Bàn luận về kiến thức, tuân thủ sử dụng VKA và ảnh hưởng của các yếu tố này đến khả năng đạt TTR mục tiêu ở bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học điều trị ngoại trú tại Trung tâm
TỔNG QUAN
Tổng quan về sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K
Thuốc chống đông kháng vitamin K (VKA) đã được sử dụng trong lâm sàng trong nhiều thập kỉ qua Ở Việt Nam, warfarin và acenocoumarol là những VKA được sử dụng phổ biến nhất Trong khuôn khổ luận văn, chúng tôi tập trung tổng quan về acenocoumarol – VKA duy nhất được sử dụng để phòng ngừa huyết khối cho bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học tại Trung tâm tim mạch – Bệnh viện E trong thời gian nghiên cứu
1.1.1 Tổng quan chung về acenocoumarol
1.1.1.1 Cơ chế tác dụng và dược động học acenocoumarol
- Cơ chế tác dụng acenocoumarol:
Acenocoumarol có cấu trúc giống vitamin K Các thuốc này ức chế enzyme vitamin K epoxid – reductase 1 (VKOR1), dẫn tới ngăn cản quá trình carboxyl hóa (chuyển acid glutamic thành acid gamma - carboxyglutamic) của tiền thân của các yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X có hoạt tính, từ đó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu Đồng thời, acenocoumarol ức chế các protein
C và S là các chất làm đông máu Do vậy, acenocoumarol có tác dụng chống đông máu [8]
Bảng 1.1 Các đặc tính dược động học của acenocoumarol [9], [10], [11] Hoạt chất Đặc tính Acenocoumarol
Khởi phát tác dụng 24-48 giờ
Liên kết với protein huyết tương
Thời gian bán thải 8-11 giờ
Thải trừ qua thận Thải trừ qua thận hầu hết ở dạng đã chuyển hóa, còn rất ít hoạt tính chống đông
Acenocoumarol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa
Sinh khả dụng đường uống đạt 60%
Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (hơn 98%)
Acenocoumarol bị chuyển hóa ở gan bởi hệ enzyme cytochrome P450, chủ yếu bởi CYP2C9
Thời gian bán thải của acenocoumarol là 8-11 giờ
Thuốc đào thải chủ yếu qua nước tiểu (60%) dưới dạng chuyển hóa và một phần qua phân (29%)
1.1.1.2 Theo dõi điều trị acenocoumarol
Hiện nay INR (International Normalized Ratio) được xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng VKA INR là đại lượng không thứ nguyên, được tính theo công thức:
INR = [PT bệnh nhân ∶ PT đối chứng] ISI Trong đó:
- ISI (International Sensitive Index): chỉ số độ nhạy quốc tế, dựa trên tài liệu của tổ chức y tế thế giới WHO hoặc được xác định đối với từng phòng xét nghiệm với hệ thống và kỹ thuật xét nghiệm cụ thể [12]
Giám sát INR: Để theo dõi hiệu quả, an toàn cũng như chỉnh liều VKA, xét nghiệm INR cần được kiểm tra thường xuyên, thông thường 4 tuần một lần Với những bệnh nhân đã được điều trị VKA lâu ngày và INR được duy trì ổn định, tần suất theo dõi INR có thể được kéo dài [13] Hướng dẫn của Hội bác sĩ lồng ngực Hoa Kỳ (ACCP) năm 2012 và Hướng dẫn của Hiệp hội huyết học Hoa Kỳ (ASH) năm 2018 đã đề xuất tăng tần số xét nghiệm INR lên đến 12 tuần đối với bệnh nhân có INR ổn định [14], [15]
1.1.1.3 Chỉ định sử dụng acenocoumarol trên bệnh nhân thay van tim cơ học
Bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học phải điều trị suốt đời bằng VKA [1], [16] Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC) không được dùng cho bệnh nhân thay van tim cơ học Việc sử dụng dabigatran trên bệnh nhân van tim cơ học phải dừng lại sớm do biến cố huyết khối và chảy máu cao trong thử nghiệm lâm sàng [17] Bên cạnh đó, các DOAC khác không chứng minh được lợi ích trên bệnh nhân van tim cơ học so với VKA [18], [19] Bệnh nhân thay van tim cơ học nên bắt đầu sử dụng VKA vào ngày đầu tiên sau phẫu thuật kết hợp với liệu pháp bắc cầu với heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp cho đến khi đạt được INR điều trị [20] Kết quả về an toàn và hiệu quả của heparin không phân đoạn và heparin trọng lượng phân tử thấp khi kết hợp với VKA là tương đương nhau [21] Khi đạt được INR điều trị ổn định ≥ 24 giờ, có thể ngừng liệu pháp bắc cầu Nguy cơ huyết khối tắc mạch cao nhất sau phẫu thuật thay van từ 1 đến 6 tháng Việc sử dụng thuốc chống huyết khối hiệu quả và kiểm soát các yếu tố nguy cơ gây huyết khối tắc mạch giúp phòng ngừa lâu dài huyết khối van tim và huyết khối tắc mạch [22]
1.1.1.4 Liều lượng và chỉnh liều
Các hướng dẫn điều trị cập nhật thống nhất chỉ định VKA trong dự phòng huyết khối ở bệnh nhân van tim cơ học [1], [16] Việc sử dụng chúng gặp nhiều thách thức do khoảng điều trị hẹp và liều dùng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như đa hình gen, tương tác thuốc, chế độ ăn [23] Vì vậy, cần theo dõi INR liên tục ở những bệnh nhân điều trị bằng VKA [24]
Acenocoumarol thường được sử dụng một lần vào cùng một thời điểm mỗi ngày Ở bệnh nhân người lớn có thời gian thromboplastin bình thường, nên dùng acenocoumarol 4 mg ở ngày đầu tiên Nếu bệnh nhân đang dùng heparin, có thể giảm liều Không cần dùng liều nạp nếu giá trị PT/INR bình thường Vào ngày thứ hai, liều acenocoumarol dao động trong khoảng 4 - 8 mg Việc điều trị nên được bắt đầu một cách cẩn thận nếu thời gian thromboplastin ban đầu bất thường Bệnh nhân cao tuổi hoặc người suy dinh dưỡng có thể cần sử dụng liều thấp hơn Liều duy trì (thường là 1
- 8 mg/ngày) được xác định dựa trên các thông số xét nghiệm thông thường và điều chỉnh dựa trên xét nghiệm INR [25], [26] Acenocoumarol được chỉnh liều theo từng nấc 0,5 - 1mg tùy theo ngưỡng INR tại thời điểm chỉnh liều [26], [27]
1.1.1.5 Biến cố huyết khối và chảy máu ở bệnh nhân van tim cơ học sử dụng acenocoumarol
Giá trị INR dưới mức điều trị có liên quan đến việc tăng nguy cơ huyết khối Ngược lại, INR trên mức điều trị có liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu, trong đó nghiêm trọng nhất là chảy máu nội sọ [12]
Hai biến cố huyết khối chính của van nhân tạo là huyết khối tắc mạch và huyết khối van nhân tạo (PVT) Nguy cơ huyết khối ở van cơ học cao hơn so với van sinh học [1], [16]
- Huyết khối tắc mạch: Nguy cơ huyết khối tắc mạch thay đổi theo thời gian sau khi thay van cơ học (cao nhất ở giai đoạn đầu), vị trí van (van hai lá cao hơn van động mạch chủ) và loại van (cao nhất đối với van thế hệ cũ, đặc biệt là van bi)
+ Nguy cơ sớm: Sau khi thay van cơ học, nguy cơ huyết khối tắc mạch cao nhất trong 3 đến 6 tháng đầu (đặc biệt là 30 ngày đầu), ngay cả khi dùng thuốc chống đông ở liều điều trị Nguy cơ huyết khối tắc mạch sớm sau khi cấy ghép van động mạch chủ cơ học thấp hơn so với sau khi cấy ghép van hai lá cơ học
• Van hai lá: Bệnh nhân được thay van hai lá cơ học có nguy cơ huyết khối tắc mạch lâu dài gần gấp đôi so với những người có van động mạch chủ cơ học (1,3% so với 0,8% mỗi năm) [28] Tỷ lệ huyết khối tắc mạch khác nhau giữa các loại van cơ học Nghiên cứu trên 112 bệnh nhân được thay van hai lá cơ học được dùng thuốc chống đông, tỷ lệ huyết khối tắc mạch trong thời gian dài cao hơn nhiều đối với các van bi (8,5% mỗi năm), so với van một đĩa nghiêng hoặc van hai đĩa (3,1% mỗi năm) [29]
• Van động mạch chủ: Ở những bệnh nhân có van động mạch chủ cơ học được điều trị bằng VKA, tỷ lệ mắc các biến cố huyết khối tắc mạch lâu dài (chủ yếu là mạch máu não) là khoảng 0,5% đến 1,0% mỗi năm [1], [28], [30]
Tổng quan về kiến thức và tuân thủ của bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông 12 1 Kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đông
1.2.1 Kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đông
