TỔNG QUAN
Đánh giá việc sử dụng linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn
Linezolid là một kháng sinh tổng hợp, được xem là kháng sinh đầu tiên trong nhóm oxazolidinon Nhóm oxazolidinon được giới thiệu lần đầu vào năm 1978 nhờ hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh cây trồng, sau đó tính chất kháng khuẩn của các dẫn chất này đã được ghi nhận, nhưng các hoạt chất tương tự trước đó (DuP 105 và DuP 721) được chứng minh là không phù hợp trong phát triển thuốc, do vậy chương trình bị dừng lại [58], [87] Vào đầu những năm 1990, chương trình được tái khởi động bởi Tập đoàn Upjohn, nghiên cứu một loạt các liên quan cấu trúc – tác dụng và tổng hợp các chất tương tự không có độc tính và có hoạt tính kháng khuẩn tốt [87] Đánh giá dược động học được thực hiện trên hai hoạt chất là linezolid và eperezolid, kết quả cho thấy linezolid chỉ cần dùng với liều 2 lần/ngày trong khi eperezolid cần 3 lần/ngày Do đó, chỉ có linezolid được phát triển tiếp sau thử nghiệm lâm sàng Pha I [87] Linezolid được chính thức phê duyệt bởi Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào tháng 4 năm 2000 [58]
1.1.1 Vị trí và vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn
Linezolid có nhiều đặc tính thuận lợi trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, đặc biệt là nhiễm khuẩn gây ra do vi khuẩn gram dương kháng thuốc Đầu tiên, linezolid có phổ tác dụng chống lại các tác nhân đa kháng thuốc MDR bao gồm các chủng S aureus và S cholermidis kháng methicillin hoặc vancomycin, các chủng E faecalis và E faecium kháng vancomycin và phế cầu khuẩn kháng penicillin [144] Đồng thời, linezolid có cơ chế tác dụng khác biệt, liên quan đến việc ức chế tổng hợp protein ở giai đoạn rất sớm (liên kết với tiểu đơn vị rRNA 23S của tiểu phần 50S ribosome của vi khuẩn), giúp tránh tình trạng kháng chéo với các kháng sinh khác [144] Ngoài ra, linezolid có nhiều ưu điểm về dược động học bao gồm khả năng thâm nhập tốt vào da, xương, cơ, mỡ, tế bào phế nang, dịch lót biểu mô phế nang và dịch não tủy; sinh khả dụng xấp xỉ 100% cho phép chuyển đổi từ đường tiêm sang đường uống mà không cần chỉnh liều [41], [89]
Theo phân loại kháng sinh AwaRe của WHO, linezolid được xếp vào nhóm kháng sinh “dự trữ”, là lựa chọn cuối cùng khi các lựa chọn ưu tiên khác đều thất bại hoặc không phù hợp [145] Theo Quyết định 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y tế về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”, linezolid được xếp vào nhóm kháng sinh cần ưu tiên quản lý nhóm 1, nhóm kháng sinh dự trữ và cũng là lựa chọn cuối cùng trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng khi đã thất bại hoặc kém đáp ứng với các phác đồ kháng sinh trước đó [4] Theo “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh linezolid” của Bệnh viện Bạch Mai, chỉ định ưu tiên của linezolid bao gồm: viêm phổi cộng đồng mức độ nặng hoặc mức độ nhẹ - trung bình trên bệnh
4 nhân có tiền sử phân lập được MRSA; viêm phổi bệnh viện/ viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng Ngoài ra, linezolid được lựa chọn thay thế nhóm glycopeptid đối với những trường hợp: 1) bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc gặp phản ứng có hại không thể tiếp tục sử dụng vancomycin/teicoplanin, 2) bệnh nhân không có đáp ứng hoặc kém đáp ứng về lâm sàng với phác đồ chứa vancomycin/ teicoplanin, 3) không có sẵn vancomycin/teicoplanin do cung ứng thuốc tại khoa Dược [1]
Một nghiên cứu can thiệp so sánh linezolid và vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn da mô mềm do MRSA, cho kết quả tỷ lệ thành công cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị bằng linezolid khi phân tích theo dự định điều trị (MITT) (p 0,048) [67] Tỷ lệ thành công về mặt vi sinh của linezolid cao hơn khi kết thúc điều trị (p = 0,001) và tương tự vancomycin vào cuối nghiên cứu (p = 0,127) Bệnh nhân dùng linezolid có thời gian nằm viện và thời gian điều trị bằng đường tĩnh mạch ngắn hơn đáng kể so với bệnh nhân dùng vancomycin Sau đó một phân tích gộp năm 2018 đã ghi nhận hiệu quả cao hơn đáng kể về thành công lâm sàng và vi sinh của linezolid so với vancomycin trên các trường hợp xác định nhiễm khuẩn do MRSA, tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa hai nhóm [80] Trong các hướng dẫn điều trị, cùng với vancomycin, linezolid được khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm nhiễm khuẩn da mô mềm phức tạp cần bao phủ MRSA [118], [124]
Trong điều trị viêm phổi cộng đồng và viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy, linezolid và vancomycin đều được khuyến cáo điều trị kinh nghiệm các trường hợp nghi ngờ nhiễm trùng do MRSA, với mức độ khuyến cáo tương đương [70], [92] Tuy nhiên, kết quả của một phân tích gộp năm 2021 gợi ý rằng linezolid được ưu tiên hơn vancomycin để điều trị viêm phổi do MRSA Linezolid vượt trội hơn vancomycin về mặt điều trị lâm sàng ở cả các nghiên cứu RCT và các nghiên cứu thuần tập/bệnh chứng
Tỷ lệ thành công về vi sinh thấp hơn đáng kể khi điều trị bằng vancomycin trong các RCT Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong chung và các biến cố bất lợi giữa vancomycin và linezolid [71]
Ngoài ra, linezolid cũng được khuyến cáo điều trị trong một số bệnh lý nhiễm khuẩn khác nghi ngờ/xác định do MRSA hoặc Enterococcus spp bởi một số Hiệp hội chuyên môn Trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA dai dẳng, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) khuyến cáo sử dụng daptomycin liều cao kết hợp với một thuốc khác như gentamicin, rifampin, linezolid hoặc kháng sinh beta-lactam; trong trường hợp vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin và daptomycin, linezolid được khuyến cáo là một trong những thuốc điều trị đầu tay [84] Trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng, linezolid được khuyến cáo điều trị đầu tay cho những trường hợp nghi ngờ hoặc xác định nhiễm khuẩn do VRE bao gồm bệnh nhân có tiền sử phân lập/nhiễm trùng do
Enterococcus, suy giảm miễn dịch, nhập khoa Hồi sức tích cực dài ngày, hoặc sử dụng
5 vancomycin gần đây [117] Trong hướng dẫn điều trị viêm xương tủy của IDSA năm
2015, linezolid được khuyến cáo là một lựa chọn thay thế cho các trường hợp dị ứng hoặc không dung nạp với vancomycin [15] Trong điều trị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương như viêm màng não, áp xe não, mủ dưới màng cứng, áp xe ngoài màng cứng tủy sống, linezolid là lựa chọn thay thế cho vancomycin [84] Điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn do Enterococcus kháng penicillin, aminoglycosid và vancomycin, linezolid và daptomycin là hai lựa chọn đầu tay được khuyến cáo bởi Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) [11]
