tiểu luận sinh lý bệnh miễn dịch đề tài bệnh thalassemia

Đặc điểm chung: - Bệnh thuộc nhóm bệnh bẩm sinh- di truyền và kéo dài suốt đời người bệnh.- Bệnh có ở cả hai giới nam và nữ với tỷ lệ tương đương nhau và có hai đặc điểm nổi bật nhất là:

Trường Đại học Y khoa Vinh

Ngành: Y đa khoa

Tiểu luận

Sinh lý bệnh - miễn dịch

Đề tài

Bệnh Thalassemia

Tổ: 4

Lớp: 21YA

Vinh – 2022

Mục lục

THALASSEMIA 2

I Khái niệm : 3

II Đặc điểm chung: 3

III Mức độ bệnh: 3

IV Phân loại: 4

A α Thalassemia 4

1 Quy luật di truyền và cơ chế di truyền: 4

2 Phân loại các thể bệnh theo gen: 4

3 Phòng bệnh: 5

B β Thalassemia 5

1 Quy luật di truyền: 6

2 Một số dạng đột biến trên gen B globin: 6

3 Phân loại bệnh B thalassemia theo thể bệnh: 7

4 Điều trị và tiên lượng: 7

5 Phòng bệnh: 8

V Cơ chế dự phòng: 8

VI Phát hiện và chẩn đoán: 10

Một số so sánh của các bệnh về máu 11

Có thể bạn chưa biết???

Thalassemia là một trong các bất thường di truyền phổ biến nhất trên thế giới Hiện có 7% người dân trên toàn cầu mang gen bệnh tan máu bẩm sinh; 1,1% cặp vợ chồng có nguy cơ sinh con bị bệnh hoặc mang gen bệnh Bệnh phân bố khắp toàn cầu, tỷ lệ cao ở vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, châu Á - Thái Bình Dương trong đó Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ mắc bệnh và mang gen bệnh cao Tại Việt Nam, tỷ lệ mang gen bệnh ở người Kinh vào khoảng 2 - 4%, các dân tộc thiểu số sống ở miền núi, tỷ lệ này rất cao: Khoảng 22% đối với dân tộc Mường, và trên 40% ở dân tộc Êđê , Tày,Thái, Stiêng…

I Khái niệm :

Thalassemia : là bệnh thiếu máu tán huyết di truyền hay thiếu máu tán huyết bẩm sinh

II. Đặc điểm chung:

- Bệnh thuộc nhóm bệnh bẩm sinh- di truyền và kéo dài suốt đời người bệnh

- Bệnh có ở cả hai giới nam và nữ với tỷ lệ tương đương nhau và có hai đặc điểm nổi bật nhất là: Thiếu máu và ứ sắt trong cơ thể

- Ở người bình thường, số lượng chuỗi α globin và chuỗi β globin được sản xuất cân bằng để tham gia cấu tạo phức hợp α2β2, những tế bào máu của người bình thường chứa nồng độ Hb cao có thể tích tế bào khoảng 100

III Mức độ bệnh:

Cả ở (alpha) và β (beta) đều có 3 mức độ (Thể lâm sàng) : nhẹ, trung bình và nặng

- Nhẹ: người mang gen bệnh thường không có biểu hiện gì đặc biệt về mặt

lâm sàng Chỉ vào những thời kỳ khi cơ thể có nhu cầu tăng về máu như phụ

nữ khi mang thai, kinh nguyệt nhiều , lúc đó mới thấy biểu hiện mệt mỏi,

da xanh, nếu làm xét nghiệm sẽ thấy lượng huyết sắc tố giảm

- Trung gian: biểu hiện thiếu máu xuất hiện muộn hơn so với mức độ nặng,

khoảng 4 - 6 tuổi trẻ mới cần phải truyền máu Thiếu máu mức độ vừa hoặc nhẹ (nồng độ huyết sắc tố từ 6g/dl đến 10g/dl) Tuy nhiên, nếu không điều trị đầy đủ và kịp thời, người bệnh cũng sẽ bị các biến chứng như lách to, gan to, sỏi mật, sạm da Đến độ tuổi trung niên sẽ có biểu hiện đái tháo đường, suy tim, xơ gan Nếu người bệnh được truyền máu và thải sắt đầy đủ thì có thể phát triển bình thường và không bị các biến chứng