1.2.1.1 Giới thiệu chung về kiến thức của bệnh nhân liên quan đến thuốc chống đông
VKA là nhóm thuốc có phạm vi điều trị hẹp, được Viện thực hành sử dụng thuốc an toàn (ISMP) phân loại là một nhóm thuốc nguy cơ cao do tiềm tàng nguy cơ gây hại nghiêm trọng nếu có sai sót trong sử dụng [52] Vì vậy, các cơ sở y tế cần có các biện pháp nâng cao kiến thức của bệnh nhân về VKA để nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc Một số nghiên cứu cho thấy mối tương quan thuận giữa kiến thức của bệnh nhân sử dụng VKA với TTR [53], [45] Bên cạnh đó, nghiên cứu của Pernod và cộng sự báo cáo rằng các biến cố chảy máu giảm đáng kể ở những bệnh nhân có kiến thức tốt về VKA [54]
Theo đồng thuận về tối ưu hóa phác đồ chống đông năm 2008 của Diễn đàn thuốc chống đông (Anticoagulant Forum), để đảm bảo tuân thủ điều trị và sử dụng thuốc chống đông hiệu quả, cần cung cấp kiến thức cho bệnh nhân trên nhiều khía cạnh Bảng 1.3 đưa ra các khía cạnh cần đào tạo bệnh nhân về thuốc chống đông được đồng thuận nhấn mạnh [55]
Bảng 1.3 Các khía cạnh cần đào tạo bệnh nhân về thuốc chống đông
STT Các khía cạnh cần đào tạo bệnh nhân
1 Lý do sử dụng thuốc chống đông và tác động của thuốc đối với sự hình thành huyết khối
2 Tên của thuốc chống đông (bao gồm tên hoạt chất và biệt dược) và thảo luận về tác dụng của thuốc trong việc giảm biến chứng huyết khối
3 Thời gian dùng thuốc dự kiến
4 Giải thích ý nghĩa và tầm quan trọng của xét nghiệm INR
5 Trao đổi về tần suất theo dõi INR và INR mục tiêu trên từng bệnh nhân cụ thể
6 Nhấn mạnh về việc thuốc có khoảng điều trị hẹp và vai trò quan trọng của việc theo dõi thường xuyên trong việc đảm bảo hiệu quả và giảm nguy cơ chảy máu
7 Các dấu hiệu hay triệu chứng liên quan tới chảy máu và cách xử trí
8 Các dấu hiệu hay triệu chứng liên quan tới huyết khối và cách xử trí
9 Các biện pháp để giảm chấn thương hoặc chảy máu
Thực phẩm chứa vitamin K có thể ảnh hưởng tới tác dụng của thuốc
STT Các khía cạnh cần đào tạo bệnh nhân
11 Tương tác thuốc và cách xử trí khi đơn thuốc dùng thường xuyên thay đổi
12 Tránh hoặc hạn chế rượu
13 Biện pháp tránh thai cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản
Tầm quan trọng của việc thông báo cho nhân viên y tế về việc đang sử dụng chống đông (bao gồm bác sĩ phẫu thuật trước khi được thực hiện phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn)
15 Thời điểm dùng thuốc chống đông và xử trí khi quên liều
16 Tầm quan trọng của việc mang theo thẻ chống đông
1.2.1.2 Một số bộ câu hỏi đánh giá kiến thức thuốc chống đông của bệnh nhân
Trong các nghiên cứu trước đây, các tác giả đã cố gắng tìm ra những công cụ để đánh giá kiến thức về thuốc chống đông của bệnh nhân, và điều này đã dẫn đến sự phát triển một số bộ câu hỏi trong các môi trường khác nhau
➢ Bộ câu hỏi Anticoagulation Knowledge Tool (AKT) [56]
Bộ câu hỏi AKT được nhóm các chuyên gia tại Úc phát triển, thẩm định và sử dụng cho các bệnh nhân dùng thuốc chống đông đường uống (OAC) nói chung
Bộ câu hỏi AKT rất hữu ích trong thực hành lâm sàng thường quy để xác định khoảng trống trong kiến thức về thuốc chống đông của bệnh nhân, đo lường những thay đổi trong kiến thức thuốc chống đông sau 1 khoảng thời gian hoặc đo lường đáp ứng của bệnh nhân với các can thiệp về giáo dục Ngoài ra, trong nghiên cứu lâm sàng, bộ câu hỏi AKT được dùng để xác định mối liên quan giữa kiến thức thuốc chống đông của bệnh nhân và các kết quả liên quan đến bệnh lý
Bộ câu hỏi gồm 28 câu hỏi tự luận và trắc nghiệm Phạm vi kiến thức được đề cập trong bộ câu hỏi bao gồm các các thông tin cơ bản về thuốc, tác dụng không mong muốn của thuốc, tương tác thuốc - thuốc, theo dõi thuốc và các vấn đề về chế độ ăn uống Bộ câu hỏi chia làm 2 phần: phần 1 có tổng điểm tối đa là ‘25’ với nội dung bao gồm các câu hỏi kiến thức chung về OAC, phần 2 có tổng điểm tối đa là ‘10’ với nội dung dành riêng cho bệnh nhân dùng VKA Tổng điểm được biểu diễn dưới dạng phần trăm điểm trên tổng điểm tối đa bệnh nhân có thể đạt (25 điểm đối với bệnh nhân dùng DOAC hoặc 35 điểm đối với bệnh nhân dùng VKA)
Trong nước, bộ câu hỏi AKT đã được Phạm Hồng Thắm và cộng sự dịch thuật, thích ứng văn hóa và thẩm định năm 2018 (Phụ lục 3) [57] Bộ câu hỏi đã được sử dụng phổ biến trong các nghiên cứu ở Việt Nam [58], [59], [60]
➢ Bộ câu hỏi Anticoagulation Knowledge Assessment (AKA) [61]
Bộ câu hỏi AKA là một công cụ được nhóm tác giả người Mĩ phát triển, thẩm định và sử dụng trên các bệnh nhân dùng VKA Bộ câu hỏi được sử dụng với mục đích giúp cho dược sĩ đánh giá kiến thức về thuốc chống đông của bệnh nhân đồng thời cung cấp căn cứ cho dược sĩ để có thể hướng dẫn cho bệnh nhân kiến thức về thuốc và nâng cao chất lượng giáo dục bệnh nhân
Bộ câu hỏi AKA bao gồm 29 câu hỏi trắc nghiệm với các mức độ khó khác nhau cho phép đánh giá sự khác biệt trong kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đông Các mục đánh giá gồm các nội dung: thông tin cơ bản về thuốc, quản lý thuốc, tương tác thuốc – thuốc, các vấn đề về chế độ ăn uống, hoạt động thể chất, tác dụng không mong muốn, thông báo với nhân viên y tế việc sử dụng thuốc chống đông, thực hiện các thủ thuật, quản lý INR Các câu hỏi được mô tả cụ thể, bộ câu hỏi có mức độ bao phủ nội dung tốt được thể hiện qua việc sắp xếp các câu hỏi
➢ Bộ câu hỏi Oral Anticoagulation Knowledge (OAK) [62]
Bộ câu hỏi OAK được phát triển sử dụng trên đối tượng bệnh nhân sử dụng VKA Bộ câu hỏi gồm 20 câu hỏi trắc nghiệm Các mục đánh giá gồm các nội dung: thông tin cơ bản về thuốc, tương tác thuốc – thuốc, tác dụng không mong muốn, vấn đề về chế độ ăn uống, theo dõi thuốc Bộ câu hỏi OAK là công cụ đánh giá kiến thức ngắn gọn, hợp lệ và đáng tin cậy, có thể sử dụng trong nghiên cứu và thực hành lâm sàng nhằm tăng cường các chương trình giáo dục cho bệnh nhân
➢ Bộ câu hỏi Jess Atrial fibrinllation Knowledge Questionnaire (JAKQ) [63]
Bộ câu hỏi JAKQ được phát triển và sử dụng trên đối tượng bệnh nhân rung nhĩ Bộ câu hỏi gồm 16 câu hỏi trắc nghiệm bao gồm: 8 câu hỏi chung về rung nhĩ, 5 câu hỏi về liệu pháp chống đông đường uống, 3 câu về VKA hoặc DOAC Bộ câu hỏi JAKQ ngắn gọn, đầy đủ và hợp lệ, có thể sử dụng để đánh giá kiến thức của bệnh nhân rung nhĩ về thuốc chống đông đồng thời bộ câu hỏi cũng được sử dụng trong thực hành lâm sàng để cung cấp kiến thức về thuốc chống đông cho bệnh nhân, từ đó nâng cao hiệu quả và an toàn điều trị
➢ So sánh một số bộ câu hỏi đánh giá kiến thức về thuốc chống đông
Bảng 1.4 So sánh ưu và nhược điểm của một số bộ câu hỏi đánh giá kiến thức về thuốc chống đông
Nội dung Bộ câu hỏi AKT Bộ câu hỏi AKA Bộ câu hỏi OAK Bộ câu hỏi JAKQ
Tất cả các bệnh nhân sử dụng
Bệnh nhân sử dụng VKA
Bệnh nhân sử dụng VKA
Bệnh nhân rung nhĩ sử dụng VKA hoặc DOAC
Số câu hỏi 28 29 20 16 Ưu điểm - Kết hợp cả câu hỏi tự luận và câu hỏi trắc nghiệm
- Dịch thuật, thẩm định, thích ứng văn hóa năm 2018
- Câu hỏi ngắn gọn, cụ thể
- Bộ câu hỏi có mức độ bao phủ nội dung tốt
- Ngắn gọn, hợp lệ và đáng tin cậy
- Đã được xác thực, ngắn gọn nhưng vẫn đánh giá đầy đủ kiến thức về thuốc chống đông trên bệnh nhân rung nhĩ
- Chưa được dịch thuật sang tiếng Việt
- Chỉ có câu hỏi trắc nghiệm nên bệnh nhân có thể đoán đáp án, do đó có thể tăng tổng điểm của bệnh nhân
- Chưa được dịch thuật sang tiếng Việt
- Chỉ có câu hỏi trắc nghiệm nên bệnh nhân có thể đoán đáp án, do đó có thể tăng tổng điểm của bệnh nhân
- Chưa được dịch thuật sang tiếng Việt, chỉ sử dụng trên bệnh nhân rung nhĩ
