aldosterone (Aldosterone induced fibrosis)

+ HIF (Hypoxia inducible factor - 1)/VEGF (Vascular endothelial growfactor) Bình thường tế bào mạch máu yên lặng nhưng bị tác động bởi cáckích thích khác nhau, đặc biệt thiếu khí xảy ra khi bị nhồi máu hoặc thiếumáu Ở bệnh nhân ĐTĐ có một sự đáp ứng mạch máu không tương xứng đốivới thiếu máu cơ tim gây ra sự thành lập tuần hoàn phụ nghèo nàn và vì thế giatăng thiên hướng nhồi máu với đáp ứng giảm sự điều chỉnh

+ Rối loạn chức năng nội mạc mạch: rối loạn chức năng nội mạc là tiềnchất và ảnh hưởng đến xơ vữa động mạch Bất thường chức năng và cơ thểhọc của nội mạc mạch máu thường phối hợp ở bệnh nhân ĐTĐ

+ Cứng động mạch: tăng huyết áp và ĐTĐ làm gia tăng cứng động mạchthông qua xơ hóa liên quan rối loạn chức năng nội mạc

+ Tổn thương thần kinh tự động tim: bệnh thần kinh tự động của tim gópphần rối loạn chức năng tâm trương và phối hợp gia tăng nguy cơ tim mạch ở

bệnh nhân ĐTĐ Rối loạn chức năng giao cảm cũng liên quan đến rối loạnchức năng tâm thu và chức năng tâm trương ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.

+ Trình diện gen (Gene expression): một sự rối loạn về trình diện gen ghinhận ở một số phân tử chất dẫn hoặc vận chuyển quan trọng trong cơ tim ĐTĐ.Như vậy, bệnh cơ tim do ĐTĐ do nhiều cơ chế gây ra, chúng tương tác lẫnnhau (1) tăng oxy hóa acid béo và nhiễm độc lipid gây rối loạn chức năng tythể, (2) rối loạn chức năng ty thể và tress bào tương (ER stress) làm gia tăngchết tế bào theo lập trình (3) stress oxy hóa, tăng tín hiệu AGE và viêm làm giatăng trình diện gen tiền xơ hoặc gây chết tế bào theo lập trình [5], [18], [19],[20]

1.1.2.2 Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân béo phì

a Khái niệm.

Béo phì là tình trạng tích mỡ quá nhiều, trong thời gian dài gây tác hạicho cơ thể, được định nghĩa khi BMI ≥ 30 kg/ m2 (đối với người Châu Á ≥ 25kg/m2) khác với tiền béo phì hoặc quá cân khi BMI từ 25 < 30 kg/m2 (đối vớingười Châu Á từ 23 < 24,9) [11]

b Phân loại béo phì

Có nhiều phương pháp được áp dụng trong lâm sàng để xác định béo phì,sau đây là một vài phương pháp được qui định bởi tổ chức y tế thế giới - WHO

- Chỉ số khối cơ thể BMI (body mass index) = Cân nặng (kilograms) /Chiều cao2 (meters)

Bảng 1.1 Phân loại béo phì của WHO dành cho khu vực Châu Á

- Vòng eo và chỉ số eo/hông: vòng eo tuyệt đối (> 102 cm đối vớinam, > 88 cm đối với nữ), và tỷ số eo/ hông (> 0,9 đối với nam, > 0,85 đốivới nữ), cả hai thông số đó được sử dụng để đánh giá phân bố béo - béotrung tâm [11], [21].

c Biến chứng tim mạch

Béo phì gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm trên nhiều cơ quan khácnhau, đặc biệt trên tim mạch như: tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, bệnh cơtim do béo phì, bệnh lý động mạch vành, rối loạn nhịp tim

- Tăng huyết áp: theo nghiên cứu Intersalt trên 10.000 người cho thấycân nặng và huyết áp tiến triển một cách song song, khi tăng 10kg khối lượng

cơ thể thì huyết áp tâm thu tăng 3mmHg, huyết áp tâm trương tăng 2,3mmHg,nguy cơ mạch vành tăng 12% và nguy cơ đột quị tăng 24% [22] Với ngườibéo phì thì mô mỡ là nơi tiết ra 1 loạt các cytokin gây tình trạng khánginsulin, tình trạng viêm liên quan đến rối loạn chức năng nội mô, giảm sảnxuất NO, gia tăng các yếu tố tăng trưởng nội mô, plasminogen - 1,thromboxane A2 góp phần làm tăng sức cản ngoại biên và độ cứng độngmạch và gây tăng huyết áp Ngoài ra, béo phì còn gây ra tình trạng tăng acidbéo tự do, tăng angiotensin II, tăng leptin, tăng nhịp tim, tăng tái hấp thu nước

ở ống thận gây quá tải thể tích và tăng mức huyết áp nội tại [11], [23], [24]

- Rối loạn lipid máu: người béo phì thường có tình trạng tăngcholesterol, tăng triglycerid, tăng LDL - C, tăng VLDL - C, giảm HDL - C.Đây là yếu tố chính trong rất nhiều yếu tố góp phần tạo nên mảng xơ vữađộng mạch, gây hẹp lòng động mạch vành, gây các bệnh thiếu máu cơ tim,nhồi máu cơ tim, suy tim và cuối cùng là tử vong [11], [25]