- Nặng:biểu hiện thiếu máu nặng, có thể từ ngay sau khi ra đời, biểu hiện rõ ràng nhất khi trẻ được 4 - 6 tháng tuổi và ngày càng nặng hơn Những biểu hiện thường gặp: trẻ xanh xao; da và củng mạc mắt vàng; thường chậm phát triển thể chất; có thể bị sốt, tiêu chảy hay các rối loạn tiêu hóa khác Nếu được truyền máu đầy đủ, trẻ có thể vẫn phát triển bình thường đến khoảng

10 tuổi Sau 10 tuổi, trẻ có biểu hiện của biến chứng do tăng sinh hồng cầu

và do ứ đọng sắt quá nhiều trong cơ thể như: biến dạng xương: hộp sọ to, bướu trán, bướu đỉnh, hai gò má cao, mũi tẹt, răng cửa hàm trên vẩu, loãng xương làm trẻ rất dễ bị gãy xương; da sạm xỉn, củng mạc mắt vàng; sỏi mật; dậy thì muộn: nữ đến 15 tuổi chưa có kinh nguyệt ; chậm phát triển thể lực Ngoài 20 tuổi, bệnh nhân thường có thêm các biến chứng suy tim, rối loạn nhịp tim, đái tháo đường, xơ gan…

IV Phân loại:

Có 2 loại Thalassemia chính:

 α (alpha) Thalassemia: là bệnh của Hb trong đó chuỗi α globin giảm hoặc không được tạo thành

 β (beta) Thalassemia: là bệnh của Hb trong đó chuỗi β globin giảm hoặc không được tạo thành

A α Thalassemia

Cơ chế sinh bệnh: Bệnh α thalassemia là bệnh Hb do thiếu hụt hoặc thiếu hoàn toàn không có chuỗi α trong phân tử Hb

Ở người bệnh α thalassemia có sự thiếu hụt chuỗi α globin, nhưng chuỗi b globin được sản xuất bình thường Trong một số trường hợp chuỗi α vẫn còn được tổng hợp, một số lượng nhỏ phức hợp α bình thường vẫn được tạo thành, nhưng2b2

sẽ có sự tổng hợp quá mức chuỗi b tạo thành Hb đồng nhất chỉ có chuỗi b(HbH(b4))

Người bệnh α thalassamia trong tế bào máu chứa HbH hình thành những thể bất thường trong hồng cầu làm giảm đáng kể khả năng vận chuyển oxy

Kết quả của sự quá mức chuỗi b và thiếu hụt chuỗi α dẫn đến những tế bào máu bị giảm thể tích (50 – 80 µm ) và số lượng gây thiếu máu.3

1 Quy luật di truyền và cơ chế di truyền:

Quy luật di truyền: theo quy luật alen lặn trên NST thường

Cơ chế di truyền: Bệnh có thể do gen bệnh truyền từ bố, mẹ cho con hoặc do đột biến mới phát sinh qua quá trình tạo giao tử ở bố mẹ đi vào thế hệ con, sự biểu hiện bệnh ở thế hệ con còn tuỳ thuộc vào kiểu gen

Tuỳ mức độ đột biến của gen mà có các thể hiện bệnh khác nhau

2 Phân loại các thể bệnh theo gen:

Như đã biết, có hai gen chi phối tổng hợp α globin Như vậy cặp NST số 16

có 4 alen chi phối tổng hợp α globin

Nguyên nhân của bệnh α thalassemia:

- Do kết quả trao đổi chéo không cân bằng dẫn tới mất một gen α.