- Chỉ có câu hỏi trắc nghiệm nên bệnh nhân có thể đoán đáp án, do đó có thể tăng tổng điểm của bệnh nhân
Tóm lại, bộ câu hỏi AKT đã được dịch thuật sang tiếng Việt, thẩm định và thích ứng văn hóa Bên cạnh đó, bộ câu hỏi kết hợp giữa câu hỏi tự luận và trắc nghiệm, do đó cho phép đánh giá kiến thức thuốc chống đông của bệnh nhân đầy đủ, chính xác
1.2.2 Tuân thủ của bệnh nhân đối với thuốc chống đông
Theo Tổ chức Y tế thế giới, tuân thủ điều trị là mức độ bệnh nhân thực hiện các hành vi bao gồm sử dụng thuốc, theo dõi chế độ ăn, thực hiện thay đổi lối sống được khuyến cáo bởi bác sĩ và các nhân viên y tế Tuân thủ điều trị ảnh hưởng trực tiếp tới hiệu quả điều trị trên bệnh nhân mạn tính, tuy nhiên, tại các quốc gia phát triển, tỷ lệ tuân thủ điều trị chỉ khoảng 50% Tỷ lệ này tại các quốc gia đang phát triển được cho rằng thấp hơn đáng kể [64] Một số nghiên cứu đã chỉ ra mối tương quan thuận giữa tuân thủ điều trị và hiệu quả kiểm soát chống đông [7], [65] Bên cạnh đó, việc không tuân thủ điều trị là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến các tác dụng không mong muốn ở những bệnh nhân sử dụng VKA [66] Nghiên cứu của Daniel M Witt cho thấy tỉ lệ biến cố huyết khối tắc mạch cao hơn ở những bệnh nhân không tuân thủ theo dõi INR [67] Tỷ lệ chảy máu và tử vong cũng được quan sát thấy cao hơn trên nhóm bệnh nhân không tuân thủ [68]
Tuân thủ điều trị có thể đánh giá bằng hai phương pháp: Phương pháp trực tiếp hoặc phương pháp gián tiếp [69]
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học điều trị ngoại trú tại Trung tâm tim mạch – Bệnh viện E
- Bệnh nhân tái khám trong thời gian từ 01/01/2022 đến 31/10/2022
- Bệnh nhân có lịch hẹn tái khám trong thời gian nghiên cứu viên tiến hành phỏng vấn từ 01/11/2022 đến 31/01/2023
- Bệnh nhân không có chỉ định điều trị thường xuyên bằng thuốc chống đông, thể hiện bằng có ít hơn 3 lượt tái khám được kê đơn thuốc chống đông trong vòng 10 tháng (từ 01/01/2022 đến 31/10/2022)
- Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu
- Bệnh nhân không có khả năng hiểu và trả lời câu hỏi phỏng vấn
- Bệnh nhân không tới tái khám theo lịch hẹn với nghiên cứu viên.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu mục tiêu 1:
Nghiên cứu thiết kế theo phương pháp mô tả, hồi cứu theo dõi hồ sơ bệnh án ngoại trú của bệnh nhân từ 01/01/2022 đến 31/10/2022
2.2.1.2 Thiết kế nghiên cứu mục tiêu 2:
Nghiên cứu cắt ngang, phỏng vấn bệnh nhân theo bộ câu hỏi tại thời điểm từ 01/11/2022 đến 31/01/2023
Mỗi bệnh nhân có thể tái khám nhiều hơn 1 lần trong khoảng thời gian từ 01/11/2022 đến 31/01/2023 Do đó, nghiên cứu viên chỉ phỏng vấn mỗi bệnh nhân 1 lần tại thời điểm tái khám đầu tiên của bệnh nhân trong khoảng thời gian từ 01/11/2022 đến 31/01/2023
Bước 1: Xây dựng danh sách bệnh nhân
- Trích xuất từ phần mềm quản lý bệnh án ngoại trú để thu được danh sách bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học điều trị ngoại trú tại Trung tâm tim mạch – Bệnh viện E
- Sàng lọc danh sách bệnh nhân theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ
- Liên hệ hẹn phỏng vấn với bệnh nhân 7 ngày trước lịch hẹn tái khám trong thời gian từ 01/11/2022 đến 31/01/2023
- Lập danh sách bệnh nhân thu được cho nghiên cứu
Bước 2: Lấy phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu của bệnh nhân
Nghiên cứu viên gặp trực tiếp bệnh nhân theo lịch đã hẹn trước với bệnh nhân (trong thời gian từ 01/11/2022 đến 31/01/2023), lấy ý kiến chấp thuận tham gia nghiên cứu theo mẫu (phụ lục 1) của bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân
Bước 3: Phỏng vấn bệnh nhân
+ Nghiên cứu viên phỏng vấn bệnh nhân để đánh giá kiến thức về thuốc chống đông dựa trên bộ câu hỏi AKT (phụ lục 3) và tuân thủ dùng thuốc chống đông dựa trên bộ câu hỏi GMAS (phụ lục 4)
+ Nghiên cứu viên giải thích thắc mắc của bệnh nhân (nếu có) nhưng không can thiệp vào kết quả của bệnh nhân
Bước 4: Rà soát bệnh án của bệnh nhân, thu thập thông tin
Dựa vào phần mềm quản lý bệnh án ngoại trú, nghiên cứu viên thu thập các thông tin:
- Thông tin hành chính, đặc điểm van tim cơ học của bệnh nhân
- Đơn thuốc, xét nghiệm cân lâm sàng, thông tin về biến cố huyết khối và chảy máu của bệnh nhân trong thời gian từ 01/01/2022 đến 31/10/2022
Quy trình nghiên cứu được minh họa trong hình 2.1
Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu
2.2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1
- Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:
Tuổi, giới tính, trình độ văn hóa, bệnh lý mắc kèm, đặc điểm chức năng thận, thuốc dùng đồng thời tăng nguy cơ chảy máu (NSAID, chống KTTC)
- Đặc điểm van tim cơ học: vị trí van cơ học, thời gian thay van
- Đặc điểm biến cố huyết khối, chảy máu
- Đặc điểm kê đơn VKA
+ Đặc điểm chế phẩm chống đông
+ Đặc điểm liều tuần trung bình VKA
+ Thay đổi liều dùng VKA theo giá trị INR
+ Ảnh hưởng của việc chỉnh liều đến khả năng đạt mục tiêu INR kế tiếp
- Đánh giá khả năng đạt TTR mục tiêu của bệnh nhân
+ Giá trị TTR trung vị
+ Tỷ lệ bệnh nhân đạt TTR > 50%
- Đánh giá ảnh hưởng của TTR mục tiêu đến việc xuất hiện các biến cố
2.2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 2
- Phân tích kiến thức về thuốc chống đông của bệnh nhân thông qua bộ câu hỏi AKT + Phân tích kiến thức chung về thuốc chống đông của bệnh nhân
+ Phân tích kiến thức riêng về VKA của bệnh nhân
+ Điểm kiến thức chuẩn hóa của bệnh nhân trong nghiên cứu
- Phân tích tuân thủ của bệnh nhân
+ Phân tích đặc điểm tuân thủ tái khám của bệnh nhân
+ Phân tích tuân thủ dùng thuốc chống đông của bệnh nhân thông qua bộ câu hỏi GMAS
+ Phân loại mức độ tuân thủ dùng thuốc chống đông
- Phân tích ảnh hưởng của kiến thức, tuân thủ đến khả năng đạt TTR mục tiêu
Các quy ước trong nghiên cứu
2.3.1 Đánh giá chức năng thận
Chức năng thận được đánh giá tại thời điểm chỉ định thông qua công thức Cockroft-Gault khi có đầy đủ thông số tuổi, cân nặng và creatinin huyết thanh
Clcr (mL/phút) = x 0,85 (nếu là nữ)
2.3.2 Quy ước về phân tích liều dùng VKA
Chúng tôi thực hiện phân tích liều dùng VKA theo tổng liều tuần được kê đơn và đích INR với từng loại van cơ học và yếu tố nguy cơ
2.3.2.1 Quy ước đích INR trên bệnh nhân van tim cơ học
Giá trị INR được đánh giá nằm trong khoảng điều trị khi phù hợp với đích điều trị theo các hướng dẫn điều trị hiện hành và được đồng thuận bởi 02 bác sĩ Khoa Khám bệnh – Trung tâm tim mạch – Bệnh viện E Đích INR sử dụng trong nghiên cứu được tổng hợp trong bảng 2.1 bên dưới
Bảng 2.1 Đích INR trên bệnh nhân van tim cơ học
STT Chỉ định chống đông Đích INR
1 Van hai lá cơ học 3,0 (2,5 - 3,5)
2 Van động mạch chủ cơ học không kèm yếu tố nguy cơ thuyên tắc* 2,5 (2,0 - 3,0)
3 Van động mạch chủ cơ học kèm yếu tố nguy cơ thuyên tắc* 3,0 (2,5 - 3,5)
*Yếu tố nguy cơ thuyên tắc: rung nhĩ, tiền sử thuyên tắc huyết khối, rối loạn chức năng thất trái – EF < 35%, nhĩ trái giãn > 50mm, tình trạng tăng đông hoặc sử dụng các loại van nhân tạo thế hệ cũ, nguy cơ thuyên tắc cao
2.3.2.2 Quy ước về giá trị TTR mục tiêu Để đánh giá chất lượng điều trị chống đông bằng VKA, chúng tôi tính TTR theo phương pháp của Rosendaal và cộng sự Trong nghiên cứu, chỉ số TTR của bệnh nhân được chúng tôi tính bằng cách nạp số liệu (ngày xét nghiệm và kết quả INR) vào phần mềm excel được tải về từ địa chỉ www.inrpro.com/rosendaal.asp Chúng tôi chỉ thực hiện tính toán TTR cho bệnh nhân có sử dụng VKA ít nhất 3 liều, đồng thời có ít nhất