- Bệnh cơ tim béo phì: Béo phì gây ra nhiều bệnh lý tác động toàn thânnhư THA, RLLP, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa làm thay đổi huyếtđộng, ảnh hưởng chức năng tim mạch Bên cạnh đó, lớp mỡ ngoại tâm mạc vàlớp mỡ thượng tâm mạc tiết ra các cytokin tại chỗ tác động đến tế bào cơ tim

(leptin, adiponectin, oxit nitric, interleukin, yếu tố hoại tử u - TNF α…) vàgây ra tình trạng thâm nhiễm mỡ tại tế bào cơ tim Hậu quả cuối cùng là gâyphì đại tế bào cơ tim, xơ hóa cơ tim, suy giảm chức năng tâm trương, chứcnăng tâm thu và gây suy tim [24], [26], [27], [28].

- Bệnh vữa xơ động mạch và tổn thương động mạch vành: Béo phìkhông chỉ gây nên bệnh cơ tim béo phì mà còn khiến rối loạn chức năng nội

mô mạch máu Các nghiên cứu gần đây cũng nhận thấy vai trò quan trọng làcác mô mỡ nội tạng ở những bệnh nhân béo phì, đặc biệt là mô mỡ màngngoài tim và mô mỡ thượng tâm mạc Đây chính là nơi tiết ra các cytokin gâyviêm trong lòng mạch và tổn thương lòng động mạch vành, sau đó tạo thànhmảng vữa xơ động mạch, gây nên bệnh lý động mạch vành Lúc này, trên lâmsàng, bệnh nhân sẽ có biểu hiện bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính, cơn đauthắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim [23], [24], [29], [30]

- Rối loạn nhịp tim: Nhiều công trình nghiên cứu chỉ ra rằng béo phì cómối liên quan chặt chẽ tới tỷ lệ đột tử do rối loạn nhịp tim Cơ chế tiềm ẩn củamối liên quan này do sự thay đổi của hình thái, chức năng tim và cả mặt thầnkinh tự động của tim Đầu tiên, về mặt hình thái và chức năng tim béo phì gây

ra tình trạng phì đại thất trái, phì đại nhĩ trái, suy chức năng tâm trương, suychức năng tâm thu thất trái, quá trình thâm nhiễm mỡ trong tế bào cơ tim Vềmặt thần kinh tự động của tim béo phì gây rối loạn quá trình tái khử cực, xuấthiện các vòng vào lại ở tâm nhĩ và tâm thất Khi đó, trên điện tâm đồ biểuhiện QT kéo dài, rung nhĩ, nhanh thất, rung thất Và đây cũng chính là nguyênnhân chủ yếu của đột tử do rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân béo phì [26], [31].Với trường hợp bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì thìbiến chứng tim mạch có thể diễn tiến nặng hơn Nhiều nghiên cứu thực tế đã chothấy mối liên quan chặt chẽ giữa béo phì và đái tháo đường týp 2 Bệnh nhân béophì có hiện tượng kháng insulin do tăng ly giải mô mỡ, tăng sản xuất các yếu tốhoại tử mô, tăng leptin (thường xảy ra tình trạng kháng leptin) Cụ thể hơn,kháng insulin là do tình trạng giảm nhạy cảm của các receptor insulin hoạt tính

của insulin receptor kinase ở tế bào mỡ, cơ và gan Tình trạng kháng insulin nàylàm tăng glucose máu bù trừ dẫn đến hiện tượng rối loạn dung nạp glucose máugây ra đái tháo đường týp 2 Bên cạnh đó, bệnh nhân đái tháo đường týp 2 cóthừa cân hoặc béo phì càng có nguy cơ cao gây rối loạn lipid máu: tăngcholesterol, triglycerid, LDL-C và giảm HDL-C Việc tăng LDL-C có trọnglượng phân tử nhỏ và đặc lại là yếu tố chính gây ra bệnh vữa xơ động mạchcùng các biến chứng tim mạch Béo phì trên bệnh nhân đái tháo đường làmtăng hoạt động giao cảm, giảm hoạt động phó giao cảm dẫn đến tăng tần sốtim và THA động mạch Béo phì liên quan rất rõ rệt đến phì đại thất trái (tăngkhối lượng cơ thất trái do thâm nhiễm mỡ), gây suy chức năng tâm trươngthất trái [32], [33], [34], [35].