1.1.2 Các phản ứng có hại liên quan đến linezolid
Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, pha IV và các nghiên cứu RCT, các phản ứng có hại của thuốc (ADR) phổ biến nhất khi sử dụng linezolid bao gồm các rối loạn trên hệ tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn và nôn), ức chế tủy xương, rối loạn thần kinh ngoại vi và đau đầu [76], [106], [115] Ngoài ra, linezolid còn có một số ADR hiếm gặp nhưng nghiêm trọng cần phải thận trọng như nhiễm toan lactic, hội chứng serotonin, bệnh lý thần kinh ngoại biên và bệnh lý thần kinh thị giác đôi khi tiến triển đến mất thị lực [105]
− Ức chế tủy xương (bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu) đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng linezolid Đây là một phản ứng có hại có hồi phục, phụ thuộc vào thời gian sử dụng và liều dùng của thuốc Trong đó, giảm tiểu cầu là được ghi nhận với tỷ lệ cao nhất và thường xảy ra ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận, lọc máu và suy giảm chức năng gan Nhà sản xuất khuyến cáo nên theo dõi công thức máu hàng tuần khi sử dụng linezolid, đặc biệt là ở những bệnh nhân sử dụng thuốc kéo dài trên 2 tuần, người bị ức chế tủy xương trước đó, người suy giảm chức năng gan, thận, hoặc sử dụng các thuốc gây ức chế tủy xương hoặc kháng sinh [105] Thiếu máu cũng là phản ứng thường gặp khi sử dụng linezolid dài ngày Cơ chế gây thiếu máu do linezolid hiện nay vẫn chưa rõ ràng, một số nghiên cứu đề xuất cơ chế gây thiếu máu tương tự với cơ chế ức chế tủy xương của chloramphenicol, đặc trưng bởi sự ức chế tổng hợp protein của ty thể [16] Tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu liên quan đến linezolid trong một số nghiên cứu dao động trong khoảng 10,4 – 47,3% [56], [108], [139] Một số yếu tố nguy cơ của bệnh nhân có liên quan đến thiếu máu do linezolid được ghi nhận bao gồm: tuổi ≥ 60, bilirubin toàn phần cao, eGFR < 60 ml/phút/1,73 m 2 , điều trị linezolid dài ngày, nhập khoa Hồi sức tích cực [56], [108]
− Nhiễm toan lactic đã được báo cáo khi sử dụng linezolid, với các triệu chứng bao gồm buồn nôn, nôn lặp đi lặp lại [105] Cơ chế gây nhiễm toan lactic có thể liên quan đến nhiễm độc ty thể, tương tự như các thuốc khác như biguanid (ví dụ metformin) và thuốc ức chế men sao chép ngược nucleosid (ví dụ zidovudin, stavudin) [136] Để điều trị tình trạng nhiễm toan lactic, cần ngừng sử dụng linezolid, đảm bảo rằng không có nguyên nhân nào khác và chăm sóc hỗ trợ Ở những bệnh nhân sử dụng linezolid có
6 các triệu chứng như buồn nôn, nôn, kể cả những người điều trị < 28 ngày, các bác sĩ nên theo dõi chặt chẽ nồng độ acid lactic huyết tương [136]
− Các báo cáo tự nguyện về hội chứng serotonin bao gồm các trường hợp tử vong liên quan đến việc sử dụng đồng thời linezolid với các thuốc serotonergic, bao gồm cả thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin (SSRI), đã được ghi nhận Khi phải sử dụng đồng thời linezolid và các thuốc serotonergic, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng serotonin như rối loạn nhận thức, sốt cao, tăng phản xạ và mất khả năng phối hợp Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng trên xảy ra, nên xem xét ngừng một hoặc cả hai thuốc [105]
− Bệnh lý thần kinh ngoại biên và thị giác đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng linezolid, chủ yếu ở những bệnh nhân được điều trị với thời gian kéo dài >
28 ngày [105] Cần theo dõi chức năng thị giác ở tất cả các bệnh nhân dùng linezolid trong thời gian dài ( ≥ 3 tháng) và ở tất cả các bệnh nhân có các triệu chứng suy giảm thị giác
1.1.3 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh linezolid trong bệnh viện
Tổng quan về biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid
1.2.1 Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid
1.2.1.1 Tần suất giảm tiểu cầu
Trong các thử nghiệm lâm sàng pha III của linezolid, giảm tiểu cầu được định nghĩa là khi số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 75% so với ban đầu hoặc so với giới hạn dưới của khoảng bình thường [116], và tỷ lệ này được ghi nhận khoảng 2,4% (với các nghiên cứu dao động từ 0,3% – 10%) [105]
Trong các nghiên cứu hậu mãi, giảm tiểu cầu được xác định là biến cố thường gặp nhất trong suy tủy xương do linezolid, tỷ lệ xuất hiện giảm tiểu cầu cao hơn nhiều so với các thử nghiệm lâm sàng, dao động từ 7,5% - 64,7% [25], [56], [83], [98], [100] Trong các nghiên cứu này, định nghĩa giảm tiểu cầu có thể khác nhau phụ thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân và mục đích nghiên cứu Thông thường, các tác giả sẽ chọn một ngưỡng tiểu cầu tuyệt đối và/hoặc một ngưỡng giảm tiểu cầu tương đối Trong nghiên cứu của Qin và cộng sự (năm 2022), tác giả đã sử dụng định nghĩa số lượng tiểu cầu <
100 G/L vì giá trị này có liên quan chặt chẽ với việc tăng thời gian nằm ICU và tỷ lệ tử vong, đồng thời, giá trị này có thể được sử dụng làm tham chiếu để điều chỉnh phương pháp điều trị [107] Việc chọn ngưỡng tiểu cầu < 100 G/L sau khi điều trị giúp phản ánh tốt hơn tình trạng giảm tiểu cầu nghiêm trọng do linezolid gây ra Tuy nhiên, tiêu chí này cũng bao gồm các trường hợp giảm tiểu cầu không có ý nghĩa lâm sàng (ví dụ, số lượng tiểu cầu trước điều trị là 101 G/L, sau điều trị là 98 G/L) Do đó, nghiên cứu của Han và cộng sự (năm 2022) đã bổ sung thêm tiêu chí giảm tiểu cầu > 25% so với số lượng tiểu cầu ban đầu kết hợp với tiêu chí số lượng tiểu cầu < 100 G/L [55]
1.2.1.2 Mức độ nghiêm trọng của biến cố giảm tiểu cầu
Giảm tiểu cầu do linezolid có thể xảy ra từ mức độ nhẹ đến nặng, trong đó có những trường hợp nghiêm trọng dẫn đến cần phải ngừng thuốc, kéo dài thời gian nằm viện, phải truyền tiểu cầu, gây xuất huyết và thậm chí gây tử vong [42]
Hiện nay, có một số thang phân loại mức độ nặng giảm tiểu cầu hay được sử dụng là thang CTCAE của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI) [65] và thang phân loại của
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) [138] Chi tiết các mức độ phân loại được trình bày trong Bảng 1.1
Trong các nghiên cứu, bệnh nhân giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid ở mức độ
1 và 2 thường chiếm tỷ lệ cao, dao động từ 58 – 77,5% tổng số bệnh nhân giảm tiểu cầu Trong khi đó, giảm tiểu cầu nghiêm trọng ở mức độ 3 và 4 cũng chiếm tỷ lệ đáng kể (dao động từ 22,5 – 42% tổng số bệnh nhân giảm tiểu cầu) [8], [9], [25], [82]