Các hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Tim mạch châu Âu đề xuất mục tiêu TTR tương đối cao, từ 65% đến 70% [39], [16] Tuy nhiên, giá trị TTR ở các quốc gia châu Á thường khá thấp, nghiên cứu RE-LY trên 15.400 bệnh nhân đã chỉ ra rằng TTR trung bình ở Ấn Độ, Trung Quốc và khu vực Đông Nam Á đều thấp hơn 40% [40] Bên cạnh đó, các nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng nhóm bệnh nhân TTR < 50% có nguy cơ xảy ra biến cố huyết khối và chảy máu cao hơn [37], [38] Do đó, nghiên cứu của chúng tôi lựa chọn TTR > 50% là TTR mục tiêu để đánh giá hiệu quả điều trị VKA Bên cạnh đó, chúng tôi phân loại mức độ kiểm soát chống đông theo giá trị TTR như sau:
2.3.3 Bộ câu hỏi đánh giá kiến thức AKT
Nghiên cứu sử dụng bộ câu hỏi AKT đã được Phạm Hồng Thắm và cộng sự dịch thuật, thích ứng văn hóa và thẩm định năm 2018 [57] Bộ câu hỏi được dịch thuật phù hợp với quần thể bệnh nhân Việt Nam
Bộ câu hỏi đánh giá kiến thức gồm 2 phần: “Kiến thức chung về OAC” (16 câu,
21 điểm tối đa), và phần “Kiến thức riêng về VKA” (5 câu, 8 điểm tối đa) Bộ câu hỏi gồm các câu hỏi tự luận và trắc nghiệm Đối với câu hỏi tự luận có một đáp án, bệnh nhân trả lời đúng được 1 điểm, đối với câu hỏi có nhiều đáp án, bệnh nhân được từ 1 đến 3 điểm tùy vào từng câu hỏi Đối với các câu hỏi trắc nghiệm, bệnh nhân trả lời đúng được 1 điểm Điểm kiến thức chuẩn hóa được biểu diễn dưới dạng % điểm trên tổng điểm tối đa bệnh nhân có thể đạt (29 điểm đối với bệnh nhân dùng VKA) [57]
Kiến thức của bệnh nhân được phân loại là kém (điểm chuẩn hóa < 66%) và tốt (điểm chuẩn hóa ≥ 66%) [81], [82]
2.3.4 Bộ câu hỏi đánh giá tuân thủ GMAS
Bộ câu hỏi GMAS được phát triển bởi Atta Abbas Naqvi và cộng sự (2018) để đo lường sự tuân thủ dùng thuốc của bệnh nhân đối với các bệnh mạn tính Bên cạnh đó, bộ câu hỏi GMAS đã được Nguyễn Hương Thảo và cộng sự dịch thuật, thẩm định, thích ứng văn hóa năm 2021 [77] Do đó, nghiên cứu của chúng tôi lựa chọn bộ câu hỏi GMAS (phụ lục 4) làm công cụ đánh giá tuân thủ dùng thuốc của bệnh nhân
Bộ câu hỏi gồm 11 câu được chia thành 3 nhóm như sau [77]:
- Câu 1 - 5: vấn đề liên quan đến hành vi của bệnh nhân
- Câu 6 - 9: vấn đề liên quan đến gánh nặng bệnh tật và thuốc
- Câu 10 - 11: vấn đề liên quan đến gánh nặng tài chính
Mỗi câu hỏi có 4 mức lựa chọn: luôn luôn (0 điểm), thường xuyên (1 điểm), thỉnh thoảng/đôi khi (2 điểm), không bao giờ (3 điểm) Tổng điểm tối đa là 33 điểm Mức độ tuân thủ được đánh giá theo phân loại sau [77]:
Phương pháp xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm Excel 2010 và R 4.2.0 Thực hiện thống kê mô tả để trình bày đặc điểm của mẫu nghiên cứu Các biến liên tục trình bày dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn nếu có phân phối chuẩn; trung vị và khoảng tứ phân vị 25%; 75% nếu có phân phối không chuẩn Các biến phân loại được mô tả theo tỷ lệ phần trăm trên tổng số bệnh nhân hoặc tổng số lượt kê đơn
Kiểm định Chi-square hoặc Fisher’s exact được sử dụng để so sánh tỷ lệ giữa 2 nhóm độc lập Kiểm định Mann-Whitney được sử dụng để so sánh giá trị trung bình giữa 2 nhóm độc lập
Mô hình hồi quy logistic đánh giá ảnh hưởng của kiến thức, tuân thủ đến khả năng đạt TTR mục tiêu:
Bước 1: Kiểm tra hiện tượng đa cộng tuyến giữa các yếu tố: các biến số có VIF <
5 được coi là không cộng tuyến với nhau và được đưa vào phân tích hồi quy logistic đa biến
Bước 2: Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến
Lựa chọn mô hình hồi quy logistic đa biến dựa trên phương pháp STEPWISE backward, trong đó cố định các biến: phân loại kiến thức, phân loại tuân thủ dùng thuốc và phân loại tái khám Các biến đưa vào sàng lọc trong mô hình bao gồm: tuổi, giới tính, trình độ văn hóa, thời gian thay van, biến cố huyết khối/chảy máu, bệnh mắc kèm
Kết quả được coi có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05.
KẾT QUẢ
Đặc điểm kê đơn VKA và khả năng đạt TTR mục tiêu trên các bệnh nhân
3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.1 tóm tắt đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân (n, %)
Giá trị trung bình ± SD 53,5 ± 9,5
Rối loạn mỡ máu 18 (10,2) Đái tháo đường 10 (5,7)
Bệnh mạch vành đã đặt stent và/ hoặc CABG 9 (5,1)
Bệnh mạch vành mạn chưa can thiệp 3 (1,7)
Phân nhóm Clcr tại thời điểm bắt đầu theo dõi*
Sử dụng đồng thời NSAID 3 (1,7)
Sử dụng đồng thời chống KTTC 7 (4,0)
* Tính trên 128 bệnh nhân tính toán được Clcr
Nhận xét: Đại đa số bệnh nhân trong nghiên cứu ≤ 65 tuổi (91,0%) Phân bố giới tính khá đồng đều, tỷ lệ bệnh nhân nam và nữ lần lượt là 49,1% và 50,9% Phần lớn bệnh nhân có trình độ văn hóa dưới trung học phổ thông, chỉ hơn 30% bệnh nhân có trình độ văn hóa từ THPT trở lên Bệnh lý mắc kèm ghi nhận nhiều nhất bao gồm rung nhĩ (47,5%), suy tim (37,3%), tăng huyết áp (10,7%), rối loạn mỡ máu (10,2%)
Chúng tôi ghi nhận 10 bệnh nhân không tính toán được Clcr do thiếu thông tin về cân nặng và 39 bệnh nhân không ghi nhận xét nghiệm Creatinin trong suốt quá trình nghiên cứu Do vậy, chúng tôi mô tả đặc điểm chức năng thận của 128 bệnh nhân Tại thời điểm đầu tiên xét nghiệm được creatinin huyết thanh đối với từng bệnh nhân, chỉ
3 bệnh nhân (2,3%) có Clcr từ 15 – 29 ml/phút, 21 bệnh nhân (16,4%) có Clcr từ 30 –
49 ml/phút và 104 bệnh nhân (81,3%) có Clcr ≥ 50 ml/phút Nghiên cứu ghi nhận khoảng 5% bệnh nhân có sự thay đổi về độ thanh thải creatinin trong suốt 10 tháng theo dõi Trong đó, Clcr thay đổi giữa 2 phân nhóm 15 – 29 ml/phút và 30 – 49 ml/phút hoặc 30 – 49 ml/phút và ≥ 50 ml/phút
Nghiên cứu ghi nhận 3 bệnh nhân (1,7%) được kê NSAID, thuốc được lựa chọn kê đơn là etoricoxib Tất cả bệnh nhân chỉ có 1 - 2 lượt kê đơn ngắn ngày (5 ngày) để giảm đau xương khớp
Thuốc chống kết tập tiểu cầu bao gồm aspirin và clopidogrel được ghi nhận dùng đồng thời ở 4,0% bệnh nhân Lý do sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu bao gồm tiền sử tai biến mạch máu não, tiền sử kẹt van cơ học, cầu chủ - vành hoặc stent động mạch vành trong vòng 12 tháng sau thủ thuật hoặc phẫu thuật
3.1.2 Đặc điểm van tim cơ học của bệnh nhân
Bảng 3.2 tổng hợp lại đặc điểm van tim cơ học của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.2 Đặc điểm van tim cơ học của bệnh nhân Đặc điểm Số bệnh nhân (n, %)
Van hai lá + Van động mạch chủ 35 (19,8)
Về van tim cơ học được thay thế: Nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân thay van hai lá chiếm tỷ lệ cao nhất (63,8%), sau đó đến thay cả van hai lá và van động mạch chủ (19,8%), bệnh nhân chỉ thay van động mạch chủ chiếm tỷ lệ thấp nhất (16,4%)
Về thời gian thay van: Phần lớn bệnh nhân đã được thay van từ 1 năm trở lên
(71,2%), bệnh nhân mới thay van dưới 1 năm chỉ chiếm 28,8%
3.1.3 Đặc điểm biến cố huyết khối và chảy máu
Chúng tôi ghi nhận được 15 bệnh nhân xuất hiện biến cố liên quan đến chảy máu và 5 bệnh nhân xuất hiện biến cố huyết khối trong thời gian 10 tháng theo dõi Bảng 3.3 ghi nhận các biến cố của bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu
Bảng 3.3 Biến cố của bệnh nhân trong nghiên cứu
Biến cố Số bệnh nhân (n, %)
(N7) Biến cố liên quan đến chảy máu
Chảy máu cần nhập viện 8 (4,5)
INR tăng cao cần nhập viện 3 (1,7)
Nghiên cứu ghi nhận 8,5% bệnh nhân xuất hiện biến cố liên quan đến chảy máu, trong đó biến cố chảy máu cần nhập viện hoặc INR tăng cao cần nhập viện xảy ra ở 6,2% bệnh nhân Các biến cố chảy máu cần nhập viện điều trị bao gồm tụ máu trong cơ sau chấn thương hoặc chảy máu khó cầm Bên cạnh đó, 2,9% bệnh nhân xuất hiện biến cố huyết khối