Với bệnh nhân có hội chuyển hóa bao gồm: béo phì, đái tháo đường, tănginsulin máu, kháng insulin, rối loạn lipid máu và THA có nguy cơ gây biếnchứng tim mạch rất cao, nhất là bệnh nhân có dạng béo phì trung tâm [11]

1.1.3 Thay đổi chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường, thừa cân, béo phì.

1.1.3.1 Vai trò siêu âm tim trong đánh giá hình thái, chức năng tim

Cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, phương pháp siêu âm tim rađời đóng vai trò quan trọng đánh giá hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân

Siêu âm 1 bình diện (time motion)

Siêu âm TM giúp chẩn đoán tình trạng hoạt động và hình thái của cấu trúctim nhưng ở trạng thái tĩnh Sóng siêu âm thẳng góc cấu trúc tim, giúp đo bề dày,

bề rộng các cấu trúc này Đặt đầu dò bờ trái xương ức, khoang liên sườn III-IV.Đầu dò tạo với mặt phẳng lồng ngực một góc 80 độ đến 90 độ [36], [37]

Siêu âm hai bình diện (2 dimentions)

Siêu âm 2D cho phép khảo sát cấu trúc quả tim đang hoạt động Có 4mặt mặt cắt cơ bản của siêu âm 2D: mặt cắt cạnh xương ức phía bên trái, mặtcắt từ mỏm tim, mặt cắt dưới bờ sườn hay dưới mũi ức, mặt cắt trên hõm ức

Siêu âm 3 bình diện

Các hệ thống siêu âm 3D đang trở nên ngày càng phổ biến Đánh giákích thước và chức năng tâm thu thất trái là 1 chỉ định thường gặp của siêu

âm 3D qua thành ngực Siêu âm tim 3D có thể cung cấp nhận dạng trực quancác cấu trúc tim từ bất kì hướng không gian nào và có thể cung cấp đầy đủthông tin về thể tích và chức năng một cách tuyệt đối của buồng tim Để ghitoàn bộ khối thể tích thất trái và tính phân số tống máu thất trái, cần ghi hìnhtim ở mặt cắt 4 buồng từ mỏm khu trú vào thất trái, tối ưu hóa hình ảnh 2D,kết hợp với điều chỉnh gain để thu được hình ảnh đẹp nhất [37]

Siêu âm doppler tim, doppler mô cơ tim

- Nếu như siêu âm TM và 2D giúp chẩn đoán được tình trạng hoạt động

và hình thái cấu trúc tim, nhưng chưa giúp được cho chẩn đoán tình trạnghuyết động, tình trạng chuyển dịch của các dòng máu trong hệ tuần hoàn: siêu

âm doppler xung, doppler liên tục, doppler màu trong một phạm vi quan trọnggiúp giải quyết vấn đề này

- Siêu âm Doppler mô cơ tim: một hệ thống siêu âm doppler thôngthường sử dụng thiết bị lọc tín hiệu có vận tốc thấp và khuếch đại tín hiệuphản xạ của dòng máu Ngược lại, các tổ chức cơ tim vận động với vận tốc rấtthấp (khoảng 4 - 20 cm/s) và biên độ cao (40 - 60 dB) nên không thu đượcphổ doppler trên siêu âm doppler thông thường Để ghi được các tín hiệudoppler của mô cơ tim đòi hỏi máy siêu âm phải có bộ khuếch đại có thể thunhận tín hiệu có tốc độ thấp, biên độ cao và bộ lọc có khả năng loại bỏ các tínhiệu có tốc độ cao và biên độ thấp Hình ảnh siêu âm doppler mô cơ tim đượcbiểu diễn dưới 3 dạng: phổ doppler xung, dạng doppler màu TM và dopplermàu 2D Siêu âm doppler mô cơ tim không những cho phép đánh giá CNTTh,CNTTr toàn bộ mà cả CNTTh, CNTTr từng vùng của thất trái Để đánh giáCNTTh, CNTTr từng vùng, người ta hay sử dụng dạng doppler xung, vị trícủa cửa sổ doppler có thể đặt ở bất cứ vị trí nào của thành thất trái theo vị trí

của ĐMV nuôi dưỡng Tuy nhiên, vận tốc của các sóng doppler mô cơ tim tạicác vị trí này phản ánh không chỉ vận động co và giãn của cơ tim mà còn bịảnh hưởng của cả vận động xoay và vận động chuyển dịch của cơ tim trongchu chuyển tim Để loại trừ những tác động trên, một số tác giả đã đề xuấtrằng vùng cơ tim ở nền thất trái, ngay tại vòng van hai lá ở mặt cắt từ mỏmtim tương đối cố định trong chu chuyển tim, vận tốc thu được tại vị trí nàyphản ánh hoạt động co bóp và thư giãn của cả thất trái, nên có thể dùng đểđánh giá chung cho chức năng toàn bộ thất trái.

