hóa dược pantoprazol tính chất lý hóa ứng dụng trong kiểm nghiệm bảo quản dạng dược dụng

Nguồn gốc, quá trình phát triển- Pantoprazole được phát hiện bởi các nhà khoa học tại Byk Gulden, mộtcông ty con của Altana; chương trình khám phá thuốc bắt đầu vào năm1980, và Pantopraz

MỤC LỤC

1 GIỚI THIỆU CHUNG……… 3

2 NGUỒN GỐC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ……… 3

3 TÍNH CHẤT LÝ HÓA, ỨNG DỤNG TRONG KIỂM NGHIỆM, BẢO QUẢN, DẠNG DƯỢC DỤNG……… 4

4 PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM……… 5

5 TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG……… 13

6 DƯỢC ĐỘNG HỌC……… 15

7 CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ……… 17

8 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN……… 17

9 CHỐNG CHỈ ĐỊNH……… 18

10 CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP……… 18

1 GIỚI THIỆU CHUNG

● Tên chung quốc tế: Pantoprazol

6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl ]-1 -benzimidazoleH

● Tên khác: pantozol, protonix,…

● Công thức cấu tạo:

Hình 1

2 NGUỒN GỐC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

a Nguồn gốc, quá trình phát triển

- Pantoprazole được phát hiện bởi các nhà khoa học tại Byk Gulden, một công ty con của Altana; chương trình khám phá thuốc bắt đầu vào năm

1980, và Pantoprazol được sản xuất vào năm 1985

- Đến năm 1986, các công ty đã tạo ra muối natri, Pantoprazol natri sesquihydrat và quyết định phát triển nó vì nó dễ hòa tan hơn, ổn định và tương thích hơn với các thành phần khác được sử dụng trong công thức

- Năm 1994, lần đầu tiên thuốc được bán ra trên thị trường ở Đức Wyeth đã cấp phép bằng sáng chế Hoa Kỳ từ Altana và nhận được sự chấp thuận tiếp thị từ FDA Hoa Kỳ vào năm 2000 dưới tên thương mại là Protonix

b Các phương pháp điều chế chính

2-chloromethyl-3,4-dimethoxypyridin hydrochloride (2) để tạo ra một thioether (3), chất này sau đó được oxy hóa tạo thành sản phẩm

Hình 2

3 TÍNH CHẤT LÝ HÓA, ỨNG DỤNG TRONG KIỂM NGHIỆM, BẢO QUẢN, DẠNG DƯỢC DỤNG

a Tính chất hóa lý

Lý tính:

Cảm quan: Bột rắn, có màu trắng hoặc gần như trắng

Độ tan: dễ tan trong nước, trong ethanol (96%) và không tan trong hexan Nhiệt độ nóng chảy: 149-150 Co

Phổ IR so sánh với phổ chuẩn

Hấp thụ UV

Có trung tấm bất đối S=O, có đồng phân quang học

Hóa tính:

Tính acid:

- Tan trong dung dịch kiềm tạo muối cho tủa hoặc tạo phức màu với ion kim loại (muối Cu tạo phức xanh, muối Ag tạo phức trắng, muối2+ +

Co2+tạo phức xanh tím) -> Định tính

- Định lượng bằng phương pháp đo kiềm, dung môi ethanol Tính base: tính chất của nhân pyridin

- Tan trong dung dịch acid vô cơ cho phản ứng với thuốc thử alcaloid -> Định tính

- Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan

b Ứng dụng trong kiểm nghiệm

Định tính: Sắc ký lớp mỏng (soi UV) hoặc quét phổ UV so sánh với chất chuẩn, đo năng suất quay cực

Thử tinh khiết:

Định lượng: Phương pháp sắc kí lỏng HPLC

c Bảo quản: Trong bao bì kín, nhiệt độ từ 15-30 Co

d Dạng dược dụng: Pantoprazol được dùng dưới dạng muối natri; 11,28mg Pantoprazol natri tương đương với 10mg Pantoprazol