- Khuyết đoạn lớn trên NST số 16 có thể dẫn đến mất 2 gen α.

- Những đột biến vô nghĩa hoặc đột biến khung có thể dẫn đến mất chức năng

của gen α

Những nguyên nhân trên sẽ dẫn đến không tổng hợp được chuỗi α hoặc tổng hợp giảm

Trong 4 alen có 1 alen không hoạt động, kiểu gen của người thuộc thể bệnh này là αα/α- hoặc α-/αα, người mang kiểu gen này thường không biểu hiện triệu chứng (silent carrier) Thể bệnh này còn gọi là α thalassemia 2

Trong 4 alen có 2 alen không hoạt động, loại này còn gọi là α thalassemia thể nhẹ hoặc α thalassemia 1 Người bệnh α thalassemia thể nhẹ trong máu hồng cầu thể tích giảm, nhưng không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng Người thuộc thể bệnh này có 2 kiểu gen là:

 αα cả hai gen a globin trên cùng một NST bị đột biến, hai gen trên NST kia vẫn bình thường Loại này chủ yếu gặp ở Đông Nam Á

 α-/α- trong 2 NST, mỗi NST có một alen bị đột biến, alen kia hoạt động bình thường Thể bệnh này thường gặp ở những người da đen, cá thể mang kiểu gen này do nhận được 2 NST mang kiểu gen a- từ hai người bệnh α thalassemia 2

Người bệnh mang kiểu gen α-/ có 3 trong 4 alen α globin trên hai NST không hoạt động, chỉ có 1 alen α globin hoạt động Người bệnh mang kiểu gen này thường là con của cặp bố mẹ, mà một trong hai bố mẹ mang thể bệnh α thalassemia

2, còn người kia mang thể bệnh α thalassemia 1 Người bệnh này có mức độ thiếu máu vừa phải hoặc nặng, trong máu có HbH(b4), hồng cầu thể tích trung bình thấp, khoảng 50 µm3 ( bình thường là 100 µm3), thể hiện ngay lúc mới sinh

Người bệnh không có gen α nào hoạt động, kiểu gen là ( / ), đây là thể bệnh khắc nghiệt nhất, kiểu gen này là hậu quả giao phối của hai cá thể α thalassemia 1

có kiểu αα/ hoặc cá thể có kiểu gen α-/ với cá thể có kiểu gen αα/ , α thalassemia thuộc thể bệnh này trong máu xuất hiện Hb Bart’s (γ4) Hb Bart’s không có khả năng vận chuyển Oxy gây phù bào thai dẫn đến chết ngay trong giai đoạn bào thai hoặc khi mới sinh

Bệnh α thalassemia gặp không những ở Địa Trung Hải mà còn gặp ở châu Phi

và Đông Nam Á

3 Phòng bệnh:

Tư vấn di truyền trước hôn nhân để phát hiện người dị hợp từ cho lời khuyên

di truyền để hạn chế sinh ra những thể đồng hợp tử nặng Chẩn đoán trước sinh cũng là biện pháp quan trọng để hạn chế sinh con bị bệnh

B β Thalassemia

Cơ chế sinh bệnh: bệnh β thalassemia gây nên do đột biến gen làm giảm hoặc mất chức năng của gen β globin dẫn đến giảm hoặc không tổng hợp được chuỗi β globin

Trong bệnh β thalassemia, chuỗi β globin bị thiếu hụt, chuỗi a globin được sản xuất quá mức và hình thành dạng phức hợp Hb đồng nhất chỉ có một loại chuỗi