Biến cố chảy máu cần nhập viện hoặc INR tăng cao cần nhập viện được ghi nhận ở 4 bệnh nhân trong lần thăm khám đầu tiên sau phẫu thuật thay van tim, trong đó có 1 bệnh nhân đến khám sai lịch hẹn Đặc biệt, nghiên cứu ghi nhận 1 bệnh nhân xảy ra biến cố chảy máu cần nhập viện lặp lại trong 2 lần thăm khám liên tiếp Đối với các bệnh nhân gặp biến cố huyết khối, chúng tôi cũng ghi nhân 1 bệnh nhân xảy ra biến cố lặp lại, đó là trường hợp bệnh nhân nhập viện 2 lần liên tục trong 1 tháng với biến cố nhồi máu não
3.1.4 Đặc điểm kê đơn VKA
3.1.4.1 Đặc điểm chế phẩm chống đông
Chúng tôi ghi nhận 177 bệnh nhân sử dụng VKA với 886 lượt kê đơn Bảng
3.4 tổng hợp lại số lượt kê đơn theo hoạt chất, hàm lượng và các chế phẩm thuốc chống đông trong nghiên cứu
Bảng 3.4 Số lượt kê đơn theo hoạt chất, hàm lượng và các chế phẩm thuốc chống đông trong nghiên cứu
Hoạt chất, hàm lượng Chế phẩm Số lượt kê đơn (n, %)
Nhận xét: Đại đa số bệnh nhân được kê đơn acenocoumarol 1mg, trong đó 61,3% lượt kê Vincerol 1mg và 38,1% lượt kê Aceronko 1mg Nghiên cứu chỉ ghi nhận 5 lượt kê acenocoumarol 4mg, chiếm 0,6% tổng lượt kê đơn
3.1.4.2 Đặc điểm liều acenocoumarol trung bình trong tuần
Bảng 3.5 tổng hợp liều acenocoumarol trung bình trong tuần của bệnh nhân trong nghiên cứu
Bảng 3.5 Liều acenocoumarol trung bình trong tuần của bệnh nhân
Liều acenocoumarol trung bình trong tuần
Nhận xét: Đại đa số bệnh nhân trong nghiên cứu có liều trung bình trong tuần < 21mg, trong đó chủ yếu là mức liều 7 - < 14mg và 14 - < 21mg, lần lượt chiếm 50,9% và 36,7% Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều trung bình tuần ≥ 21mg thấp (10,7%)
Trung vị liều acenocoumarol trung bình trong tuần là 13,5mg (IQR 11,0 - 17,2mg)
3.1.4.3 Thay đổi liều dùng VKA theo giá trị INR
Bệnh nhân sử dụng VKA sẽ được điều chỉnh liều theo kết quả INR tại thời điểm thăm khám Vì vậy, chúng tôi tiến hành phân tích sự thay đổi liều dùng VKA theo giá trị INR và ảnh hưởng của việc chỉnh liều đến khả năng INR kế tiếp đạt mục tiêu
Nghiên cứu thống kê được 886 lượt kê đơn VKA Chúng tôi thực hiện phân tích sự thay đổi liều dùng trên 697 lượt đơn kê VKA có thông tin về thay đổi liều dùng và giá trị INR Hình 3.1 tổng hợp sự thay đổi liều dùng VKA theo các ngưỡng giá trị INR của bệnh nhân trong nghiên cứu
Hình I – Mục tiêu INR 2,0 - 3,0 (N') Hình II – Mục tiêu INR 2,5 - 3,5 (N0)
Hình 3.1 Thay đổi liều dùng VKA theo các ngưỡng giá trị INR
Với cả hai nhóm mục tiêu INR từ 2,0 đến 3,0 và từ 2,5 đến 3,5, chúng tôi quan sát thấy xu hướng thay đổi liều dùng VKA để đưa INR của bệnh nhân về đích điều trị nhưng vẫn còn tỷ lệ đi ngược xu hướng Xu hướng thay đổi liều dùng ở tất cả các ngưỡng INR của hai nhóm mục tiêu chủ yếu tập trung ở mức dưới 25% Đối với mục tiêu INR từ 2,0 đến 3,0, giá trị tuyệt đối của trung vị thay đổi liều dao động từ 0% đến khoảng 18% ở tất cả các ngưỡng INR Trong đó, ở ngưỡng INR < 1,5, chúng tôi nhận thấy mức thay đổi liều có sự dao động nhiều nhất Đối với mục tiêu INR từ 2,5 đến 3,5, giá trị tuyệt đối của trung vị thay đổi liều dao động từ 0% đến khoảng 20% ở tất cả các ngưỡng INR Tuy nhiên, so với nhóm mục tiêu INR từ 2,0 đến 3,0, chúng tôi quan sát thấy mức độ dao động trong điều chỉnh liều khi INR dưới khoảng thấp hơn Mức độ thay đổi liều dao động lớn nhất ở ngưỡng INR < 2
3.1.4.4 Ảnh hưởng việc chỉnh liều đến khả năng INR kế tiếp đạt mục tiêu
Chúng tôi tiếp tục khảo sát tỉ lệ INR kế tiếp đạt mục tiêu với 522 lượt kê đơn có xét nghiệm INR và theo dõi được INR kế tiếp Bảng 3.6 ghi nhận ảnh hưởng của việc
Bảng 3.6 Ảnh hưởng của việc chỉnh liều tới khả năng INR kế tiếp đạt mục tiêu
* Chú thích: Các số liệu trong bảng thể hiện tỷ lệ INR kế tiếp tương ứng với các nhóm:
BÀN LUẬN
Bàn luận về đặc điểm kê đơn VKA và khả năng đạt TTR mục tiêu trên các bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học điều trị ngoại trú tại Trung tâm
4.1.1 Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm van tim cơ học trong mẫu nghiên cứu Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 53,5 ± 9,5 với tỷ lệ bệnh nhân > 65 tuổi thấp (9,0%) Nghiên cứu ghi nhận sự phân bố giới tính khá đồng đều, tỷ lệ bệnh nhân nam và nữ lần lượt là 49,1% và 50,9% Hầu hết các bệnh nhân đều có bệnh mắc kèm, chủ yếu là các bệnh tim mạch chuyển hoá
Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như nghiên cứu của Phạm Hoàng Trọng Hiếu và cộng sự ở Việt Nam (53,1 ± 9,7) và một số nghiên cứu ở các nước châu Á của Xiliang Zhu và cộng sự (Trung Quốc, 52,8 ± 12,7), Crystal Sing Yee Tan và cộng sự (Malaysia, 51,72 ± 13,97) [83], [49], [84] Độ tuổi này cũng phù hợp với chỉ định thay van tim cơ học Van tim cơ học thường được chỉ định cho bệnh nhân dưới 65 tuổi Bệnh nhân trên 65 tuổi thường được chỉ định thay van tim sinh học [83]
Trình độ học vấn của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu không cao, gần 70% bệnh nhân chỉ tốt nghiệp dưới trung học phổ thông Điều này có thể ảnh hưởng tới kiến thức của bệnh nhân về bệnh và thuốc đang được sử dụng do các nghiên cứu cho thấy trình độ văn hóa ảnh hưởng tới kiến thức thuốc chống đông của bệnh nhân [80], [60]
Tỷ lệ kê đơn VKA đồng thời cùng các thuốc tăng nguy cơ chảy máu đã được biết rõ như giảm đau chống viêm không steroid (NSAID) thấp, điều này hoàn toàn phù hợp với điều trị ngoại trú tại trung tâm chuyên khoa tim mạch Tỷ lệ kê đơn chống kết tập tiểu cầu đồng thời với VKA chỉ khoảng 4%, đa phần trên các bệnh nhân thực sự cần thiết (bệnh nhân kẹt van/bán kẹt van cơ học; bệnh nhân bắc cầu chủ vành hoặc stent động mạch vành trong vòng 12 tháng sau thủ thuật hoặc phẫu thuật) Tuy nhiên, việc sử dụng kết hợp VKA và chống kết tập tiểu cầu đòi hỏi bác sĩ cần cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và nguy cơ để đảm bảo bệnh nhân sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn Tại thời điểm đầu tiên theo dõi creatinin huyết thanh của từng bệnh nhân trong nghiên cứu, hơn 97% bệnh nhân có Clcr ≥ 30ml/phút và chỉ có 3 bệnh nhân (2,3%) có Clcr < 30ml/phút, trong đó 1 bệnh nhân có Clcr < 20ml/phút Đối với bệnh nhân sử dụng VKA, khuyến cáo về liều lượng không gợi ý việc điều chỉnh liều theo chức năng thận nhưng việc sử dụng các thuốc này không được khuyến cáo ở những bệnh nhân suy thận nặng (Clcr < 20ml/phút) [26], [9] Tuy nhiên, bệnh nhân sau thay van tim cơ học chỉ được khuyến cáo sử dụng VKA để chống huyết khối [83], [83]; do đó mặc dù bệnh nhân có Clcr < 20ml/phút nhưng vẫn được kê đơn acenocoumarol Bệnh nhân này được xét nghiệm chức năng thận thường xuyên và theo dõi INR chặt chẽ để tránh tình trạng dùng thuốc chống đông quá mức
Về vị trí van tim cơ học, kết quả nghiên cứu cho thấy phần lớn bệnh nhân thay van ở vị trí van hai lá (63,8%), thay cả van hai lá và van động mạch chủ chiếm 19,8% và thay van động mạch chủ chiếm 16,4% Nghiên cứu chủ yếu ghi nhận bệnh nhân đã thay van tim trên 1 năm (hơn 70% bệnh nhân) Tỷ lệ bệnh nhân thay van hai lá trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với một số nghiên cứu khác ở Việt Nam của Phạm Hoàng Trong Hiếu và cộng sự, Nguyễn Quốc Kính và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân van tim cơ học [83], [85] Tuy nhiên, kết quả về tỷ lệ thay van ở vị trí van hai lá là cao nhất, rồi đến thay van hai lá và van động mạch chủ, tiếp theo là thay van động mạch chủ đơn thuần là tương đồng giữa các nghiên cứu [83], [85] Kết quả này cũng phù hợp với đặc điểm tổn thương van tim do thấp - nguyên nhân chủ yếu gây bệnh lý van tim ở nước ta Theo đó, thấp tim thường dẫn đến hậu quả tổn thương van hai lá nhiều nhất, sau đó đến van động mạch chủ, hiếm gặp hơn là tổn thương van ba lá và van động mạch phổi [86]