- Siêu âm đánh dấu mô cơ tim: Siêu âm đánh dấu mô cơ tim (Speckle

tracking echocardiography - STE) được tạm hiểu là siêu âm theo vùng cơ timđược đánh dấu dạng đốm, là một kỹ thuật mới không xâm lấn để đánh giáchức năng toàn bộ và từng vùng của tâm thất trái STE cho phép đánh giá sựbiến đổi hình dạng của cơ tim khi co giãn không bị lệ thuộc vào sự dịchchuyển của quả tim và không bị lệ thuộc vào góc giữa chùm tia siêu âm vàhướng vận động cơ tim STE được xem như một phương pháp tốt để đánh giá

sự biến đổi hình dạng và sự xoay của thất trái Nhiều nghiên cứu đã chứngminh tính chính xác và hằng định của kỹ thuật siêu âm này [38]

1.1.3.2 Những thay đổi hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thừa cân hoặc béo phì trên siêu âm

Thay đổi hình thái tim

- Phì đại thất trái (PĐTT): được định nghĩa là tăng khối lượng cơ thất trái

do sự gia tăng áp lực hậu tải, phì đại thất trái là dấu hiệu rất phổ biến về thayđổi cấu trúc của tim ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có thừa cân hoặc béo phì, đồngthời là một trong những dấu hiệu có khả năng tiên đoán mạnh mẽ nguy cơnhồi máu cơ tim, đột quị và tử vong do suy tim Nguyên nhân của hiện tượngphì đại thất trái là do bệnh cơ tim đái tháo đường, ngoài ra béo phì trên bệnhnhân ĐTĐ làm tăng hoạt động giao cảm, giảm hoạt động phó giao cảm dẫnđến tăng tần số tim và THA động mạch, tăng khối lượng cơ thất trái do tăng

thâm nhiễm mỡ [5] Tất cả lý do trên gây thay đổi hình thái của tim Biểu hiệntrên siêu âm tim là tăng bề dày và khối cơ thành sau thất trái, song song vớigia tăng của tỷ số bề dày thành thất với bán kính thất trái trên bệnh nhân:

- Các thông số đánh giá hình thái thất trái:

+ Đường kính thất trái: cuối tâm trương (Dd), cuối tâm thu (Ds)

+ Độ dày thành thất: độ dày vách liên thất thì tâm thu (IVSs), thì tâmtrương (IVSd); độ dày thành sau thất trái thì tâm thu (LVPWs), thì tâm trương(LVPWd); bề dày thành thất trái tương đối (RWT)

+ Thể tích thất trái: cuối tâm trương (Vd), cuối tâm thu (Vs)

+ Khối lượng cơ thất trái (LVM), chỉ số khối lượng cơ thất trái (LVMI)

Rối loạn chức năng tâm trương

- Bất thường về tâm trương là tổn thương sớm nhất ở bệnh nhân có bệnh

cơ tim ĐTĐ trước khi có rối loạn chức năng tâm thu Hiện tượng này có thểliên quan tới thất trái xơ hóa lan tỏa và cứng, làm giảm sự co giãn Rối loạnchức năng thất trái thường không phối hợp với các triệu chứng hoặc các biểuhiện khác của bệnh lý tim trong những thời gian đầu bị bệnh ĐTĐ

- Đặc tính của tổ chức trên siêu âm khẳng định tổn thương cơ tim do quátrình xơ hóa ở bệnh nhân ĐTĐ có chức năng tâm thu bình thường nhưng chứcnăng tâm trương bị rối loạn Qua thực nghiệm thấy rằng bản chất của vấn đềnày là do sự bất thường tái thu nhận Ca++ ở hệ võng nội mô Điều này liênquan đến rối loạn chức năng tâm trương làm giảm tốc độ của sự giãn cơ tim.Bệnh lý thần kinh tự động kèm thương tổn các sợi thần kinh giao cảm đi vào tim

và giảm tác dụng gây rối loạn chức năng tâm trương ở bệnh nhân ĐTĐ Tóm lạiRLCNTTr và giảm độ co giãn của thất trái gây nên những biểu hiện của suy timsung huyết ở BN với chức năng tâm thu bình thường Về phương diện lâm sàngRLCNTTr thường không có triệu chứng hoặc biểu hiện nhẹ nhàng, không phânbiệt được RLCNTTr với RLCNTTh nếu chỉ dựa vào bệnh sử, lâm sàng, điện tim

và X-quang tim phổi thông thường [5] Trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có thừa cânhoặc béo phì nguy cơ gây suy tim tâm trương càng nặng nề hơn

- Các thông số đánh giá chức năng tâm trương trên siêu âm có rất nhiềuphương án và tiêu chuẩn lựa chọn, Trên lâm sàng để đơn giản và tiện lợi thườngdùng các thông số siêu âm tim sau:

+ Sóng E tại vòng van hai lá (vận tốc tối đa sóng đổ đầy đầu tâm trương),sóng A tại vòng van hai lá (vận tốc tối đa sóng đổ đầy cuối tâm trương), tỷ

Rối loạn chức năng tâm thu: bệnh nhân ĐTĐ týp 2 bị rối loạn chức

năng tâm thu thất trái thường xảy ra khi mất một số lượng tế bào cơ tim đáng

kể sau nhồi máu cơ tim Bởi vậy, thời gian sống còn của bệnh nhân ĐTĐ saunhồi máu cơ tim tùy thuộc vào số lượng cơ tim bị hủy hoại và đặc biệt là chứcnăng của phần cơ thất trái còn lại sau nhồi máu [5]

Trên lâm sàng đa số bệnh nhân ĐTĐ có rối loạn chức năng tâm trương

âm thầm và kéo dài nhiều năm, kèm theo các biến chứng như THA, RLLP

máu, vữa xơ động mạch, suy thận Rồi mới xuất hiện các triệu chứng suy timxung huyết trên lâm sàng Biểu hiện suy tim mạn tính: khó thở, phù ngoạibiên, gan to, tĩnh mạch cổ nổi… Thông số siêu âm tim thể hiện suy chức năngtâm thu thất trái: phân số tống máu EF% giảm, phần trăm co ngắn sợi cơ(%D) giảm [5].