a ( a4), những Hb này ở dạng không hoà tan và tủa trong những tế bào máu dẫn tới

bị phá huỷ ở tuỷ xương và lách Cũng như bệnh a thalassemia, những tế bào hồng cầu trong bệnh b thalassemia bị giảm kích thước (50 – 80 µm3) và số lượng Đột biến gen dẫn đến không tổng hợp, hoặc giảm tổng hợp chuỗi β globin, thay vào đó là sự tăng tổng hợp các chuỗi γ và các chuỗi α để tạo thành HbF (α2γ2), loại bệnh này còn tăng cường tổng hợp các chuỗi δ để tạo thành HbA2 (α2δ2), vì vậy người bệnh có HbF và HbA2 nhiều hơn người bình thường Locus gen β globin năm trên NST số 11, nếu cả hai gen β globin đều bị đột biến mất chức năng hoàn toàn, không sản xuất được β globin, khi đó gọi là thalassemia, người bệnh không có HbA Nếu một trong hai gen β globin bị đột biến nhưng vẫn sản xuất một số lượng nhỏ β globin, khi đó gọi là β + thalassemia

1 Quy luật di truyền:

Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn trên NST thường

2 Một số dạng đột biến trên gen β globin:

Hiện nay đã phát hiện trên 150 loại đột biến trên gen β globin

Sau đây là một số dạng đột biến thường gặp:

- Đột biến điểm tại vùng promotor do thay thế nucleotid tại vị trí hộp TATA

hoặc CACCC dẫn đến giảm tổng hợp chuỗi β globin chỉ còn 10% so với bình thường

- Những đột biến vô nghĩa (nonsense mutations): Sự thay thế một Nu trong

exon có thể dẫn đến sự tạo thành một trong ba mã kết thúc (UAA, UAG hoặc UGA) làm cho việc dịch mã kết thúc sớm hơn so với bình thường và tạo sản phẩm β globin không vững bền, bị phá huỷ ngay trong tế bào Dạng đồng hợp từ những đột biến này gọi là thalassemia

- Đột biến tại những dấu hiệu nối (splicing signals):

 Quá trình cắt những intron và nối các exon của gen β globin đòi hỏi cần thiết cho việc nối exon bình thường Những đột biến ở vị trí cho nối GT hoặc vị trí nhận nội AG của intron gây cản trở việc nối exon,

do đó không tạo mARN b globin và hậu quả không tạo ra sản phẩm b globin gọi là thalassemia

 Những đột biến tại vị trí 5, 6 của intron dẫn tới giảm khả năng nối ARN chính xác nhưng còn tổng hợp được b globin gọi là thalassemia

- Đột biến ở trong các exon luôn tạo ra các bản sao mARN được lắp ghép

không chính xác và dẫn tới thalassemia

- Đột biến tại vị trí gắn đuôi polyA: vị trí AATAAA tại vùng không dịch mã là

vị trí gắn poly adenin cần thiết cho mARN di chuyển từ nhân ra tế bào tham gia vào quá trình dịch mã tạo sản phẩm protein Các đột biến điểm xảy ra tại

vị trí AATAAA sẽ gây giảm tổng hợp b globin gọi là thalassemia

- Những đột biến khung xảy ra ở các exon do thêm vào hoặc mất đi một, hai

hoặc vài Nu, hoặc một đoạn có dẫn đến thay đổi khung đọc mã di truyền làm thay đổi sản phẩm β globin

ví dụ: thêm AG vào trước mã 145 của gen b globin tạo nên Hb Cranston

có 157 acid amin, dài hơn chuỗi b globin bình thường 11 acid amin

3 Phân loại bệnh β thalassemia theo thể bệnh:

- β thalassemia thể nhẹ (thalassemia minor): người bệnh có kiểu gen dị hợp,

một gen bình thường và một gen bị đột biến β hoặc β , tuy nhiên ở người+ 0

bệnh gen β globin bình thường vẫn sản xuất một số lượng lớn β globin, do vậy người bệnh không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng Điện di Hb có tăng HbA 2

- β thalassemia thể trung gian (thalassemia intermedia): thể bệnh này trong

lâm sàng chỉ những người có triệu chứng thiếu máu, nhưng chưa đòi hỏi phải truyền máu Những người này có bất thường trong cả hai gen β globin, nhưng một hoặc cả hai gen đột biến này là nhẹ, vì vậy còn sản xuất được β globin Những người thuộc thể bệnh này có biểu hiện thiếu máu nhẹ, điện di