4.1.2 Bàn luận về biến cố huyết khối, chảy máu
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 15 bệnh nhân (8,5%) xuất hiện biến cố liên quan đến chảy máu Trong đó, các biến cố liên quan đến chảy máu cần nhập viện hoặc INR tăng cao cần nhập viện chiếm 6,2% và chảy máu nhẹ chiếm 2,3% Biến cố huyết khối tắc mạch xuất hiện ít hơn (2,9%) nhưng cũng là biến cố nguy hiểm tính mạng và có nguy cơ tái lại cao Các biến cố huyết khối bao gồm kẹt van (2 bệnh nhân), nhồi máu não (1 bệnh nhân), huyết khối nhĩ trái (1 bệnh nhân) và huyết khối đùi nông (1 bệnh nhân)
Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố chảy máu trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với một số nghiên cứu khác trong nước trên đối tượng bệnh nhân van tim cơ học của tác giả Phạm Gia Trung (20,5%), Nguyễn Quốc Kính và cộng sự (18,0%) và nghiên cứu của Eva Havers-Borgersen và cộng sự tại Đan Mạch (14,3%) [87], [85], [88]
Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố huyết khối trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Phạm Gia Trung (2,32%); tuy nhiên tỷ lệ này thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của Nguyễn Quốc Kính và cộng sự (7,5%), Eva Havers- Borgersen và cộng sự (12,0%) [87], [85], [88] Chúng tôi nhận thấy tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố chảy máu và huyết khối trong nghiên cứu của chúng tôi đều thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của Eva Havers-Borgersen và cộng sự, mặc dù TTR trung vị của chúng tôi thấp hơn khi so sánh với nghiên cứu của nhóm tác giả này [88]
4.1.3 Bàn luận về đặc điểm kê đơn thuốc chống đông kháng vitamin K trên bệnh nhân van tim cơ học
4.1.3.1 Bàn luận về chế phẩm chống đông
Acenocoumarol là VKA duy nhất được sử dụng cho bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học tại Trung tâm tim mạch - Bệnh viện E Nghiên cứu không ghi nhận sử dụng warfarin, khác với các nghiên cứu trên thế giới, warfarin là VKA được sử dụng phổ biến [89], [49], [84] Điều này có thể do sự khác biệt về cung ứng và quan điểm dùng thuốc giữa các quốc gia Tuy nhiên, hiện nay acenocoumarol chỉ được bào chế ở 2 hàm lượng là 1mg và 4mg, do đó bệnh nhân sử dụng acenocoumarol sẽ gặp phải những khó khăn liên quan đến phân liều
Về chế phẩm chống đông được sử dụng, hầu hết bệnh nhân được kê đơn acenocoumarol 1mg, chỉ 0,6% lượt kê đơn acenocoumarol 4mg Điều này có thể do sự cung ứng thuốc cũng như sự bất tiện trong việc bẻ viên thuốc hàm lượng 4mg đối với những bệnh nhân sử dụng liều lượng thấp hơn Trong khi đó, đại đa số bệnh nhân trong nghiên cứu được kê đơn < 4mg/ngày, bên cạnh đó, nhiều bệnh nhân sử dụng liều chống đông khác nhau giữa các ngày Vì vậy, việc sử dụng viên thuốc hàm lượng 4mg có thể làm giảm tuân thủ của bệnh nhân
4.1.3.2 Bàn luận về liều tuần trung bình VKA
Trung vị liều tuần acenocoumarol trong nghiên cứu của chúng tôi là 13,5mg (IQR 11,0 - 17,2mg); cao hơn so với nghiên cứu của Phạm Hoàng Trọng Hiếu và cộng sự trên bệnh nhân van tim cơ học, liều tuần trung bình acenocoumarol là 11,7 ± 2,1mg và nghiên cứu của Nguyễn Tất Trung và cộng sự trên bệnh nhân sử dụng VKA, liều tuần trung bình acenocoumarol là 10,9 ± 4,3mg [83], [50] Sự khác nhau về liều dùng acenocoumarol trong nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu khác có thể do sự khác nhau về độ nhạy cảm của bệnh nhân đối với thuốc
4.1.3.3 Bàn luận về sự thay đổi liều dùng VKA theo giá trị INR và ảnh hưởng của việc chỉnh liều đến khả năng đạt INR kế tiếp
Nghiên cứu của chúng tôi quan sát thấy xu hướng thay đổi liều VKA để đưa INR bệnh nhân về đích điều trị nhưng vẫn còn một tỷ lệ nhỏ chỉnh liều ngược với xu hướng chung, đặc biệt, thay đổi liều dùng khi giá trị INR nằm trong khoảng điều trị Điều này có thể giải thích bằng một số lý do Thứ nhất, mặc dù INR nằm trong khoảng điều trị nhưng lại gần hai đầu tận, bác sĩ có xu hướng chỉnh liều để đẩy INR về mục tiêu nằm giữa khoảng điều trị Thứ hai, quan điểm về mục tiêu INR trên từng bệnh nhân cụ thể có thể khác nhau giữa các bác sĩ Một số nghiên cứu trên bệnh nhân thay van tim cơ học tại châu Á đề xuất mục tiêu INR thấp hơn so với các hướng dẫn điều trị của châu Âu và Mỹ để giảm nguy cơ chảy máu [90], [91] Đó có thể là căn cứ dẫn đến các quan điểm về mục tiêu INR khác nhau của các bác sĩ Bên cạnh đó, hoạt động phân tích đơn của chúng tôi dựa trên dữ liệu hồi cứu, do đó chúng tôi không ghi nhận được các yếu tố có thể ảnh hưởng đến quyết định liều tại thời điểm thăm khám của các bác sĩ như tuân thủ dùng thuốc, chế độ ăn, uống rượu bia… của bệnh nhân
Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ INR kế tiếp đạt đích ở phần lớn các phân nhóm ở hai nhóm mục tiêu INR không cao Đối với mục tiêu INR 2,0 - 3,0, ở ngưỡng INR rất thấp (INR < 1,5), dù bệnh nhân được tăng liều nhưng tăng quá mức dẫn tới 100% INR kế tiếp vượt khoảng Điều này cho thấy khoảng điều trị hẹp của VKA Bên cạnh đó, ở ngưỡng 1,5 ≤ INR < 2, dù bệnh nhân được tăng liều nhưng một số mức tăng liều vẫn chưa đủ, dẫn tới 37,5% INR kế tiếp dưới khoảng Tương tự với ngưỡng INR cao (3 < INR ≤ 4 và INR > 4), dù được giảm liều nhưng mức giảm liều vẫn chưa đủ, dẫn tới một tỷ lệ INR kế tiếp vẫn vượt khoảng Đối với mục tiêu INR 2,5 - 3,5, ở ngưỡng INR thấp (INR < 2 và 2 ≤ INR < 2,5), dù bệnh nhân được tăng liều nhưng mức tăng liều vẫn chưa đủ dẫn tới tỷ lệ INR kế tiếp dưới khoảng vẫn khá cao Tương tự với ngưỡng INR cao (INR > 4,5), dù bệnh nhân được giảm liều nhưng mức giảm liều vẫn chưa đủ dẫn tới 33,3% INR kế tiếp vượt khoảng Bên cạnh đó, ở cả hai nhóm mục tiêu INR 2,0 - 3,0 và 2,5 - 3,5, bệnh nhân đạt đích INR và được giữ nguyên liều thì tỷ lệ INR kế tiếp đạt đích cũng không cao (lần lượt là 51,5% và 40,7%) Các kết quả trên cho thấy rõ sự khó khăn trong việc chỉnh liều đối với bệnh nhân sử dụng VKA Đối với bệnh nhân sử dụng VKA, bác sĩ cần tính toán và hiệu chỉnh liều cá thể hóa cho từng bệnh nhân theo kết quả INR tại thời điểm thăm khám và mục tiêu INR Tuy nhiên, liều lượng VKA còn bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, trong đó tuân thủ và chế độ ăn uống của bệnh nhân là những yếu tố quan trọng Việc chỉ sử dụng acenocoumarol với 2 hàm lượng là 1mg và 4mg có thể cũng là một trở ngại trong quản lý sử dụng VKA, bởi lẽ việc phân liều không chính xác sẽ ảnh hưởng lớn tới kết quả điều trị của bệnh nhân Hệ thống hỗ trợ lâm sàng gắn với bệnh án điện tử có thể hỗ trợ bác sĩ trong việc quản lý lịch sử liều dùng và tính toán mức liều phù hợp cho bệnh nhân [92] Tuy nhiên, bác sĩ lâm sàng sẽ xem xét, khai thác tuân thủ dùng thuốc của bệnh nhân và các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị tại thời điểm thăm khám để đưa ra quyết định về liều dùng cho bệnh nhân
4.1.4 Bàn luận về khả năng đạt TTR mục tiêu của bệnh nhân
Trung vị TTR của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là 36,6% (IQR 23,5