Suy chức năng thất phải do bệnh cơ tim ĐTĐ và béo phì: cơ chế này

ảnh hưởng cả hai thất phải và thất trái Đã có rất nhiều nghiên cứu thấy rằngchức năng thất phải bị ảnh hưởng trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và bệnh nhânbéo phì Suy chức năng thất phải có thể biểu hiện qua siêu âm bằng tăng kínhthước thất phải, giảm chức năng co bóp thất phải (giảm chỉ số TAPSE, giảmFAC) [39], [40], [41]

1.2 LEPTIN TRONG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, THỪA CÂN VÀ BÉO PHÌ

1.2.1 Đại cương về leptin

Leptin có nguồn gốc từ tiếng Hylạp - leptos có nghĩa là gầy Đây là mộthormone được phát hiện vào năm 1994, do nhà khoa học Jeffrey Friedman tìm

ra từ chuột, có cấu tạo protein đóng vai trò quan trọng trong sự điều hòa trọnglượng cơ thể, chuyển hóa và chức năng sinh sản

Leptin là một polypeptide có khối lượng 16 kDa chứa 167 acid amin cócấu trúc tương đồng với các cytokine

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử leptin ở người

* Nguồn: theo Alam S.S và CS (2016) [42]

Leptin được tiết ra từ mô mỡ, biểu mô của dạ dày, tuyến vú, nhau thai,nhưng chủ yếu leptin vẫn được sinh ra từ các mô mỡ Nồng độ leptin tỷ lệthuận với khối lượng mô mỡ và tình trạng dinh dưỡng Theo Erin E.K vàJefrey S.F mô mỡ dưới da tiết nhiều leptin hơn mô mỡ nội tạng Tuy nhiênJohn E.M và Haipeng X lại cho rằng mỗi tế bào mỡ ở vùng bụng tiết nhiềuleptin hơn so với mỗi tế bào mỡ ở vùng đùi [43], [44]

Sự tiết leptin ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố bao gồm các yếu tố làm tăngtiết leptin như insulin, glucocorticoid, TNF, estrogen, CCAAT/enhancer-binding protein; các yếu tố làm giảm tiết leptin như hoạt động của adrenergic,androgen, acid béo tự do, GH và peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist

Nồng độ leptin trong máu cũng chịu ảnh hưởng của hormone sinh dục

Ở nam giới leptin máu thường thấp hơn ở nữ Ở người già nam giới sự điềutrị testosterone thay thế cũng làm giảm tiết leptin

Người ta đã tìm thấy 6 typ thụ thể của leptin (từ LepRa đến LepRf) Thụthể leptin thuộc liên họ lớp I thụ thể cytokine, phân bố chủ yếu ở vùng dướiđồi, có vai trò quan trọng trong sự điều hòa thể trọng Thụ thể leptin cũng tìmthấy ở ngoại biên như tế bào nội mạc mạch máu, lympho T [45], [46]

1.2.2 Tác dụng sinh lý của leptin

a Chức năng điều hòa thể trọng

Leptin có vai trò quan trọng trong sự điều hòa thể trọng, thông qua vùngdưới đồi leptin điều chỉnh chế độ ăn uống và tình trạng đói; thân nhiệt và sựtiêu hao năng lượng cơ thể Thí nghiệm bằng sự tiêm leptin hằng ngày chochuột làm giảm nhu cầu ăn một cách nhanh chóng chỉ sau vài ngày và có thể làmgiảm đến 50% cân nặng sau 1 tháng Sự giảm thể trọng này được giải thích do kếthợp ít nhất hai tác dụng căn bản:

- Giảm nhu cầu ăn và giảm sự tiêu thụ thức ăn, qua trung gian một phầnbởi sự ức chế hoạt động của những chất kích thích mạnh nhu cầu ăn uống nhưneuropeptide Y (NPY) và agouti-related peptid (AgRP), đồng thời tăng

cường hoạt động của alpha-melanocortin stimulating hormone (MSH).

- Gia tăng sự tiêu hao năng lượng thông qua sự tiêu thụ oxy tăng, thânnhiệt cao hơn và khối lượng mô mỡ giảm