Hb có tăng HbF và HbA 2

- Thalassemia thể nặng (thalassemia major): Người bệnh có kiểu gen đồng

hợp, cả hai gen β globin ở trạng thái đột biến Có thể xuất hiện β0

thalassemia hoặc β thalassemia tùy thuộc vào không còn khả năng, hoặc+

còn khả năng sản xuất một lượng nào đó của chuỗi β globin

Người β thalassemia thể nặng biểu hiện bệnh rất sớm ngay năm đầu tiên của cuộc sống, với triệu chứng thiếu máu nặng, màng xương trở nên mỏng dẫn đến dễ gãy xương bệnh lý, hoặc biến dạng xương mặt, xương sọ, gan, lách to vì phải tăng cường sản xuất những tế bào máu Điện di Hb có chủ yếu HbF

4 Điều trị và tiên lượng:

Bệnh β thalassemia chủ yếu là điều trị triệu chứng bằng truyền máu, kết hợp với một số thuốc Tiên lượng của bệnh β thalassemia phụ thuộc vào thể nhẹ hay

nặng và việc truyền máu Người bệnh β thalassemia có tuổi thọ giảm, thường sống dưới 25 tuổi

Gần đây phương pháp ghép tuỷ xương đã được áp dụng để điều trị β thalassemia thể nặng và đã tiến hành thành công ở một số bệnh nhân, tuy nhiên tỷ

lệ tử vong của phương pháp ghép tuỷ xương vẫn còn cao, vì vậy phương pháp này không được phổ biến rộng rãi Những bước tiến khác trong điều trị β thalassemia thể nặng, đó là liệu pháp gen Liệu pháp này dựa trên nguyên tắc những gen b globin của người bình thường được truyền vào tuỷ xương của người bệnh với b thalassemia thể nặng, hoặc phương pháp kích thích để mở gen Hb bào thai theo cơ chế hoạt động đến bù cho những gen khuyết tật ở người trưởng thành

5 Phòng bệnh:

Áp dụng các biện pháp sàng lọc phát hiện bệnh thalassemia, phát hiện người mang gen ở trạng thái dị hợp tử, tư vấn di truyền cho các gia đình có tồn tại gen bệnh, tư vấn di truyền trước hôn nhân để cho các cặp vợ chồng tự lựa chọn hạn chế

đẻ, hoặc áp dụng chẩn đoán trước sinh với các phương pháp di truyền phân tử dựa trên ADN chiết tách từ tế bào ối hoặc tế bào tua rau, hoặc những tế bào thai lưu hành trong máu mẹ Sự áp dụng đồng bộ các phương pháp này có thể làm giảm tỷ

lệ sinh ra những bệnh thalassemia

V Cơ chế dự phòng:

Tư vấn trước hôn nhân : các đôi trai gái nên được khám và xét nghiệm bệnh Thalassemia trước khi kết hôn

Nếu cả hai người cùng mang một thể bệnh Thalassamiavợ chồng cùng mang kết hôn với nhau , nên được tư vấn trước khi dự định có thai

Nếu cặp vợ chồng cùng mang một thể bệnh Thalassemia có thai , nên được chẩn đoán trước sinh khi thai được 12-18 tuần , tại các cơ sở y tế chuyên khoa

Nên được các bác sĩ chuyên ngành huyết học, nhi khoa và di truyền tư vấn về bệnh Thalassemia

Tầm soát và phòng tránh bệnh từ sớm: Với các biện pháp xét nghiệm, tư vấn tiền hôn nhân Các cặp vợ chồng chuẩn bị có thai hoặc đang mang thai, đặc biệt các gia đình đã có người bệnh Thalassemia nên được tư vấn và chẩn đoán tiền hôn nhân