- 58,8%), kết quả này thấp hơn so với một số nghiên cứu trong nước của Nguyễn Tất Trung và cộng sự (TTR trung bình là 40,3 ± 22,2%), Huỳnh Thanh Kiều và cộng sự (TTR trung bình là 46,37 ± 23,59%) [50], [93] Giá trị TTR trung vị trong nghiên cứu của chúng tôi cũng thấp hơn so với một số nghiên cứu khác trên thế giới của Eva Havers Borgersen và cộng sự (trung vị TTR là 54,9% (IQR 39,0 - 72,9%), Fasad và cộng sự (TTR trung bình là 54,9 ± 11,9%), Sarah M Alousif và cộng sự (TTR trung bình là
55,6 ± 22,3%) [88], [47], [48] Trong các nghiên cứu trước đây, giá trị TTR trên các bệnh nhân châu Á cũng thấp hơn so với các bệnh nhân chủng tộc khác [40], [41] Điều này là do ở các nước đang phát triển, cơ sở hạ tầng y tế không đảm bảo tốt cho việc theo dõi chống đông Bên cạnh đó, sự khác biệt về yếu tố chủng tộc cũng có thể là một nguyên nhân dẫn đến sự chênh lệch về giá trị TTR [94]
Một số hạn chế của nghiên cứu
Mặc dù rất nỗ lực để tái hiện bức tranh thực tế trong quản lý sử dụng VKA trên bệnh nhân van tim cơ học điều trị ngoại trú tại một trung tâm chuyên khoa tim mạch, nghiên cứu của chúng tôi vẫn còn một số hạn chế:
Thứ nhất, chúng tôi thực hiện thu thập dữ liệu trên hệ thống bệnh án điện tử của bệnh viện, một số trường hợp dữ liệu bị lỗi, không lấy được đầy đủ thông tin Đồng thời, hoạt động phân tích đơn dựa trên dữ liệu hồi cứu, còn những hạn chế nhất định về đánh giá tính phù hợp trong kê đơn do không thu thập được đầy đủ các yếu tố ảnh hưởng đến quyết định kê đơn của bác sĩ tại thời điểm thăm khám
Thứ hai, nghiên cứu đánh giá tuân thủ sử dụng thuốc của bệnh nhân dựa trên bộ câu hỏi GMAS, chưa kết hợp được với các phương pháp đánh giá khác như: giám sát điện tử, đếm số lượng thuốc Bên cạnh đó, hạn chế của phương pháp đánh giá tuân thủ trong nghiên cứu là sai số nhớ lại, phụ thuộc hoàn toàn vào câu trả lời của bệnh nhân dẫn đến tỷ lệ tuân thủ có thể cao hơn so với thực tế
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
1 Phân tích đặc điểm kê đơn VKA và khả năng đạt TTR mục tiêu trên các bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học
1.1 Phân tích đặc điểm kê đơn VKA trên các bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học
- Đại đa số bệnh nhân được kê đơn acenocoumarol 1mg với 99,4% lượt kê đơn, chỉ 0,6% lượt kê đơn acenocoumarol 4mg
- Trung vị liều tuần trung bình acenocoumarol trong nghiên cứu là 13,5mg (IQR 11,0 - 17,2mg)
- Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu có liều trung bình tuần < 21mg (89,3% bệnh nhân), trong đó chủ yếu là mức liều 7 - < 14mg và 14 - < 21mg
- Nghiên cứu nhận thấy xu hướng thay đổi liều dùng VKA để đưa INR của bệnh nhân về đích điều trị nhưng vẫn còn tỷ lệ đi ngược xu hướng Xu hướng thay đổi liều dùng ở tất cả các ngưỡng INR của hai nhóm mục tiêu chủ yếu tập trung ở mức dưới 25%
- Tỷ lệ INR kế tiếp nằm trong khoảng điều trị trong các nhóm còn chưa cao
1.2 Phân tích khả năng đạt TTR mục tiêu trên các bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học
- Trung vị TTR trong nghiên cứu là 36,6% (IQR 23,5 - 58,8%)
- Tỷ lệ bệnh nhân đạt TTR > 50% trong nghiên cứu là 32,2%
- Tỷ lệ xuất hiện biến cố chảy máu và biến cố gộp ở nhóm bệnh nhân có TTR ≤ 50% cao hơn so với nhóm có TTR > 50% (p < 0,05)
2 Phân tích kiến thức, tuân thủ sử dụng VKA và ảnh hưởng của các yếu tố này đến khả năng đạt TTR mục tiêu ở bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học
- Tỷ lệ bệnh nhân trả lời đúng cao ở các câu hỏi liên quan trực tiếp đến việc sử dụng thuốc hàng ngày hoặc khi làm phẫu thuật, thủ thuật tăng nguy cơ chảy máu
- Tỷ lệ bệnh nhân trả lời đúng thấp ở các câu hỏi chuyên sâu hơn về thuốc và bệnh hoặc các vấn đề bệnh nhân chưa từng trải qua
Nghiên cứu ghi nhận 66,7% bệnh nhân tái khám 3 - 5 lần trong khoảng thời gian
10 tháng theo dõi và chỉ 33,3% bệnh nhân tái khám 6 - 10 lần Đa số bệnh nhân có tuân thủ dùng thuốc cao (97,7%)
2.3 Ảnh hưởng của các yếu tố liên quan đến kiến thức, tuân thủ đến khả năng đạt TTR mục tiêu của bệnh nhân
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận số lần thăm khám là yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ đạt TTR mục tiêu của bệnh nhân Bệnh nhân thăm khám 6 - 10 lần trong khoảng thời gian 10 tháng theo dõi có tỷ lệ đạt TTR mục tiêu cao hơn 2,14 lần so với bệnh nhân tái khám 3 - 5 lần
- Bác sĩ lâm sàng cần dành nhiều thời gian để thăm khám, đánh giá bệnh nhân sử dụng VKA để chỉnh liều phù hợp với bệnh nhân, cá thể hóa theo mục tiêu INR, giá trị INR thực tế của bệnh nhân và các yếu tố ảnh hưởng
- Hệ thống hỗ trợ kê đơn có thể hữu ích trong việc tính toán liều dùng VKA dựa trên lịch sử sử dụng thuốc của bệnh nhân
- Chương trình quản lý chống đông cần hỗ trợ cải thiện kiến thức cho các bệnh nhân để tăng tuân thủ điều trị, hiệu quả và an toàn sử dụng
1 Otto, C M., et al (2021), "2020 ACC/AHA Guideline for the Management of
Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines", Circulation 143(5), pp e35-e71
2 Yimer, N S., et al (2021), "Anticoagulation Control, Outcomes, and
Associated Factors in Patients with Atrial Fibrillation Receiving Warfarin at Tertiary Care Hospital in Ethiopia", Clin Appl Thromb Hemost 27, p
3 Ebrahim, I., et al (2018), "Poor anticoagulation control in patients taking warfarin at a tertiary and district-level prothrombin clinic in Cape Town, South Africa", S Afr Med J 108(6), pp 490-494
4 Wieloch, M., et al (2011), "Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry AuriculA", Eur Heart J 32(18), pp 2282-2289
5 E Rodriguez Molins, B Rodríguez de Castro, R Pampín, B Fernández González,
Y Labeaga Baramundi, S Rodríguez Nebreda, R Sánchez del Moral (2018),
"Prescription errors of anticoagulants", BMJ 25(Suppl 1)
6 Alessa, Mustafa (2018), "Comparison of Time in Therapeutic Range (TTR) in
Patients Enrolled in the Anticoagulation Management Services Following Pharmacist Intervention", Global Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences 4(3)
7 Davis, N J., et al (2005), "Impact of adherence, knowledge, and quality of life on anticoagulation control", Ann Pharmacother 39(4), pp 632-636
8 Lau, Joe F and al., Geoffrey D Barnes et (2018), Anticoagulation Therapy,
9 EMC, Drug information: Sinthrome 1mg, from https://www.medicines.org.uk
10 Lexicomp, Drug information: Acenocoumarol, from http://www.uptodate.com
11 Micromedex, Drug information: Acenocoumarol, from http://www.micromedexsolutions.com
12 Shikdar S., Vashisht R., et al (2023), International Normalizzed Ratio (INR),
13 Russell D Hull, MBBS, MSc, David A Garcia, MD, Sara R Vazquez, PharmD,
BCPS, CACP (2023), Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse effects, from https://www.uptodate.com/, accessed
14 Holbrook, A., et al (2012), "Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines", Chest 141(2 Suppl), pp e152S-e184S
15 Witt, D M., et al (2018), "American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy", Blood Adv 2(22), pp 3257-3291
16 Vahanian, A., et al (2022), "2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease", Eur Heart J 43(7), pp 561-632
17 Eikelboom, J W., et al (2013), "Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves", N Engl J Med 369(13), pp 1206-1214
18 Duraes, A R., et al (2021), "Rivaroxaban Versus Warfarin in Patients with
Mechanical Heart Valves: Open-Label, Proof-of-Concept trial-The RIWA study", Am J Cardiovasc Drugs 21(3), pp 363-371
19 Adam Pick, Patient Advocate (2022), Artivion Stops PROACT Xa Clinical Trial
Evaluating On-X Mechanical Valve With Apixaban, from heartvalvesurgery.com, accessed