4 PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM

PANTOPRAZOL NATRI

Định tính

A Phổ hấp thụ hồng ngoại

So sánh với Natri Pantoprazol chuẩn

B Phản ứng định tính Natri

Hòa tan 0.1g chế phẩm trong 2mL nước hoặc dùng 2mL nước đã được chỉ dẫn trong chuyên luận Thêm 2mL dung dịch K2CO3 (TT) 150g/L và đun sôi Không thấy xuất hiện kết tủa Thêm 4 mL dung dịch kali pyroantimonate (TT)

và đun đến sôi Để nguội trong nước đá, nếu cần cọ thành cốc bằng đũa thủy tinh Thấy xuất hiện tủa trắng dày đặc

Thử tinh khiết

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch thu được phải trong và màu không đậm hơn dung dịch màu đối chiếu B6

Hòa tan 0.20 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 20.0 mL với cùng dung môi Dùng những ống thủy tinh trung tính, đáy bằng, không màu, trong suốt, giống hệt nhau và có đường kính trong từ 15 mm đến 25 mm để so sánh lớp

dung dịch thử với dung dịch màu đối chiếu B6 (Bảng 1) theo chỉ dẫn trong chuyên luận, bề dày của lớp chất lỏng là 40 mm Quan sát màu của dung dịch dọc theo trục ống, dưới ánh sáng ban ngày khuếch tán trên nền trắng

Bảng 1 Góc quay cực

Từ -0,4° đến +0,4° Hòa tan 0.2 g chế phẩm trong 10 mL nước, điều chỉnh pH

từ 11,5 đến 12,0 bằng dung dịch Natri Hydroxyd 8g/L(TT) và pha loãng thành 20.0 mL bằng nước

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng

Dung môi pha mẫu: Acetonitrile dùng trong phương pháp sắc ký – dung dịch natri hydroxyd 0,001 N(50 : 50)

Dung dịch thử: Hòa tan 23 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 50,0 mL với cùng dung môi

Dung dịch đối chiếu (a): Pha loãng 1,0 mL dung dịch thử thành 100,0 mL bằng dung môi pha mẫu Pha loãng 1,0 mL dung dịch thu được thành 10,0

mL bằng dung môi pha mẫu

Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan chất chuẩn có trong một lọ Pantoprazol chuẩn dùng để đánh giá tính phù hợp của hệ thống (chứa tạp A, B, C, D và

E, F) trong 1,0 mL dung môi pha mẫu

- Kích thước: l=0.125m, đường kính = 4mm;

- Pha tĩnh: nhồi octadecylsilyl silicagel cho sắc ký (5 μm);

- Nhiệt độ cột: 40 °C

Pha động

- Pha động A: Dung dịch dikali hydrophosphat (TT) 1,74 g/l, điều chỉnh đến

pH 7,00 ± 0,05 bằng dung dịch acid phosphoric (TT) 330 g/l

- Pha động B: Acetonitrile dùng trong phương pháp sắc ký

Bảng 2

Tốc độ dòng: 1,0 mL/min

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 290 nm, với tạp chất C ở bước sóng 305 nm

Thể tích tiêm: 20 μl

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo Pantoprazol chuẩn dùng để đánh giá tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (b) để định tính các pic tạp A, B, C, D+F và E

Thời gian lưu tương đối: so với Pantoprazol (thời gian lưu khoảng 11 min) của tạp chất C khoảng 0,6; tạp Chất A khoảng 0,9; tạp chất D và F khoảng 1,2; tạp chất E khoảng 1,3; tạp chất B khoảng 1,5

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b)

- Hệ số phân giải giữa tạp chất E và tạp chất D + F không nhỏ hơn 1,5

- Sắc ký đồ thu được tương tự như sắc ký đồ được cung cấp từ Pantoprazol chuẩn dùng để đánh giá tính phù hợp của hệ thống

Giới hạn:

- Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất C với 0,3

- Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,2 %)

- Tổng tạp chất D và F: Tổng diện tích pic tạp chất D và F không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,2

%)

- Tạp chất B, C, E: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,1 %)

- Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,10 %)

- Tổng diện tích tất cả các pic tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,5 %)

- Bỏ qua các pic có diện tích không lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,05 %)

Nước

Từ 5,9 % đến 6,9 % Dùng 0,150 g chế phẩm

Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu

Lấy 1,0 g chế phẩm, tiến hành thử theo phương pháp 3 Dùng 2,0 mL dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu

Định lượng

Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong 80 mL acid acetic khan (TT), thêm vào 5 mL anhydrid acetic (TT) và lắc hỗn hợp trong ít nhất 10 phút Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1M (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn

độ đo điện thế

1 mL dung dịch acid percloric 0,1 M (CĐ) tương đương với 20,27 mg C16H14F2N3NaO4S

Bảo quản

Tránh ánh sáng

Ghi chú

Tạp chất A:

5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl]sulfonyl)-1H-benzimidazol

Hình 3

Tạp chất B:

5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxypyridin-2yl)methyl]sulfanyl]-1H-benzi midazol

Hình 4

Tạp chất C: 5-(difluoromethoxy)-1H-benzimidazol-2-thiol

Hình 5

Tạp chất D:

5-(difluoromethoxy)-2-[(RS)-[(3,4-dimethoxypyridin2-yl)rnethyl]sulfinyl]-1-me thyl-1H-benzimidazol

Hình 6

Tạp chất E: Hỗn hợp các đồng phân lập thể của 6,6 – bis(difluoro

methoxy)-2,2’-bis[[(3,4-yl)methyl]sulfinyl]-1-methyl-1H- benzimidazol, dimethoxypyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-1H, 1′ H-5,5 -bibenzimidazolyl

Hình 7

Tạp chất F: 6-(difluoromethoxy)-2-[(RS)-[( 3,4 -dimethoxypyridin-2 –

yl)methyl]sulfinyl] -1-methyl-1H-benzimidazol

Hình 8

PANTOPRAZOL VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH CHẬM 40mg

Định lượng

Loại tạp:A, B, D, F

Dung dịch đệm pH 7.9: Hòa tan 3,85 g amoni acetat và 1,1 g tetrabutylamoni hydrosulfat trong 1L nước, và điều chỉnh bằng dung dịch amoni hydroxid pha trong nước ( tỉ lệ 1:1) để được dung dịch A có pH là 7,9

Pha động: Acetonitril – Dung dịch đệm pH 7.9 (35:65)

Điều kiện sắc kí: Cột C18 (250 x 4.6mm; 5µm), nhiệt độ cột 40oC, đầu dò UV 290nm, tốc độ dòng 1mL/phút, thể tích tiêm mẫu 20µL

Dung môi pha mẫu: Acetonitril – dung dịch Natri hydroxid 0.02N (1:1) Dung môi kiểm tra tính phù hợp hệ thống: lấy 1 lượng Pantoprazol natri chuẩn, tạp chất A chuẩn của Pantoprazol, tạp chất B chuẩn của Pantoprazol hòa tan trong dung dịch natrihydroxyd 0,02N để được dung dịch 3 dung dịch

có nồng độ lần lượt là 0.2mg/mL,0.0004mg/mL, 0.0004mg/mL

Dung dịch thử: Mẫu được nghiền thành bột mịn Cân chính xác 1 lượng mẫu để pha thành dung dịch có nồng độ Pantoprazol tương ứng là 0.2 mg/mL cho vào bình định mức 100mL.Thêm 60mL dung dịch pha mẫu bình định mức để hòa tan, và lắc đến khi tan hoàn toàn thì thêm dung môi đến vạch

Dung dịch chuẩn: Cân 1 lượng chính xác Pantoprazole Sodium chuẩn vào bình định mức thích hợp, thêm natri hydroxit 0.02N đến khoảng 60% thể tích, hòa tan trong 5 phút, thêm khoảng 2% acetonitril và cuối cùng thêm NaOH 0.02N đến vạch để thu được dung dịch có nồng độ Pantoprazol natri khoảng 0,2 mg /

mL Sau đó tiếp tục pha loãng bằng natrihydroxit 0,02 N thành dung dịch có nồng độ 0.0004mg/mL

Tính phù hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn và dung dịch kiểm tra tính phù hợp hệ thống Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa pic Pantoprazol và pic tạp chất A không nhỏ hơn 3.0; Hệ số kéo đuôi của pic Pantoprazol trong dung dịch chuẩn không lớn hơn 2,0 Độ lệch chuẩn tương đối của diệc tích pic Pantoprazol trên sắc kí đồ thu được không lớn hơn 10,0% Tiến hành: Tiến hành sắc kí dung dịch thử với thời gian gấp ít nhất là 3 lần thời gian lưu của pic Pantoprazol Thời gian lưu tương đối so với Pantoprazol: của tạp chất D và F khoảng 1,2; tạp chất A khoảng 1,3; tạp chất B khoảng 2,7 Mức chất lượng: Ngưỡng báo cáo là 0.1%