Nếu sự giảm cân do tiết thực (kiêng ăn) có thể làm giảm khối lượng mỡ

và khối nạc thì sự giảm cân do tiêm leptin chỉ làm giảm mỡ mà không có tácdụng làm giảm nạc Tuy nhiên, những cơ chế tác dụng của leptin lên chuyểnhóa khá phức tạp và chưa có đủ nghiên cứu để hiểu rõ hơn Ngoài vai trò tạivùng dưới đồi có vẻ như leptin còn có tác dụng tại các mô ngoại biên gồm cơ

và tế bào beta của tụy tạng

Khi hạn chế calori và giảm cân thì leptin trong máu cũng giảm nhanhchóng Sự giảm leptin đi kèm với các đáp ứng sinh lý của nhu cầu ăn nhưtăng sự ngon miệng và giảm tiêu hao năng lượng Ở người béo phì thường cónồng độ leptin tăng cao và tình trạng đề kháng leptin Dù leptin tăng cao donội sinh hoặc do điều trị với leptin ngoại sinh cũng không làm giảm cân dotình trạng đề kháng này Cơ chế đề kháng leptin chưa được rõ dường như dokhiếm khuyết trong thông tin từ leptin hoặc do vận chuyển qua hàng rào máunão [47]

b Chức năng sinh sản

Từ lâu người ta đã biết rằng sự thiếu ăn làm giảm chức năng sinh sản Ởphụ nữ có lượng mỡ cơ thể quá thấp chu kỳ kinh nguyệt sẽ dừng lại Ở súcvật thiếu ăn người ta cũng ghi nhận hiện tượng tương tự Biểu hiện dậy thìthường liên quan tới tuổi và cả tình trạng cơ thể

Nồng độ leptin thấp ở người và súc vật có lượng mỡ cơ thể thấp,chứng tỏ leptin có vai trò trong điều hòa chức năng sinh sản Tác dụng này

có thể một phần do leptin có khả năng làm tăng tiết hormon giải phónghormone hướng sinh dục (Gonadotropin-releasing hormone = GnRH) từ đólàm tăng tiết hormone kích sinh nang noãn (Follicle-stimulating hormone

=FSH) và hormone kích sinh hoàng thể (Luteinizing hormone = LH) từ thùytrước tuyến yên

Vai trò của leptin liên quan tới chức năng sinh sản trước hết thể hiện quahiện tượng dậy thì Trong, thí nghiệm trên chuột giai đoạn tiền dậy thì đượcđiều trị với leptin nhằm mục đích giảm cân, người ta cũng ghi nhận được khảnăng sinh sản và sự dậy thì xuất hiện sớm hơn với lô chứng Ngoài ra, trênngười bị đột biến bất hoạt gen thụ thể leptin không những bị béo phì mà còn

có hiện tượng không dậy thì [47]

c Chức năng nội tiết - thần kinh khác

- Leptin còn điều hòa chức năng thần kinh nội tiết và hệ nội tiết Thiếuleptin làm tăng hoạt trục dưới đồi - yên - thượng thận và ức chế trục dưới đồi

- yên - giáp cũng như trục sinh học, tuy nhiên, cơ chế tăng hoạt trên trụcthượng thận chưa được xác thực Leptin làm giảm cortisone, ức chế tiết CRHdưới đồi do stress Leptin bình thường hóa nồng độ hormone giáp bị thấp dothiếu leptin trước đó, một phần do kích thích tiết và tăng tác dụng của TRH từvùng dưới đồi

- Leptin còn dùng để thay thế trong lúc đói ngăn chặn được các thay đổicủa trục sinh học cũng như trục giáp trạng do cảm giác đói của người bìnhthường Leptin cũng có tác dụng trực tiếp lên các thụ thể leptin ngoại biên ởbuồng trứng, tinh hoàn, tuyến tiền liệt, nhau thai [47]

d Tác dụng trên tim mạch

Leptin góp phần làm tăng huyết áp thông qua sự hoạt hóa giao cảm,leptin làm tăng tái hấp thu natri ở thận từ đó làm tăng thể tích máu góp phầnlàm tăng thêm huyết áp Ở bệnh nhân béo phì leptin máu tăng do bị đề khángtác dụng về phương diện làm giảm cân, nhưng theo tác giả William G.H tácdụng tăng hoạt giao cảm và tăng áp lực mạch máu của leptin vẫn tồn tại Sự

đề kháng có tính chất chọn lọc trên bệnh nhân béo phì kèm với tình trạngtăng leptin máu càng gây thêm những tác dụng bất lợi trên hệ tim mạch ởbệnh nhân béo phì [48]

Ở bệnh nhân béo phì thường có sự đề kháng insulin do các hormonekhác tiết ra từ mô mỡ gây hiện tượng tăng insulin máu, bản thân insulin máu

tăng cũng kích thích hệ giao cảm và tăng giữ natri đã làm tăng huyết áp.Nhiều protein của hệ RAS được sản xuất từ mô mỡ cũng trực tiếp làm tănghuyết áp Tất cả những biểu hiện trên đây xuất hiện cùng lúc trên bệnh nhânbéo phì gây nên hậu quả xấu trên hệ tim mạch Tỷ lệ tăng huyết áp tăng caotrên đối tượng béo phì [11].