20 Iung, B and Rodés-Cabau, J (2014), "The optimal management of anti- thrombotic therapy after valve replacement: certainties and uncertainties", Eur Heart J 35(42), pp 2942-2949
21 Caldeira, D., et al (2014), "Efficacy and safety of low molecular weight heparin in patients with mechanical heart valves: systematic review and meta- analysis", J Thromb Haemost 12(5), pp 650-659
22 Butchart, E G., et al (2005), "Recommendations for the management of patients after heart valve surgery", Eur Heart J 26(22), pp 2463-2471
23 Russell D Hull, MBBS, MScDavid A Garcia, MDSara R Vazquez, PharmD,
BCPS, CACP (2023), Biology of warfarin and modulators of INR control, from https://www.uptodate.com/, accessed
24 Barbara A Konkle, MDVuyisile T Nkomo, MD, MPH (2023), Antithrombotic therapy for mechanical heart valves, from https://www.uptodate.com/, accessed
25 Abhijit Trailokya, JS Hiremath, JPS Sawhney, YK Mishra, Vivek Kanhere, R
Srinivasa, Mangesh Tiwaskar (2016), "Acenocoumarol: A Review of Anticoagulant Efficacy and Safety", JAPI 64(DRUG CORNER)
26 Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam
27 Azim, Afzal, et al (2010), "Safety and cost-effectiveness of acitrom for DVT prophylaxis in critically ill patients requiring prolonged mechanical ventilation
- A preliminary experience", Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology 26, pp 360-362
28 Cannegieter, S C., Rosendaal, F R., and Briởt, E (1994), "Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve prostheses",
29 Le Tourneau, T., et al (2009), "Achieved anticoagulation vs prosthesis selection for mitral mechanical valve replacement: a population-based outcome study", Chest 136(6), pp 1503-1513
30 Cannegieter, S C., et al (1995), "Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves", N Engl J Med 333(1), pp 11-17
31 Deviri, E., et al (1991), "Obstruction of mechanical heart valve prostheses: clinical aspects and surgical management", J Am Coll Cardiol 17(3), pp 646-
32 Rubboli, A., Becattini, C., and Verheugt, F W (2011), "Incidence, clinical impact and risk of bleeding during oral anticoagulation therapy", World J Cardiol 3(11), pp 351-358
33 Stehle, S., et al (2008), "Pharmacogenetics of oral anticoagulants: a basis for dose individualization", Clin Pharmacokinet 47(9), pp 565-594
34 Schulman, S., et al (2008), "Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)", Chest 133(6 Suppl), pp 257s-298s
35 Palareti, G and Cosmi, B (2009), "Bleeding with anticoagulation therapy - who is at risk, and how best to identify such patients", Thromb Haemost
36 Caldeira, D., et al (2014), "Evaluation of time in therapeutic range in anticoagulated patients: a single-center, retrospective, observational study",
37 Ben Rejeb, O., et al (2019), "Epidemiology of thromboembolic and hemorrhagic events in patients with atrial fibrillation under anti-vitamin K",
38 van Rein, N., et al (2016), "Objectives and Design of BLEEDS: A Cohort
Study to Identify New Risk Factors and Predictors for Major Bleeding during Treatment with Vitamin K Antagonists", PLoS One 11(12), p e0164485
39 Hindricks G, Potpara T, Dagres N et el (2020), "2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)"
40 Oldgren, J., et al (2014), "Variations in cause and management of atrial fibrillation in a prospective registry of 15,400 emergency department patients in
46 countries: the RE-LY Atrial Fibrillation Registry", Circulation 129(15), pp 1568-1576
41 Yasaka, M and Lip, G Y (2014), "Stroke prevention in Asian patients with atrial fibrillation", Stroke 45(6), pp 1608-1609
42 Mohammad Hossam Eldeen Al-Shaer, Mohammad Gouda Mohammad and
Islam Galal Sayed Ahmed, Ahmed Mohammed Badawy Ibrahim (2020),
"Determinants of Anticoagulation Control in Patients Receiving Warfarin Therapy", Egyptian Journal of Hospital Medicine 81(7), pp 2389-2394
43 Masresha, N., et al (2021), "Evaluation of Warfarin Anticoagulation at
University of Gondar Comprehensive Specialized Hospital, North-West Ethiopia", J Blood Med 12, pp 189-195
44 Turen, S and Turen, S (2023), "Determination of Factors Affecting Time in
Therapeutic Range in Patients on Warfarin Therapy", Biol Res Nurs 25(1), pp 170-178
45 Matalqah, Laila (2013), "Relationship between patients’ warfarin knowledge and anticoagulation control: results of a validated tool in Malaysia", Journal of pharmaceutical and biomedical sciences 30, pp 967-974
46 Rosendaal, F R., et al (1993), "A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy", Thromb Haemost 69(3), pp 236-239
47 Farsad, B F., et al (2016), "Evaluation of Time in Therapeutic Range (TTR) in
Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation Receiving Treatment with Warfarin in Tehran, Iran: A Cross-Sectional Study", J Clin Diagn Res 10(9), pp Fc04-fc06
48 Alyousif, Sarah M and Alsaileek, Ahmed A (2016), "Quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation: An experience of a tertiary care center in Saudi Arabia", Journal of the Saudi Heart Association 28(4), pp 239-243
49 Zhu, X., et al (2022), "Rosendaal linear interpolation method appraising of time in therapeutic range in patients with 12-week follow-up interval after mechanical heart valve replacement", Front Cardiovasc Med 9, p 925571
50 Nguyễn Tất Trung, Nguyễn Thị Bích Vân, Nguyễn Văn Tường (2020), "Đánh giá thời gian trong khoảng điều trị ở bệnh nhân dùng thuốc kháng vitamin K tại Bệnh viện Đồng Nai", Tạp chí Y học lâm sàng 61
51 Đôn Thị Thanh Thủy và cộng sự (2016), "Khảo sát hiệu quả điều trị của thuốc kháng Vitamin K trên bệnh nhân rung nhĩ hoặc có van tim cơ học tại bệnh viện Trưng Vương"
52 ISMP (2018), ISMP List of High-Alert Medications in Acute Care Settings
53 Li, X., et al (2018), "Assessment of patients' warfarin knowledge and anticoagulation control at a joint physician- and pharmacist-managed clinic in China", Patient Prefer Adherence 12, pp 783-791
54 Pernod, Gilles, et al (2008), "EDUC’AVK: Reduction of Oral Anticoagulant- related Adverse Events After Patient Education: A Prospective Multicenter Open Randomized Study", Journal of General Internal Medicine 23(9), pp
55 Garcia, David A., et al (2008), "Delivery of Optimized Anticoagulant Therapy:
Consensus Statement from the Anticoagulation Forum", Annals of Pharmacotherapy 42(7-8), pp 979-988
56 Obamiro, K O., Chalmers, L., and Bereznicki, L R (2016), "Development and
Validation of an Oral Anticoagulation Knowledge Tool (AKT)", PLoS One
57 Phạm Hồng Thắm, Châu Minh Nhật (2020), "Dịch thuật và thẩm định độ tin cậy của bộ câu hỏi khảo sát kiến thức về sử dụng thuốc kháng đông", Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh tập 24, số 6, pp 131-133
58 Võ Thi Hà, Dương Lê Hương Giang, Lê Cao Phương Duy (2021), "Hoạt động tư vấn bởi dược sĩ về sử dụng thuốc chống đông máu đường uống cho bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương," Tạp chí Y Dược lâm sàng
108, tập 16 số Hội nghị Khoa học Dược bệnh viện 2021, trang 197 – 202
![Bảng 1.1. Các đặc tính dược động học của acenocoumarol [9], [10], [11] - phí thị thùy trang phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin k ở bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học điều trị ngoại trú tại trung tâm tim mạch bệnh viện e](https://media.store123doc.com/figures/005/707/bang-dac-tinh-duoc-dong-hoc-acenocoumarol-5707759.webp)