Bảng 1.1 Một số thang phân loại mức độ giảm tiểu cầu
Thang phân loại Thang WHO [138] Thang CTCAE [65]
1.2.1.3 Thời gian tiềm tàng xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu
Trong các nghiên cứu, giảm tiểu cầu thường xảy ra từ ngày thứ 7 kể từ khi bắt đầu sử dụng linezolid [17], [56], [74], [128] Mặc dù cơ chế giảm tiểu cầu do linezolid vẫn chưa rõ ràng, nhưng cơ chế được đề xuất phổ biến nhất là ức chế tủy xương, thường diễn ra trong khoảng từ ngày 7 - 14 sau khi bắt đầu điều trị [16]
Thời gian tiềm tàng có thể khác nhau giữa các nghiên cứu do định nghĩa giảm tiểu cầu hoặc đặc điểm quần thể bệnh nhân khác nhau Nghiên cứu của Nukui và cộng sự (năm 2013) chỉ ra 50% bệnh nhân giảm tiểu cầu trong vòng 11 ngày sau khi bắt đầu sử dụng linezolid [100] Nghiên cứu của Takahashi và cộng sự (năm 2011) đã chứng minh thời gian tiềm tàng xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu ngắn hơn đáng kể ở bệnh nhân có ClCr < 50 ml/phút so với bệnh nhân có ClCr ≥ 50 ml/phút [128] Mặt khác, nghiên cứu của Lin và cộng sự lại cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về thời gian tiềm tàng giữa nhóm suy thận và không suy thận [83]
Giảm tiểu cầu trong vòng 7 ngày sau khi bắt đầu sử dụng linezolid có thể coi là khởi phát sớm Một số yếu tố đã được chứng minh là có liên quan đến khởi phát sớm biến cố giảm tiểu cầu bao gồm: tình trạng shock, suy giảm chức năng thận, protein toàn phần và số lượng tiểu cầu ban đầu thấp [26], [55], [56]
1.2.2 Cơ chế giảm tiểu cầu do linezolid
Cơ chế gây giảm tiểu cầu do linezolid hiện nay vẫn chưa rõ ràng Một số cơ chế đã được đề xuất là ức chế giải phóng tiểu cầu từ các tế bào megakaryocytes trưởng thành, tổn thương tiểu cầu do stress oxy hóa và phá hủy tiểu cầu qua trung gian miễn dịch [16], [126], [137]
Trong một nghiên cứu in vivo, Tajima và cộng sự phát hiện mức độ phosphoryl hóa chuỗi nhẹ myosin 2 (MLC2) tăng cao ở các tế bào megakaryocytes trưởng thành bị ảnh hưởng bởi linezolid MLC2 có vai trò điều hòa sự trưởng thành của tiểu cầu Do đó, giảm tiểu cầu do linezolid có thể là kết quả của quá trình phosphoryl hóa MLC2, ngăn chặn sự giải phóng tiểu cầu từ các tế bào megakaryocytes trưởng thành [126]
Một cơ chế khác được đề xuất liên quan đến quá trình oxy hóa Wang và cộng sự đã đánh giá hàm lượng các gốc oxy hóa hoạt động (ROS), malondialdehyd, cholesterol
10 và hoạt độ của các enzyme chống oxy hóa trong mẫu máu sau khi điều trị bằng linezolid Tác giả phát hiện nồng độ ROS và malondialdehyd trong huyết thanh tăng lên đáng kể, trong khi hoạt độ của các enzyme chống oxy hóa như superoxide dismutase và catalase bị ức chế ở nhóm giảm tiểu cầu so với nhóm có số lượng tiểu cầu bình thường Những phát hiện này gợi ý tổn thương oxy hóa có thể là cơ chế chính gây giảm tiểu cầu ở những bệnh nhân được điều trị linezolid kéo dài [137]
Một vài báo cáo chỉ ra giảm tiểu cầu do linezolid không phải là kết quả của ức chế tủy xương, dựa trên quan sát rằng bệnh nhân bị giảm tiểu cầu vẫn duy trì được số lượng tế bào megakaryocytes đủ trong tủy xương [16], [43] Bernstein và cộng sự suy đoán giảm tiểu cầu do linezolid có thể là do cơ chế phá hủy tiểu cầu qua trung gian miễn dịch giống như với quinin/quinidin, dựa trên việc số lượng tiểu cầu cải thiện sau liệu pháp globulin miễn dịch (IVIG) [16]
1.2.3 Các yếu tố nguy cơ
Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến giảm tiểu cầu do linezolid Một số yếu tố nguy cơ giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid được trình bày trong Bảng 1.2 (thông tin chi tiết tổng hợp từ các nghiên cứu được trình bày trong Phụ lục 3) Một số yếu tố nguy cơ giảm tiểu cầu thường gặp nhất trong các nghiên cứu bao gồm thời gian sử dụng kéo dài, suy giảm chức năng thận, số lượng tiểu cầu ban đầu thấp, nồng độ đáy (Cmin) linezolid cao [57], [26], [25], [81]
Bảng 1.2 Một số yếu tố nguy cơ giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid
Yếu tố nguy cơ OR | 95% CI | p Tác giả [TLTK] Đặc điểm nhân khẩu học
Cân nặng < 63,5 Cân nặng < 55 Cân nặng < 45
Nam giới 1,912 | 1,203 - 3,201 | 0,007 Kaya 2019 [74] Khoa điều trị Nhập khoa ICU 2,682 | 1,365 - 5,269 | 0,004 Qin 2022 [107]
Suy thận giai đoạn cuối 6,14 | 1,63-23,26 | 0,007 Wu 2006 [139]
Bệnh lý mạch não 1,862 | 1,068 - 3,247 | 0,028 Gonzalez 2017 [52] Điểm Charlson Điểm Charlson≥ 4 2,534 | 1,128 - 5,694| 0,024 Thirot 2021 [130]
Yếu tố nguy cơ OR | 95% CI | p Tác giả [TLTK]
Nhiễm trùng đường hô hấp 1,75 | 1,05 - 2,91 | 0,031 Takahashi 2011 [128]
Bi 2013 [17] Dai 2021 [33] Liu 2021 [86] Niwa 2014 [99] Kaya 2019 [74] Lima 2020 [82] Cai 2018 [19] Cazavet 2020 [23] Chen 2012 [25] Choi 2019 [26] Crass 2019 [32] Qin 2022 [107] Dong 2014 [39] Gonzalez 2017 [52] Duan 2022 [42]
Suy giảm chức năng thận
ClCr < 52,2 (1) ClCr ≤ 60 (1) eGFR < 90 (2) eGFR < 60 (2) eGFR < 30 (2)
Choi 2019 [26] Crass 2019 [32] Lima 2020 [82] Nukui 2013 [142] Thirot 2021 [130] Gonzalez 2017 [52] Liu 2021 [86] Takahashi 2011 [128] Hanai 2016 [56] Kawasuji 2021 [73] Dai 2021 [33] Qin 2022 [107] Rabon 2018 [109] Lọc máu Lọc máu 3,32 | 1,14 - 9,67 | 0,011 Hanai 2016 [56]
Yếu tố nguy cơ OR | 95% CI | p Tác giả [TLTK]
Yếu tố thuộc về thuốc
Thời gian sử dụng LZD
Cai 2018 [19] Chen 2012 [25] Qin 2022 [107] Fujii 2014 [48] Hirano 2014 [60] Ishida 2013 [66] Maray 2022 [90] Takahashi 2011 [128] Hanai 2016 [56]
Liều dùng theo cân nặng
Cazavet 2020 [23] Dai 2021 [33] Liao 2023 [81] Dong 2014 [39] Nukui 2013 [100]
Ghi chú: (1) ml/phút, (2) ml/phút/1,73 m 2 , CVVH lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch, LZD linezolid, TP toàn phần
1.2.4 Quản lý nguy cơ giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid
Tổng quan về xây dựng mô hình dự đoán
Mục tiêu của xây dựng mô hình dự đoán là sử dụng dữ liệu có sẵn để dự đoán tình trạng bệnh hoặc biến cố trong tương lai Mô hình dự đoán là bất kỳ cấu trúc nào sử dụng các biến đã biết (thường được gọi là biến độc lập) để ước tính giá trị một biến cố (thường được gọi là biến phụ thuộc) trước khi quan sát được [79] Những mô hình với cấu trúc đơn giản sẽ dễ biện giải và áp dụng trên thực hành lâm sàng hơn [114]
Nghiên cứu mô hình dự đoán bao gồm 3 bước chính: (1) xây dựng mô hình, (2) thẩm định mô hình và (3) nghiên cứu tác động và áp dụng của mô hình trong thực hành lâm sàng [93]
Trước khi bắt đầu xây dựng một mô hình tiên lượng, có nhiều vấn đề cần quyết định sẽ ảnh hưởng đến mô hình và kết quả nghiên cứu, bao gồm: lựa chọn các yếu tố dự