Hiện tượng đề kháng leptin chọn lọc (selective leptin resistance):

- Qua nhiều nghiên cứu các nhà khoa học thấy rằng ở người béo phìthường có nồng độ leptin huyết tương tăng cao, tuy nhiên nồng độ leptin tăngcao nhưng cũng không đưa khối lượng mỡ của bệnh nhân về bình thường vàcảm giác thèm ăn cũng không được cải thiện, từ đó đặt ra câu hỏi liệu có tìnhtrạng kháng leptin chọn lọc Giải thích cho vấn đề này có nhiều cơ chế Thứnhất, ở bệnh nhân béo phì có sự bão hòa trong quá trình chuyên chở leptin vàothần kinh trung ương Thứ hai, bệnh nhân béo phì có sự hoạt hóa các cytokin,các yếu tố tiền viêm điển hình SOCS-3 (suppressors of cytokine signallingfamily)… hậu quả làm giảm tác dụng sinh lý của leptin sau khi leptin gắn vàoreceptor của nó

- Tuy nhiên, hiện tượng đề kháng leptin chỉ mang tính chọn lọc Leptingiảm tác dụng trong ức chế cảm giác thèm ăn và tiêu hao năng lượngnhưng tác dụng của leptin trên hệ thần kinh giao cảm vẫn bảo tồn thôngqua các yếu tố viêm (reaction protein C…), các chất trung gian chuyển hóagây ảnh hưởng xấu đến tim mạch Vấn đề này được quan sát rất rõ khinghiên cứu trên chuột [49]

Tác dụng trực tiếp của leptin trên tim [50], [51]:

- Ảnh hưởng trên chuyển hóa: Leptin kích thích quá trình oxy hóa thôngqua những tín hiệu STAT3 (involving signal transducer and activator oftranscription 3), MaPK (p38 mitogen activated protein kinase), NO (nitricoxide), để lại hậu quả gây giảm oxy hóa glucose và tăng oxy hóa axit béo.Đây là những tác động bất lợi của leptin trên tế bào cơ tim Tuy nhiên, nhữngquá trình này chỉ xảy ra trong giai đoạn đầu khi leptin tiếp xúc với tế bào cơ

tim, hiện tượng tăng leptin huyết tương kéo dài sẽ gây nên tác dụng ngược lại,giảm oxy hóa axit béo là gây tích tụ lipid ở bên trong tế bào

- Ảnh hưởng đến quá trình chết tế bào theo chương trình: Leptin có vaitrò quan trọng giúp bảo vệ tế bào cơ tim khỏi hiện tượng chết theo chươngtrình trong điều kiện thiếu oxy Những nghiên cứu in vivo (trong thựcnghiệm) ghi nhận quá trình leptin giúp bảo vệ tế bào cơ tim trong điều kiệnthiếu máu cơ tim kéo dài Mặc dù quan điểm về vấn đề này vẫn chưa thốngnhất, tuy nhiên có nhiều bằng chứng cho thấy thiếu hụt leptin hoặc khiếmkhuyết thụ thể leptin có thể làm gia tăng hiện tượng chết theo chương trình vàgây nên rối loạn chức năng tế bào cơ tim

- Ảnh hưởng đến sự phì đại cơ tim: Nhiều nghiên cứu ghi nhận rằng suytim dù cho nguyên nhân gì, đều có hiện tượng phì đại thất trái tăng dần theothời gian Mặc dù phì đại thất trái là cơ chế thích nghi ban đầu của tim, tuynhiên theo thời gian, hiện tượng thích nghi này sẽ không còn tác dụng bảo vệ

và sẽ gây nên những rối loạn về chức năng của tim Rất nhiều nghiên cứu trênđộng vật và trên người đều đã chứng minh leptin có vai trò trực tiếp gây phìđại thất trái Sự thay đổi về cấu trúc và khối cơ thất trái là do hậu quả của béophì, nồng độ leptin cao ở những bệnh nhân béo phì có vai trò quan trọng gâyphì đại thất trái Cơ chế gây phì đại thất trái của leptin thông qua con đườngtín hiệu phụ thuộc p38 MaPK, một trong những cơ chế bệnh sinh quan trọnggây phì đại cơ tim Ngoài ra những nghiên cứu gần đây cho thấy leptin có liênquan đến hiện tượng gia tăng endothelin - 1 và ROS (reactive oxygenspecies), angiotensin II, và norepinephrine, đây là những chất trung gian gâytăng sức cản ngoại vi và gây phì đại cơ tim Một số nghiên cứu khác ghi nhậnleptin có vai trò điều hòa tăng biểu hiện và hoạt động của thụ thể PPARa, đây

là một trong những yếu tố quan trọng trong điều hòa chuyển hóa axit béo ởtim, dẫn tới phì đại tế bào cơ tim

Hình 1.2 Đề kháng leptin và biến chứng trên tim mạch

* Nguồn: theo Yang R và CS [50]

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ leptin huyết tương

Nhiều công trình nghiên cứu đều chỉ ra rằng: ở bệnh nhân béo phì, nồng độleptin thường tăng cao và thường kèm theo hiện tượng kháng leptin, tuy nhiênnồng độ leptin huyết tương cũng chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố: tuổi, giới, chế

độ ăn, thuốc điều trị…

- Năm 1996, công trình nghiên cứu của Richard E và cộng sự đã thấy rằngnồng độ leptin bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới, khối lượng mỡ trong cơ thể Cụ thể,nồng độ leptin tỷ lệ nghịch với tuổi, khi tuổi càng cao nồng độ leptin càng giảm,đặc biệt ở đối tượng trên 65 tuổi; nồng độ leptin ở giới nữ cao hơn nam; nồng độleptin cũng tỷ lệ thuận với khối lượng mỡ trong cơ thể [52]