Giới hạn chấp nhận (không được lớn hơn), %

Với mỗi các tạp chất

khác

0.2%

Bảng 3

5 TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Pantoprazol có tác dụng ức chế tiết acid dạ dày bằng cách ức chế bơm proton

H /K ATPase.+ +

Bơm proton H+/K+ATPase nằm ở trên tế bào thành của niêm mạc dạ dày, giúp vận chuyển các ion H+ ra ngoài tế bào và nhận lại các ion K+ Bơm H+/K+ ATPase là bước cuối cùng trong quá trình tiết acid của niêm mạc dạ dày Trong cấu trúc của Pantoprazol có nhóm pyridine N có khả năng proton hóa, cho phép Pantoprazol tồn tại ở nơi có pH < pKa Ở ống tiết của các tế bào thành, nồng độ pH khoảng 1.0, thấp hơn so hơn pKa của Pantoprazol là 3,9 Pantoprazol sẽ proton hóa và chuyển về dạng ion sulfenamide hoạt hóa

Hình 9 Quá trình chuyển hóa của Pantoprazol trong môi trường acid thành ion sulfenamid hoạt hóa rồi gắn với nhóm thiol của cystein

Các ion sulfenamid hoạt hóa phản ứng với nhóm thiol của các cystein 813 và cystein 822 – các cystein đặc hiệu ức chế bơm proton nằm ở vị trí sâu hơn trong bơm proton làm giảm các tương tác tiềm ẩn với glutathione hoặc dithiothreitol – làm bất hoạt các bơm proton, ức chế bài tiết acid

Sự ức chế này sẽ được kéo dài cho đến khi mà ATPase mới được tổng hợp Vậy nên Pantoprazol có tác dụng ức chế dạ dày tiết acid cơ bản và cả khi dạ dày bị kích thích do bất kỳ tác nhân kích thích nào

Hình 10 Một mô hình minh họa sự ức chế tiết axit của nhóm benzimidazole Thuốc được hấp thu từ tá tràng và đi qua máu đến bề mặt bên của tế bào thành của niêm mạc dạ dày Nó khuếch tán qua màng này và qua màng của ống bài tiết Trong môi trường acid, thuốc được chuyển thành sulfenamid, mà sau đó phản ứng với các cystein thích hợp trong H + /K ATPase +

Điều này ức chế bơm và ức chế bài tiết acid

Ức chế bài tiết acid: Pantoprazol được chứng minh là ức chế bài tiết acid do gastrin kích thích theo cả đường uống và đường tiêm tĩnh mạch Lượng acid được ức chế sẽ phụ thuộc vào liều lượng thuốc được dùng và hiệu quả giữa hai đường uống và đường tiêm tĩnh mạch không có khác biệt đáng kể Trong những nghiên cứu này, lượng axit tiết ra ngày càng bị ức chế khi tăng liều Pantoprazol trong khoảng từ 5 đến 80 mg và dần dần bị ức chế nhiều hơn khi dùng liều hàng ngày trong vòng 5 đến 7 ngày.Trong nghiên cứu nhỏ khác trên 12 người khỏe mạnh, trong 7 ngày sử dụng Pantoprazol 40mg vào buổi sáng làm tăng lượng

pH trong 24 giờ nhiều hơn so với sử dụng vào buổi tối Bài tiết acid dạ dày trở lại bình thường trong vòng 1 tuần sau khi ngừng Pantoprazol và không có hiện tượng tăng tiết acid trở lại

Tăng nồng độ gastrin huyết thanh: cũng giống như các PPIs khác, Pantoprazol làm tăng nồng độ gastrin trong huyết thanh lên tới 2 đến 3 lần và sau khi ngừng

sử dụng sẽ trở lại bình thường

Chống lại vi khuẩn HP: Pantoprazol có khả năng kháng khuẩn chọn lọc với vi khuẩn HP thế nhưng cơ chế của nó vẫn chưa được tìm hiểu rõ ràng Tuy nhiên