16 đoán có khả năng xuất hiện trong mô hình (biến ứng viên); đánh giá chất lượng dữ liệu và giải quyết dữ liệu khuyết thiếu; quyết định cách xử lý dữ liệu; quyết định chiến lược chọn biến có ý nghĩa quan trọng vào mô hình; quyết định cách mô tả ảnh hưởng của biến liên tục trong mô hình và lựa chọn cách đánh giá hiệu năng của mô hình [114]
❖ Lựa chọn các yếu tố dự đoán có khả năng xuất hiện trong mô hình
Việc lựa chọn các yếu tố dự đoán (biến ứng viên) thích hợp để đưa vào mô hình thường được coi là phần quan trọng và khó khăn nhất trong quá trình xây dựng mô hình [27] Lựa chọn biến có nghĩa là chọn các biến thích hợp từ danh sách đầy đủ các biến bằng cách loại bỏ những biến không liên quan hoặc dư thừa, từ đó đưa ra mô hình phù hợp nhất để dự đoán Việc lựa chọn biến nên dựa trên kiến thức lâm sàng và các tài liệu y văn hơn là chỉ sử dụng phương pháp lựa chọn thống kê Dữ liệu thường chứa nhiều biến mà cuối cùng không được sử dụng trong quá trình phát triển mô hình Việc lựa chọn các biến thích hợp cần được thực hiện cẩn thận để tránh đưa các biến gây nhiễu vào mô hình cuối cùng [27]
Một cách để lựa chọn yếu tố dự đoán là rà soát y văn và tham khảo ý kiến của các chuyên gia trong lĩnh vực Ngoài ra, có thể thực hiện tổng quan hệ thống và phân tích gộp để xác định các biến ứng viên Đối với tổng quan hệ thống, việc đếm số lần một biến được cho là quan trọng/có ý nghĩa trong các nghiên cứu khác nhau đã được chứng minh là hữu ích trong việc xác định các biến ứng viên Nhóm/kết hợp các biến tương tự và có liên quan dựa trên kiến thức và kỹ thuật thống kê cũng có thể giúp hạn chế số lượng biến Tuy nhiên, các biến có mối tương quan cao nên được loại trừ trước vì chúng cung cấp ít thông tin độc lập Các biến có nhiều dữ liệu bị thiếu có thể bị loại trừ, vì việc đưa ra một số lượng lớn các giá trị bị thiếu sẽ khiến nhiều người đọc nghi ngờ do thiếu ước tính đáng tin cậy, vấn đề này có thể tái diễn trong các ứng dụng của mô hình [27] Kết quả phân tích đơn biến không có ý nghĩa thống kê không phải cơ sở để loại trừ yếu tố khỏi danh sách biến ứng viên [114]
❖ Đánh giá chất lượng dữ liệu
Về nguyên tắc, dữ liệu phải phù hợp với mục đích sử dụng để phát triển mô hình dự đoán Các yếu tố thường bị sai lệch đáng kể đo lường có thể không phù hợp để đưa vào phân tích do khả năng làm nhiễu kết quả dự đoán Một số dữ liệu khuyết thiếu có thể được giải quyết bằng kỹ thuật thống kê hiện đại Trong trường hợp có dưới 5% quan sát có dữ liệu khuyết thiếu, phương án thường được áp dụng là chỉ phân tích các quan sát có đầy đủ thông tin (complete case analysis) Trường hợp yếu tố có nhiều dữ liệu khuyết thiếu thì nên loại bỏ yếu tố này khi phân tích [114]
Thông thường, một số biến mới cần được tạo ra (ví dụ như huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương được kết hợp để tính huyết áp trung bình) Với các biến phân hạng,
17 ví dụ giai đoạn bệnh, có thể phân loại và mã hóa một cách hợp lý Các biến liên tục không nên chuyển thành biến nhị phân hoặc phân hạng vì có thể làm mất nhiều thông tin dự đoán, tuy nhiên việc tính toán có thể phức tạp hơn [114]
❖ Một số thuật toán xây dựng mô hình
Có nhiều phương pháp khác nhau có thể được áp dụng để xây dựng mô hình dự đoán Áp dụng bất kỳ kỹ thuật mô hình hóa nào cũng cần xác định các phương pháp lựa chọn biến thích hợp [27]
Phương pháp hồi quy stepwise liên quan đến quy trình xây dựng mô hình hồi quy từng bước tự động dựa trên việc kiểm tra ý nghĩa thống kê của các hệ số hồi quy đối với tất cả các biến được xem xét ở một bước nhất định Một cách tiếp cận phổ biến là bắt đầu từ một mô hình trống và thêm dần từng biến, tương ứng với mức đóng góp đáng kể nhất (giá trị p thấp nhất) của biến để cải thiện độ phù hợp của mô hình (được gọi là hồi quy tiến (forward selection)) Một cách khác là bắt đầu với một “mô hình đầy đủ” bao gồm tất cả các biến ứng viên, sau đó các biến ít quan trọng nhất sẽ bị loại bỏ dần từng biến một (hồi quy lùi (backward elimination)) Có thể kết hợp giữa hồi quy tiến và hồi quy lùi, cho phép thêm và loại bỏ các biến ở các bước khác nhau
− Ưu điểm: dễ áp dụng, khả năng xem xét nhiều kết hợp biến và tính khách quan
− Nhược điểm: liên quan đến sự không ổn định, giá trị p không đáng tin cậy, thiên lệch hệ số hồi quy, và vấn đề đa cộng tuyến, cùng với nguy cơ tạo ra mô hình không hợp lý và mất thông tin quan trọng
Ngoài ra, một phương pháp phức tạp hơn là xem xét tất cả tổ hợp biến (mô hình) có thể, so sánh mức độ phù hợp của mô hình bằng cách sử dụng một số tiêu chí (AIC, BIC) để lựa chọn được tổ hợp biến (mô hình) tốt nhất Tuy nhiên phương pháp này thường không được đề xuất do làm tăng độ không chắc chắn của lựa chọn
Phương pháp lựa chọn biến dựa trên ý nghĩa thống kê trong phân tích đơn biến cũng được sử dụng phổ biến Tuy nhiên ý nghĩa khi phân tích đơn biến không phải là điều kiện tiên quyết để đưa một biến vào mô hình đa biến, do đó phương pháp này có thể gây hiểu lầm
Trung bình hóa mô hình Bayes (BMA) cung cấp một cơ chế rõ ràng và có hệ thống để tính toán sự không chắc chắn của mô hình BMA ứng dụng trực tiếp suy luận Bayes vào bài toán lựa chọn mô hình, ước lượng kết hợp và dự đoán BMA đưa ra tiêu chí lựa chọn mô hình đơn giản và dự đoán ít rủi ro hơn [46]
Vài nét về Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Thanh Nhàn và Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương
Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa hoàn chỉnh, tuyến cuối hạng đặc biệt Với số lượng giường bệnh lớn, mô hình bệnh tật đa dạng, phức tạp, nhiều bệnh lý nặng dẫn đến lượng tiêu thụ các thuốc trong bệnh viện rất lớn Với sự gia tăng của các bệnh lý nhiễm khuẩn kèm theo sự phát triển của các vi khuẩn Gram dương, Gram âm đa kháng thuốc làm cho áp lực sử dụng kháng sinh trong bệnh viện ngày càng lớn Nhận thấy tính cấp thiết của việc quản lý kháng sinh trong bệnh viện và đồng thời với việc ban hành quyết định 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y tế về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”, trong thời gian qua bệnh viện đã triển khai một số hoạt động như thành lập ban quản lý kháng sinh trong bệnh viện và xây dựng quy trình sử dụng một số kháng sinh, kháng nấm cần ưu tiên quản lý, trong đó có kháng sinh linezolid Năm 2021, Phạm Hương Giang và cộng sự đã tiến hành phân tích tình hình tiêu thụ linezolid giai đoạn 2016 - 2020 và tình hình sử dụng kháng sinh này trong hai tháng cuối năm 2019 tại Bệnh viện Bạch Mai nhằm mang lại hình ảnh về tình hình kê đơn, giám sát và sử dụng linezolid trong bệnh viện [5] Dựa trên kết quả của nghiên cứu này, tháng 03/2022, Bệnh viện Bạch Mai đã ban hành và triển khai “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh linezolid” trong chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện Sau đó, Nguyễn Hà Nhi và cộng sự đã tiến hành phân tích tác động của Hướng dẫn này tới tình hình tiêu thụ linezolid giai đoạn từ tháng 01/2019 – tháng 03/2023 và so sánh sự thay đổi về đặc điểm chỉ định linezolid trước và sau khi ban hành Hướng dẫn Đồng thời, một số hoạt động dược lâm sàng giám sát an toàn thuốc được triển khai, hướng tới sử dụng kháng sinh linezolid an toàn, hợp lý, hiệu quả Kết quả cho thấy mức độ tiêu thụ linezolid của toàn viện giảm và đặc điểm chỉ định của linezolid có sự thay đổi sau khi triển khai Hướng dẫn, tỷ lệ can thiệp liên quan đến biến cố bất lợi chiếm tỷ lệ cao nhất, với tỷ lệ chấp thuận là 86,0% Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR huyết học liên quan đến linezolid tương đối cao, với ADR giảm tiểu cầu thường gặp nhất (21,9%) [8]