Sàng lọc phát hiện bệnh sớm cho thai nhi: Phòng ngừa bằng các xét nghiệm tầm soát và chẩn đoán gen đột biến trong thời thai kỳ Đây là biện pháp hiệu quả

và chi phí thấp

Ở Việt Nam, có khoảng 7-10% dân số mang gen bệnh, 20.000 người bị Thalassemia thể nặng và mỗi năm có khoảng trên 2.000 trẻ sinh ra bị mắc Thalassemia

Một em bé bị Beta thalassemia thể nặng sẽ cần truyền máu và thải sắt suốt cả cuộc đời Còn 1 thai phụ mang thai 1 thai nhi có nguy cơ thể nặng của bệnh alpha thalassemia sẽ bị phù thai, hoặc em bé sẽ bị tử vong ngay sau khi sinh Đây là

những hậu quả nặng nề về mặt kinh tế cho gia đình và xã hội, từ đó tâm lý và sức khỏe của thai phụ cũng bị bị ảnh hưởng rất lớn

Những người bị bệnh Thalassemia có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn Điều này đặc biệt đúng nếu lá lách đã được cắt bỏ (do sự mở rộng của lá lách) Bệnh Thalassemia có thể làm cho tủy xương mở rộng, khiến xương mở rộng Điều này

có thể dẫn đến cấu trúc xương bất thường, đặc biệt là ở mặt và hộp sọ Sự mở rộng tủy xương cũng làm cho xương mỏng và giòn, làm tăng nguy cơ gãy xương Lách

to có thể làm cho tình trạng thiếu máu trở nên tồi tệ hơn, và nó có thể làm giảm tuổi thọ của các tế bào hồng cầu được truyền máu Thiếu máu có thể khiến trẻ tăng trưởng chậm Tuổi dậy thì cũng có thể bị trì hoãn ở trẻ em mắc bệnh Thalassemia Bệnh tim, chẳng hạn như suy tim sung huyết và nhịp tim bất thường, có thể liên quan đến bệnh Thalassemia nặng

Khi bệnh nhân dùng chế độ truyền máu thường xuyên sẽ phát triển dần dần các biểu hiện lâm sàng của tình trạng quá tải sắt: suy sinh dục (35-55% bệnh nhân), suy giáp (9-11%), suy tuyến cận giáp (4%), tiểu đường (6- 10%), gan xơ hóa và rối loạn chức năng tim (33%).Chuẩn đoán bệnh Thalassemia

VI Phát hiện và chẩn đoán:

Dựa trên cơ sở triệu chứng cũng như dấu hiệu về bệnh Thalassemia ta có thể chẩn đoán bệnh theo những phương pháp sau:

 Đánh giá thiếu máu tan máu nếu nghi ngờ:

Thalassemia nhẹ thường được phát hiện khi xét nghiệm tiêu bản máu ngoại

vi, công thức máu thấy có thiếu máu hồng cầu nhỏ và tăng số lượng hồng cầu Ở phụ nữ, thiếu máu có thể trầm trọng hơn khi mang thai

Các trường hợp thalassemia nặng hơn được nghi ngờ ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình, các triệu chứng hoặc dấu hiệu gợi ý, hoặc thiếu máu tan máu hồng cầu nhỏ

 Nếu nghi ngờ thalassemia hoặc có các triệu chứng như mê •t mỏi, hoa mắt chóng mă •t, da xanh nhợt nhạt hơn bình thường, da, củng mạc mắt vàng, nước tiểu sẫm màu, châ •m lớn, khó thở khi làm việc gắng sức… cần tiến hành các xét nghiệm phát hiện hồng cầu nhỏ, tình trạng thiếu máu tan máu, và định lượng Hb Bilirubin huyết thanh, sắt, và ferritin huyết thanh tăng

 Tiêu bản máu ngoại vi:

Ở alpha-thalassemia, phần trăm Hb F và Hb A2 nói chung là bình thường, và chẩn đoán thalassemia khiếm khuyết 1 hay 2 gen cần dựa vào kỹ thuật di truyền