- Nồng độ leptin cũng ảnh hưởng bởi một số thuốc, ví dụ như các thuốctrong quá trình điều trị ĐTĐ như: statin, metformin, sitagliptin, pioglitazone,liraglutide, empagliflozin [9], [53]

- Ăn nhiều chất xơ cũng làm giảm nồng độ leptin là minh chứng rõ ràng nhấtcho việc chế độ ăn ảnh hưởng đến nồng độ leptin Điều này được thể hiện trongcông trình nghiên cứu của nhóm tác giả Montserrat P.S và cộng sự [54]

- Chế độ sinh hoạt điều độ, ăn uống và tập thể dục thường xuyên cũng cóthể giảm nồng độ leptin trong huyết tương [55]

1.2.4 Phương pháp định lượng leptin

Leptin được định lượng bởi nhiều phương pháp khác nhau: xét nghiệmmiễn dịch enzyme (ELISA), miễn dịch phóng xạ, sắc ký lỏng, xét nghiệmsinh học, Flow cytometry, Luminex Mỗi loại đều có những thuận lợi và khókhăn riêng Tuy nhiên hiện nay trên thế giới phương pháp được áp dụng phổbiến nhất để định lượng leptin là phương pháp miễn dịch enzyme (ELISA)bởi có nhiều ưu điểm vượt trội hơn so với các phương pháp khác mà chúngđem lại [56], [57], [58], [59]

1.2.4.1 Phương pháp xét nghiệm miễn dịch enzyme (ELISA)

- Nguyên lý là xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme dựatrên nguyên tắc chung là sự kết hợp đặc hiệu giữa kháng nguyên và khángthể, trong đó kháng thể được gắn với một enzyme Khi cho thêm cơ chất thíchhợp vào phản ứng, enzyme sẽ thủy phân cơ chất thành một chất có màu Sựxuất hiện màu chứng tỏ đã xảy ra phản ứng đặc hiệu giữa kháng nguyên vớikháng thể và thông qua việc đo mật độ quang có thể biết được nồng độ khángnguyên hay kháng thể cần phát hiện [61]

- Ưu điểm: Độ nhạy cao, độ đặc hiệu cao, thời gian xét nghiệm ngắn,

khả năng tự động hóa

- Nhược điểm: Đo tổng nồng độ cytokin, có thể có phản ứng chéo vớicác tiền chất hoặc các sản phẩm thoái hóa

1.2.4.2 Xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoassay - RAI)

- Nguyên lý chung của phương pháp định lượng miễn dịch phóng xạ

(RIA) là dựa trên sự gắn cạnh tranh giữa chất cần định lượng (đóng vai tròkháng nguyên - KN) và chất thử được đánh dấu phóng xạ (KN*) với khángthể đặc hiệu (KT) Mức độ gắn của hai KN này với KT tỷ lệ thuận với nồng

độ ban đầu của chúng: Đo phức hợp chất gắn đồng vị phóng xạ - kháng thể(KN*-KT) bằng máy đếm phóng xạ rồi dựa vào đường cong chuẩn ta có thểtính được lượng chất thử có trong dung dịch cần định lượng

- Ưu điểm: độ nhạy và độ đặc hiệu cao, thời gian xét nghiệm ngắn, khảnăng tự động hóa cao

- Nhược điểm: phức tạp, chi phí cao, độ nhạy và độ dặc hiệu không khácbiệt so với phương pháp ELISA.

1.2.4.3 Kỹ thuật sắc ký

- Nguyên lý: là một quy trình cho phép tách riêng các chất tan trong hợp

chất nhờ việc cho pha động chuyển động liên tục và trong pha này các chấtriêng biệt thể hiện mức độ linh động khác nhau do có sự khác biệt về mức độphân bố, hấp phụ, điện tích, … Các chất riêng biệt sau khi tách ra có thể đượcxác định bằng các phương pháp phân tích khác Ưu điểm của phương phápsắc ký là đơn giản và tách được các chất trong hỗn hợp nên được ứng dụngtrong công tác nghiên cứu, phân tích và kiểm nghiệm thuốc

Phương pháp sắc ký lỏng (Liquid chromatography)

Sắc ký lỏng (LC) là một kỹ thuật tách trong đó pha động là chất lỏng Nó cóthể được thực hiện trong một cột hoặc một mặt phẳng Sắc ký lỏng ngày naythường sử dụng các hạt đóng gói rất nhỏ và áp suất tương đối cao được gọi là sắc

ký lỏng hiệu năng cao (high - performance liquid chromatography - HPLC)

Sơ đồ 2: phương pháp sắc ký lỏng

Nguồn: theo Michael L [58]

Trong HPLC, mẫu được ép bởi chất lỏng ở áp suất cao (pha động) quamột cột chứa pha tĩnh bao gồm các hạt có hình dạng không đều hoặc hình