Bệnh viện Thanh Nhàn là một bệnh viện đa khoa hạng I, đảm nhiệm vai trò đầu ngành Hồi sức và Nội khoa của Sở Y tế Hà Nội Với mô hình bệnh tật đa dạng, việc sử dụng thuốc kháng sinh luôn là vấn đề quan tâm đặc biệt của bệnh viện Theo hướng dẫn tại quyết định 5631/QĐ-BYT, đầu năm 2021, lãnh đạo bệnh viện đã ban hành quyết định
22 thành lập Ban Quản lý sử dụng kháng sinh Đây là tiền đề quan trọng để bệnh viện có thể triển khai được nhiều hoạt động quản lý sử dụng đối với linezolid nói riêng và các kháng sinh nói chung, trong đó có ban hành và triển khai hướng dẫn sử dụng thuốc Năm
2021, nghiên cứu của Võ Thị Thùy đã tiến hành phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ tại Bệnh viện Thanh Nhàn trong giai đoạn 2016 – 2020, đồng thời phân tích tính phù hợp trong sử dụng linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Thanh Nhàn từ tháng 01/2020 đến tháng 06/2020 [6] Kết quả nghiên cứu phản ánh được thực trạng sử dụng linezolid tại bệnh viện và là tiền đề để xây dựng hướng dẫn sử dụng linezolid nhằm thống nhất sử dụng linezolid trong toàn viện Tháng 12 năm 2022, “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh linezolid tại Bệnh viện Thanh Nhàn” được ban hành Năm 2023, nhận thấy có sự khuyết thiếu dữ liệu về phản ứng có hại và giảm thiểu nguy cơ liên quan đến linezolid, Trịnh Thị Thu Thủy và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu “Giám sát phản ứng có hại liên quan đến linezolid thông qua chương trình quản lý kháng sinh tại Bệnh viện Thanh Nhàn” với 2 mục tiêu: phân tích đặc điểm hoạt động giám sát tích cực phản ứng có hại liên quan đến linezolid tại Bệnh viện Thanh Nhàn giai đoạn tháng 09/2022 – 02/2023 và phân tích các yếu tố nguy cơ liên quan đến giảm tiểu cầu do linezolid tại Bệnh viện Thanh Nhàn Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân gặp phản ứng có hại liên quan đến linezolid khá cao, giảm tiểu cầu là ADR phổ biến nhất (18,5%) Hoạt động trao đổi, cảnh báo hoặc can thiệp của dược sĩ có vai trò quan trọng trong giám sát phản ứng có hại của linezolid với tỷ lệ đồng thuận chung là 88,8% Kết quả phân tích yếu tố nguy cơ chỉ ra có 4 yếu tố nguy cơ độc lập với giảm tiểu cầu do linezolid bao gồm: tuổi, sử dụng linezolid ≥ 7 ngày, thanh thải creatinin ClCr < 30 ml/phút và bệnh mắc kèm suy tim [9]
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương là một trong những bệnh viện tuyến cuối về bệnh lý truyền nhiễm Với mô hình bệnh tật truyền nhiễm, việc sử dụng thuốc kháng sinh luôn chiếm một tỷ trọng rất lớn trong chi phí sử dụng thuốc của bệnh viện Tương tự như hai bệnh viện trên, dựa trên “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” của Bộ Y tế ngày 31/12/2020, bệnh viện cũng đã triển khai một số hoạt động trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh, tuy nhiên chưa triển khai được nghiên cứu sâu theo hướng quản lý, xây dựng hướng dẫn sử dụng của từng kháng sinh để đánh giá cụ thể về hiệu quả của hoạt động đó Vì vậy, năm 2023, Khuất Thị Oanh và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu “Triển khai can thiệp quản lý sử dụng linezolid thông qua hoạt động dược lâm sàng tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương” với hai mục tiêu: phân tích thực trạng sử dụng linezolid tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương và phân tích hiệu quả của can thiệp Dược lâm sàng dựa trên Hướng dẫn sử dụng linezolid tại bệnh viện Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy biến cố bất lợi liên quan đến linezolid phổ biến nhất là giảm tiểu cầu (30,0%), tỷ lệ chấp thuận can thiệp chung cao (93,1%)
23 và các can thiệp Dược lâm sàng giúp tối ưu việc sử dụng thuốc đồng thời giúp giảm các biến cố liên quan đến linezolid [7]
Như vậy, với các bộ dữ liệu về bệnh nhân sử dụng linezolid tương đối đầy đủ, đồng nhất về các trường thông tin và những kết quả bước đầu có ý nghĩa từ các hoạt động dược lâm sàng của ba bệnh viện trên, nhóm nghiên cứu nhận thấy việc tổng hợp các bộ dữ liệu có tính đại diện đa trung tâm và cỡ mẫu đủ lớn để có thể thực hiện được biện pháp quản lý cao hơn là xây dựng mô hình dự đoán nguy cơ giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid trên quần thể bệnh nhân Việt Nam
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân nội trú sử dụng linezolid tại Bệnh viện Thanh Nhàn, Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương
❖ Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân nội trú sử dụng linezolid trong các khoảng thời gian sau:
− Bệnh viện Thanh Nhàn: giai đoạn 1 (01/2020 – 06/2020) và giai đoạn 2 (09/2022 – 02/2023)
− Bệnh viện Bạch Mai: giai đoạn 1 (11/2019 – 12/2019) và giai đoạn 2 (12/2022 – 03/2023)
− Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương: giai đoạn 1 (05/2021 – 12/2021) và giai đoạn 2 (04/2022 – 09/2022)
− Bệnh nhân sử dụng linezolid dưới 3 ngày
− Bệnh nhân mắc các bệnh lý huyết học (rối loạn sinh tủy, đa u tủy xương, u lympho hodgkin, u lympho không hodgkin, leukemia, bạch cầu cấp thể M4, loạn sản tủy, tăng sinh tủy, thalassemia), bệnh lý miễn dịch (lupus ban đỏ hệ thống)
− Bệnh nhân có một số tình trạng bệnh lý dẫn đến giảm tiểu cầu như sốt xuất huyết, hội chứng đông máu rải rác nội mạch (DIC)
− Bệnh nhân không có kết quả xét nghiệm công thức máu trước hoặc trong quá trình sử dụng linezolid
− Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu (PLT) tại thời điểm bắt đầu sử dụng linezolid cao bất thường (lớn hơn 450 G/L)
− Bệnh nhân thiếu bất kỳ trường thông tin nào trong Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân sử dụng linezolid
− Hồ sơ bệnh án không tiếp cận được.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu quan sát, hồi cứu, không can thiệp trên dữ liệu hồ sơ bệnh án nội trú của các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ
Dữ liệu được chia thành 06 cụm, mỗi cụm tương ứng với một giai đoạn lấy mẫu tại mỗi bệnh viện Mô hình dự đoán nguy cơ được phát triển từ toàn bộ dữ liệu bệnh nhân thu được, sau đó thẩm định mô hình thông qua phương pháp thẩm định nội-ngoại chéo (xây dựng mô hình dựa trên dữ liệu của 05 cụm và thẩm định trên cụm dữ liệu còn
25 lại, lặp lại bước này 6 lần) Thiết kế xây dựng và thẩm định mô hình được trình bày trong Hình 2.1
Hình 2.1 Thiết kế xây dựng và thẩm định mô hình dự đoán nguy cơ giảm tiểu cầu
2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu
Quy trình thu thập dữ liệu được trình bày trong Hình 2.2
Hình 2.2 Lưu đồ thu thập dữ liệu
BV Bạch Mai Giai đoạn 1 (Cụm 1)
BV Thanh Nhàn Giai đoạn 1 (Cụm 3)
BV Nhiệt Đới Giai đoạn 1 (Cụm 5)
BV Bạch Mai Giai đoạn 2 (Cụm 2)
BV Thanh Nhàn Giai đoạn 2 (Cụm 4)
BV Nhiệt Đới Giai đoạn 2 (Cụm 6)
Thẩm định nội- ngoại chéo
Xây dựng mô hình trên dữ liệu của 05 cụm, đánh giá mô hình trên dữ liệu của cụm còn lại Lặp lại 6 lần
BN bị thiếu thông tin
Tìm HSBA gốc để bổ sung thông tin Danh sách BN sử dụng linezolid trong các khoảng thời gian khảo sát (lấy dữ liệu thứ cấp từ các nghiên cứu)
Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu
• BN sử dụng linezolid < 3 ngày
• BN mắc các bệnh lý huyết học, bệnh lý miễn dịch
• BN có tình trạng bệnh lý dẫn đến giảm tiểu cầu như sốt xuất huyết, DIC
• BN không có xét nghiệm công thức máu trước hoặc trong khi sử dụng linezolid
• BN có PLT ban đầu > 450 G/L
BN có dữ liệu/thông tin đầy đủ • Không tìm thấy BA
• BN thiếu thông tin Loại trừ
26 Bước 1: Thu thập danh sách bệnh nhân sử dụng linezolid trong các khoảng thời gian khảo sát từ dữ liệu thứ cấp của các nghiên cứu trong chương trình quản lý kháng sinh đã triển khai tại ba bệnh viện bao gồm: nghiên cứu của Phạm Hương Giang và nghiên cứu của Nguyễn Hà Nhi tại Bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu của Võ Thị Thùy và nghiên cứu của Trịnh Thị Thu Thủy tại Bệnh viện Thanh Nhàn, nghiên cứu của Khuất Thị Oanh tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương [5], [6], [7], [8], [9] Trước khi lấy dữ liệu từ các nghiên cứu trước đó, cần xem xét tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, các tiêu chuẩn này cần tương đồng với nhau và thỏa mãn tiêu chuẩn để đưa vào thực hiện nghiên cứu để xây dựng mô hình
Bước 2: Với bệnh nhân có dữ liệu hoặc thông tin không đầy đủ, tiến hành tìm kiếm hồ sơ bệnh án gốc lưu trữ tại mỗi bệnh viện để kiểm tra và bổ sung thông tin vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 2) Nghiên cứu loại trừ những bệnh nhân không tìm thấy bệnh án hoặc có bệnh án nhưng thiếu thông tin cần thu thập
Bước 3: Với bệnh nhân có thông tin đầy đủ hoặc đã được bổ sung thông tin ở bước 2, tiến hành sàng lọc bệnh nhân theo tiêu chuẩn loại trừ Cuối cùng, các bệnh nhân đủ điều kiện được đưa vào nghiên cứu
Sau khi thu thập dữ liệu, quy trình nghiên cứu được tiến hành như trong Hình 2.3
Hình 2.3 Quy trình nghiên cứu
Phương pháp BMA Xác định các yếu tố nguy cơ giảm tiểu cầu quan trọng, có ý nghĩa lâm sàng
Bệnh nhân giảm tiểu cầu
• Khảo sát ý kiến chuyên gia
Xây dựng mô hình dự đoán
Thẩm định mô hình và xây dựng thang điểm
Bệnh nhân sử dụng linezolid
Phương pháp thẩm định nội-ngoại chéo Định nghĩa giảm tiểu cầu
• Đặc điểm sử dụng thuốc Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu
❖ Bước 1: Mô tả đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu
Trong đó, giảm tiểu cầu được định nghĩa là: Số lượng tiểu cầu (PLT) < 75% so với giá trị giới hạn dưới của khoảng tham chiếu (với bệnh nhân có kết quả xét nghiệm trong khoảng bình thường trước khi điều trị linezolid) hoặc PLT < 75% so với giá trị tại thời điểm bắt đầu sử dụng linezolid (với bệnh nhân có kết quả xét nghiệm PLT nhỏ hơn giới hạn dưới trước khi điều trị linezolid), khoảng tham chiếu PLT (150-450 G/L) [73], [105], [142] Thời gian ghi nhận biến cố giảm tiểu cầu được tính từ khi bắt đầu sử dụng linezolid đến thời điểm 5 ngày sau khi ngừng thuốc [72], [105]
❖ Bước 2: Xác định các yếu tố nguy cơ giảm tiểu cầu quan trọng và có ý nghĩa lâm sàng để đưa vào xây dựng mô hình dự đoán Việc lựa chọn các yếu tố nguy cơ được thực hiện dựa trên các bước sau:
− Tổng quan y văn về các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid:
+ Sử dụng từ khóa “linezolid” và “thrombocytopenia” thông qua đề mục y khoa MeSH, chúng tôi tìm được các từ đồng nghĩa Các từ đồng nghĩa được nối với nhau bằng toán tử OR và các cụm từ đồng nghĩa của hai từ khóa được nối với nhau bằng toán tử AND Cú pháp cuối cùng được đưa lên ô tìm kiếm của PubMed Chức năng giới hạn ngôn ngữ sau đó được sử dụng để thu được các nghiên cứu bằng tiếng Anh Thời gian tìm kiếm được giới hạn đến ngày 29/02/2024 Sau đó, tiêu đề, bản tóm tắt và bản toàn văn sẽ được rà soát để thu thập các nghiên cứu có phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu liên quan linezolid
+ Các dữ liệu được chiết xuất từ bài báo bao gồm: đặc điểm đối tượng nghiên cứu, phương pháp nghiên cứu (thiết kế nghiên cứu, tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ, định nghĩa biến cố giảm tiểu cầu), kết quả nghiên cứu (tỷ lệ ghi nhận biến cố, yếu tố nguy cơ) Bảng tổng hợp chi tiết được trình bày trong Phụ lục 3
− Tổng hợp danh sách các thuốc dùng đồng thời với linezolid có thể gây giảm tiểu cầu: Từ danh sách các thuốc có ADR giảm tiểu cầu tra cứu được từ Cơ sở dữ liệu UpToDate [38], nhóm nghiên cứu rà soát tần suất ghi nhận ADR giảm tiểu cầu của từng thuốc theo các tài liệu tra cứu thông tin thuốc bao gồm: Dược thư Quốc gia Việt Nam (năm 2022), Tờ thông tin sản phẩm và phần mềm tra cứu Micromedex [3], [34], [53] Những thuốc có tần suất giảm tiểu cầu ở các mức “rất thường gặp”, “thường gặp” và “ít gặp” đồng thuận từ các tài liệu được đưa vào phân tích
− Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid: các yếu tố nguy cơ tổng hợp từ y văn và thu thập được từ quần thể nghiên cứu được đưa vào phân tích đơn biến để xác định các yếu tố liên quan
− Xin ý kiến chuyên gia để lựa chọn các yếu tố đưa vào xây dựng mô hình dự đoán:
28 + Bản khảo sát bao gồm 67 yếu tố được chia làm hai phần: các yếu tố thuộc về bệnh nhân và các yếu tố về thuốc (bao gồm linezolid và các thuốc sử dụng đồng thời) Với mỗi yếu tố, chuyên gia sẽ cho điểm theo thang Likert từ 1 đến 5, tương ứng với 5 mức độ đồng ý (Hình 2.4) về nhận định: “Yếu tố này có thể làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu trên bệnh nhân sử dụng linezolid hay không?”