đã có một số giả thuyết đưa ra như là ức chế men urease của vi khuẩn và tương tác giữa thuốc và ATPase của vi khuẩn quy định các ion xuyên màng Pantoprazol còn ức chế các phản ứng viêm ở tế bào niêm mạc dạ dày, nhờ đó giảm sự tổn thương do vi khuẩn HP gây ra và tạo một môi trường kém thuận lợi hơn với vi khuẩn HP Ở pH trung tính, để ức chế 90% vi khuẩn HP đã được phân lập thì cần tối thiểu 128mg/L Pantoprazol, ở pH = 4.0 thì cần 0,06-0,25mg/L Vậy Pantoprazol sẽ ức chế tốt hơn ở trong môi trường acid

6 DƯỢC ĐỘNG HỌC

Pantoprazol dễ proton hóa bởi môi trường acid trong dạ dày nên được dùng ở dạng viên nén giải phóng chậm, bao tan ở ruột Sự hấp thu chỉ bắt đầu sau khi viên thuốc đi qua dạ dày Pantoprazol hấp thu nhanh, đạt nồng độ cao nhất trong máu sau khi uống khoảng 2 đến 2,5 giờ Pantoprazol hấp thu tốt, ít bị chuyển hóa bước đầu ở gan, sinh khả dụng đường uống khoảng 77% Liên kết với protein trong huyết tương là 98% Thể tích phân bố rơi vào khoảng 0.15 đến 0.17 L/kg cho thấy phần lớn Pantoprazol ở dịch ngoại bào

Thời gian kéo dài tác dụng chống bài tiết acid dạ dày khi tiêm tĩnh mạch Pantoprazol là 24 giờ Sau khi tiêm tĩnh mạch 1 liều đơn từ 20 đến 120mg, tác dụng thuốc bắt đầu trong vòng 15 - 30 phút và tác dụng trong vòng 24 giờ phụ thuộc vào liều từ 20 - 80 mg Trong vòng 2 giờ sau khi tiêm liều 80mg, lưu lượng bài tiết acid hoàn toàn bị loại bỏ Liều 120mg cũng không làm tăng thêm tác dụng

Pantoprazol chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ hệ enzym cytochrom P450, isoenzym CYP2C19 để chuyển hóa thành demethylPantoprazol, một phần nhỏ sẽ được chuyển hóa bởi CYP3A4 thành Pantoprazol sulfone, Pantoprazol sulfide (hình 11) Không có nghiên cứu nào cho thấy các chất chuyển hóa của Pantoprazol có tác dụng dược lý

Hình 11 Quá trình chuyển hóa của Pantoprazol ở gan nhờ vào hệ enzym cytochrom P , isoenzym 450

CYP2C19, CYP3A4 Khoảng 80% Pantoprazol được đào thải qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa, phần còn lại được đào thải qua mật vào phân Trong các nghiên cứu khác nhau, mỗi giờ có thể đào thải được 0,7-1,3 L/kg và chu kỳ bán hủy của Pantoprazol khoảng từ 0,9 đến 1,9 giờ Thời gian đào thải của Pantoprazol không phụ thuộc vào liều dùng

Ở một số người thiếu hụt hệ thống enzym CYP2C19 do di truyền (người Á Châu tỷ lệ gặp là 17 - 23% thuộc loại chuyển hóa chậm) làm chậm chuyển hóa Pantoprazol, dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương có thể tăng cao gấp 5 lần

so với người có đủ enzym Chu kỳ bán hủy có thể kéo dài 6-9 giờ Tuy nhiên khoảng thời gian dùng Pantoprazol thông thường là 24 giờ nên điều này không phải là vấn đề nghiêm trọng trên lâm sàng

Việc thải trừ Pantoprazol trên các bệnh nhân suy thận không có bất thường ngay

cả khi dùng thận nhân tạo Vậy nên đối với các bệnh nhân suy thận không có khuyến cáo giảm liều lượng thuốc

Trên các bệnh nhân xơ gan, Pantoprazol chậm chuyển hóa và thời gian bán thải kéo dài 3 đến 6 giờ Trong các nghiên cứu trên các bệnh nhân, việc sử dụng Pantoprazol còn có liên quan đến sự gia tăng của nhiễm trùng và bệnh não gan