Hình 2.4 Thang likert 5 mức độ
+ Thông tin tổng quan y văn về các yếu tố nguy cơ và kết quả phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu cũng được gửi cho các chuyên gia (bao gồm 9 chuyên gia lâm sàng và 7 chuyên gia về dược lâm sàng) để tham khảo
+ Các yếu tố có ≥ 70% chuyên gia đánh giá mức đồng tình ≥ 4 sẽ được đưa vào sàng lọc để xây dựng mô hình [59], [112] Phiếu khảo sát ý kiến chuyên gia được trình bày ở Phụ lục 5
Phương pháp xử lý dữ liệu
Dữ liệu được quản lý và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 365 và R 4.3.3
2.3.1 Phương pháp xử lý dữ liệu của mục tiêu 1
− Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Shapiro–Wilk Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05 Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ( độ lệch chuẩn (SD)) và so sánh bằng kiểm định t; các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng giá trị trung vị (khoảng tứ phân vị) và so sánh bằng kiểm định Mann-Whitney U
− Các biến phân loại được mô tả theo số lượng và tỷ lệ % và được so sánh bằng phép kiểm chính xác Fisher (nếu ít nhất một ô trong bảng tương quan có giá trị < 5) hoặc kiểm định Chi bình phương (nếu tất cả các ô trong bảng tương quan có giá trị ≥ 5)
❖ Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ liên quan đến giảm tiểu cầu do linezolid: thực hiện bằng phương pháp hồi quy logistic, sau đó ước tính tỷ số chênh và khoảng tin cậy 95% (OR, 95% CI) của mỗi yếu tố nguy cơ
❖ Xây dựng mô hình dự đoán
− Phương pháp trung bình hoá mô hình kiểu Bayes (BMA) được sử dụng để lựa chọn mô hình tối ưu [28], [91]
− Xét bộ dữ liệu với cỡ mẫu n và một bộ yếu tố X1, X2, … Xp có thể dự đoán kết quả Y1, Y2, … Yn Ta đánh dấu các mô hình con trong không gian mô hình bằng một
31 vector p-chiều gọi là γ, khi γj = 1 thì yếu tố Xj có mặt trong mô hình, khi γj = 0 thì yếu tố Xj bị loại Số mô hình con trong không gian mô hình là 2 p Xét mô hình con là mô hình hồi quy có dạng Y = Xβ + ε, trong đó ε tuân theo phân phối chuẩn N(0, σ 2 In), σ 2 là phương sai và In là ma trận đơn vị Mô hình con Mγ được thể hiện như sau:
Với α là hệ số tự do (intercept), 1n là vector gồm n số 1, Xγ là ma trận hồi quy n × pγ của mô hình Mγ và βγ là vector pγ-chiều gồm các hệ số hồi quy tương ứng với yếu tố dự đoán trong Xγ
− Phương pháp BMA sử dụng kết quả Y trong dữ liệu để cập nhật xác suất tiền định p(Mγ) của mỗi mô hình con, từ đó thu được xác suất hậu định p(Mγ|Y) của từng mô hình
− Dự đoán Y của từng mô hình con được nhân với trọng số là xác suất hậu định của mô hình đó, tổng của các tích này là dự đoán của mô hình BMA
− Mô hình được lựa chọn là mô hình con Mγ có dự đoán gần nhất với dự đoán của mô hình BMA
2.3.2 Phương pháp xử lý dữ liệu của mục tiêu 2
❖ Thẩm định mô hình bằng phương pháp nội-ngoại chéo [30]:
− Bước 1: Xây dựng mô hình từ dữ liệu của 05 cụm, để lại dữ liệu của 01 cụm để thẩm định mô hình Phương pháp xây dựng mô hình tương tự với phương pháp xây dựng mô hình từ toàn bộ dữ liệu của 06 cụm
− Bước 2: Đánh giá hiệu suất của mô hình thu được ở bước 1 trên dữ liệu của cụm còn lại Hiệu suất của mô hình được đánh giá qua khả năng phân định (Discrimination) và độ chính xác (Calibration)
− Bước 3: Lặp lại bước (1) và bước (2) 6 lần, mỗi lần giữ lại một cụm khác nhau Đảm bảo dữ liệu của mỗi cụm đều được tham gia xây dựng và thẩm định mô hình
− Bước 4: Phân tích gộp để đánh giá tính khái quát hóa và tính không đồng nhất của mô hình giữa các cụm
❖ Xây dựng thang điểm và tính toán khả năng dự đoán tại các mức điểm [125]:
− Bước 1: Ước tính hệ số hồi quy (βi) của các yếu tố nguy cơ (i) trong mô hình hồi quy logistic đa biến
− Bước 2: Chia mỗi yếu tố nguy cơ thành các nhóm có ý nghĩa (j) và xác định giá trị tham chiếu (ví dụ: điểm giữa) cho từng nhóm (Wij)
+ Với các biến nhị phân: chia thành nhóm có/không có yếu tố nguy cơ, giá trị tham chiếu là 0 hoặc 1
+ Với các biến liên tục: chia thành các khoảng, ví dụ số lượng tiểu cầu được chia theo thang CTCAE Sử dụng giá trị trung bình làm giá trị tham chiếu cho các nhóm
32 ở giữa Sử dụng bách phân vị thứ 1 và thứ 99 làm giá trị tham chiếu cho nhóm đầu tiên và nhóm cuối cùng để giảm thiểu ảnh hưởng của các giá trị cực trị
− Bước 3: Chọn một nhóm nền cho từng yếu tố nguy cơ (WiREF) Nhóm nền là nhóm được ấn định 0 điểm trong thang điểm Các nhóm phản ánh tình trạng sức khỏe kém hơn sẽ mang điểm dương và ngược lại
− Bước 4: Tính toán xem mỗi nhóm của từng yếu tố nguy cơ hơn nhóm nền bao nhiêu theo đơn vị hồi quy theo công thức: βi(Wij – WiREF)
− Bước 5: Xác định số đơn vị hồi quy tương ứng với một điểm (B) trong thang điểm
− Bước 6: Sau đó tính điểm cho từng nhóm của mỗi yếu tố nguy cơ theo phương trình: Điểmij = βi(Wij – WiREF)/B, làm tròn đến số nguyên gần nhất
− Bước 7: Tính toán nguy cơ ước tính tại các mức điểm: Đầu tiên xác định phạm vi lý thuyết của tổng điểm dựa trên thang điểm được tính toán ở bước 6 Tính nguy cơ ước tính cho từng mức điểm bằng cách sử dụng phương trình hồi quy logistic đa biến:
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm bệnh nhân
Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân tham gia xây dựng mô hình dự đoán nguy cơ giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid được trình bày trong Bảng 3.1
Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
• 165 BN sử dụng linezolid < 3 ngày
• 51 BN mắc bệnh lý huyết học, bệnh lý miễn dịch hoặc có một số tình trạng bệnh lý dẫn đến giảm tiểu cầu
• 113 BN không có xét nghiệm công thức máu trước hoặc trong khi sử dụng linezolid
• 66 BN có PLT ban đầu > 450 G/L
Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu n = 776
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân
Tuổi (năm), trung vị [tứ phân vị] 62,0 [50,0 – 73,0]
Cân nặng, trung vị [tứ phân vị] 55,0 [50,0 - 60,0]
Suy tim 219 (28,2) Đái tháo đường 212 (27,3)
Tai biến mạch máu não 88 (11,3)
Nhồi máu cơ tim 20 (2,6) Điểm Charlson, trung vị [tứ phân vị] 2,0 [1,0 - 4,0]
Can thiệp xâm lấn, n (%) Đặt nội khí quản 366 (47,2)
Catheter tĩnh mạch trung tâm 390 (50,3)
Xét nghiệm huyết học trước điều trị, trung vị [tứ phân vị]
Tiểu cầu (G/L) 209,5 [146,0 - 292,0] Độ thanh thải creatinin khi bắt đầu sử dụng linezolid,
ClCr (ml/phút), trung vị [tứ phân vị] 48,5 [21,3 - 83,1]
Bệnh nhiễm khuẩn khi bắt đầu sử dụng linezolid*, n (%)
Viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy 353 (45,5)
Nhiễm khuẩn da mô mềm 139 (17,9)
Ghi chú: *Một bệnh nhân có thể mắc nhiều loại nhiễm khuẩn
Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có độ tuổi tương đối cao với trung vị là 62 tuổi, trong đó nam giới chiếm 62,9% Điểm Charlson đánh giá tình trạng các bệnh đồng mắc của bệnh nhân có trung vị là 2 điểm Một số bệnh mắc kèm phổ biến trong quần thể bệnh nhân là tăng huyết áp (42,5%), suy tim (28,2%) và đái tháo đường (27,3%)
Về khoa điều trị, phần lớn các bệnh nhân được chỉ định linezolid thuộc khoa Hồi sức tích cực (48,6%) và khoa Cấp cứu (17,5%) Các can thiệp xâm lấn được quan tâm trong nghiên cứu là đặt nội khí quản (47,2%), đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (50,3%), lọc máu liên tục (16,8%) và lọc máu ngắt quãng (12,5%)
Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin (ClCr), với trung vị tương đối thấp (48,5 ml/phút) Trong đó, bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận (ClCr < 60 ml/phút) chiếm tỷ lệ cao (59,6%) Các xét nghiệm huyết học trước khi sử dụng linezolid bao gồm: bạch cầu (WBC) có trung vị là 12 G/L; huyết sắc tố (HGB) là 103 g/L và tiểu cầu (PLT) là 210 G/L
Linezolid được chỉ định cho nhiều loại bệnh lý nhiễm khuẩn khác nhau Trong đó, tỷ lệ bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp chiếm lớn nhất (60,4%), bao gồm 45,5% mắc viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy và 14,9% mắc viêm phổi cộng đồng Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn lần lượt chiếm 30,9% và 15,6% Nhiễm khuẩn da và mô mềm chiếm 17,9% Các nhiễm khuẩn khác như viêm màng não (8,0%), nhiễm khuẩn ổ bụng (6,1%), và nhiễm khuẩn tiết niệu (6,2%) có tỷ lệ thấp hơn Bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn xương khớp chiếm tỷ lệ thấp nhất (1,5%)
Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân
Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân được trình bày trong Bảng 3.2
Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân Đặc điểm Số lượng (%), N = 776
Liều dùng hàng ngày theo cân nặng (mg/kg/ngày), trung vị [tứ phân vị] 21,8 [20,0 - 24,0]
Thời gian sử dụng linezolid (ngày), trung vị [tứ phân vị]
Thuốc tác động lên hệ miễn dịch
Thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng linezolid với liều 600mg mỗi
12 giờ, trung vị liều dùng theo cân nặng là 21,8 mg/kg và có đến 98,6% bệnh nhân được sử dụng linezolid qua đường truyền tĩnh mạch Thời gian sử dụng linezolid có trung vị là 9 ngày và dao động trong khoảng từ 3 đến 43 ngày, trong đó có 47,0% bệnh nhân có
37 thời gian sử dụng từ 7 đến 13 ngày và 25,9% bệnh nhân sử dụng từ 14 ngày trở lên Về các thuốc dùng đồng thời với linezolid, phần lớn bệnh nhân được sử dụng kết hợp với các kháng sinh: carbapenem (72,8%), levofloxacin (30,9%) và teicoplanin (4,9%) Ngoài ra, các thuốc chống đông máu cũng được sử dụng với tỷ lệ cao bao gồm enoxaparin (46,1%), heparin (27,7%) và clopidogrel (5,2%).
Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid
Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid được trình bày trong Bảng 3.3 Biểu đồ phân bố thời gian tiềm tàng từ khi sử dụng linezolid đến khi xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu được trình bày trong Hình 3.2
Bảng 3.3 Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu Đặc điểm Số lượng (%),
N = 776 Tổng số bệnh nhân xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu, n (%) 247 (31,8)
Thời gian từ khi sử dụng linezolid đến khi xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu (ngày), trung vị [tứ phân vị] 5,0 [3,0 – 10,5]
Phân loại mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu, n (%) N = 247
Hình 3.2 Biểu đồ phân bố thời gian tiềm tàng từ khi sử dụng linezolid đến khi xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu
Trong quần thể nghiên cứu, ghi nhận 247 bệnh nhân xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu (chiếm 31,8%) Thời gian tiềm tàng từ khi sử dụng linezolid đến khi xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu có trung vị là 5 ngày Dựa trên biểu đồ phân bố thời gian tiềm tàng có thể thấy bệnh nhân tập trung nhiều ở các khoảng thời gian từ 2 – 7 ngày và khoảng từ 9 – 15 ngày Khi phân loại mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu theo thang CTCAE, hơn 60% trường hợp được đánh giá ở mức độ 1 và mức độ 2 Bên cạnh đó, tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu ở mức độ 3 và 4 cũng khá cao, tương ứng là 19,8% và 17,8%.
Kết quả phân tích đơn biến
Các yếu tố nguy cơ giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid được lựa chọn để đưa vào phân tích đơn biến dựa trên 2 tiêu chí: (1) Đã được đề cập đến trong y văn, (2) Có khả năng thu được từ dữ liệu hồi cứu
Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid được trình bày trong Bảng 3.4
Bảng 3.4 Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid Đặc điểm Giảm tiểu cầu,
OR 95% CI p Đặc điểm nhân khẩu học
Tăng huyết áp 111 (44,9) 219 (41,4) 1,16 0,85 - 1,57 0,35 Đái tháo đường 67 (27,1) 145 (27,4) 0,99 0,70 - 1,38 0,93 Suy tim 93 (37,7) 126 (23,8) 1,93 1,39 - 2,68
