hóa dược pantoprazol tính chất lý hóa ứng dụng trong kiểm nghiệm bảo quản dạng dược dụng

Nguồn gốc, quá trình phát triển- Pantoprazole được phát hiện bởi các nhà khoa học tại Byk Gulden, mộtcông ty con của Altana; chương trình khám phá thuốc bắt đầu vào năm1980, và Pantopraz

MỤC LỤC

1 GIỚI THIỆU CHUNG……… 3

2 NGUỒN GỐC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ……… 3

3 TÍNH CHẤT LÝ HÓA, ỨNG DỤNG TRONG KIỂM NGHIỆM, BẢOQUẢN, DẠNG DƯỢC DỤNG……… 4

4 PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM……… 5

1 GIỚI THIỆU CHUNG

● Tên chung quốc tế: Pantoprazol

6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1 -benzimidazoleH

● Tên khác: pantozol, protonix,…● Công thức cấu tạo:

- Đến năm 1986, các công ty đã tạo ra muối natri, Pantoprazol natrisesquihydrat và quyết định phát triển nó vì nó dễ hòa tan hơn, ổn định vàtương thích hơn với các thành phần khác được sử dụng trong công thức.- Năm 1994, lần đầu tiên thuốc được bán ra trên thị trường ở Đức Wyeth đã

cấp phép bằng sáng chế Hoa Kỳ từ Altana và nhận được sự chấp thuận tiếpthị từ FDA Hoa Kỳ vào năm 2000 dưới tên thương mại là Protonix.b Các phương pháp điều chế chính

2-chloromethyl-3,4-dimethoxypyridin hydrochloride (2) để tạo ra mộtthioether (3), chất này sau đó được oxy hóa tạo thành sản phẩm.

Hình 2

3 TÍNH CHẤT LÝ HÓA, ỨNG DỤNG TRONG KIỂM NGHIỆM, BẢOQUẢN, DẠNG DƯỢC DỤNG

a Tính chất hóa lýLý tính:

Cảm quan: Bột rắn, có màu trắng hoặc gần như trắng.

Độ tan: dễ tan trong nước, trong ethanol (96%) và không tan trong hexan.Nhiệt độ nóng chảy: 149-150 Co

Phổ IR so sánh với phổ chuẩnHấp thụ UV

Có trung tấm bất đối S=O, có đồng phân quang học.Hóa tính:

Tính acid:

- Tan trong dung dịch kiềm tạo muối cho tủa hoặc tạo phức màu vớiion kim loại (muối Cu tạo phức xanh, muối Ag tạo phức trắng, muối2++Co2+tạo phức xanh tím) -> Định tính

- Định lượng bằng phương pháp đo kiềm, dung môi ethanolTính base: tính chất của nhân pyridin

- Tan trong dung dịch acid vô cơ cho phản ứng với thuốc thửalcaloid -> Định tính

- Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan.b Ứng dụng trong kiểm nghiệm

Định tính: Sắc ký lớp mỏng (soi UV) hoặc quét phổ UV so sánh với chấtchuẩn, đo năng suất quay cực

Thử tinh khiết:

Định lượng: Phương pháp sắc kí lỏng HPLCc Bảo quản: Trong bao bì kín, nhiệt độ từ 15-30 Co

d Dạng dược dụng: Pantoprazol được dùng dưới dạng muối natri; 11,28mgPantoprazol natri tương đương với 10mg Pantoprazol

4 PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆMPANTOPRAZOL NATRI

Định tính

A Phổ hấp thụ hồng ngoạiSo sánh với Natri Pantoprazol chuẩnB Phản ứng định tính Natri

Hòa tan 0.1g chế phẩm trong 2mL nước hoặc dùng 2mL nước đã được chỉ dẫntrong chuyên luận Thêm 2mL dung dịch K2CO3 (TT) 150g/L và đun sôi.Không thấy xuất hiện kết tủa Thêm 4 mL dung dịch kali pyroantimonate (TT)và đun đến sôi Để nguội trong nước đá, nếu cần cọ thành cốc bằng đũa thủytinh Thấy xuất hiện tủa trắng dày đặc

Thử tinh khiết

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch thu được phải trong và màu không đậm hơn dung dịch màu đốichiếu B6.

Hòa tan 0.20 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 20.0 mL với cùng dungmôi Dùng những ống thủy tinh trung tính, đáy bằng, không màu, trong suốt,giống hệt nhau và có đường kính trong từ 15 mm đến 25 mm để so sánh lớp

dung dịch thử với dung dịch màu đối chiếu B6 (Bảng 1) theo chỉ dẫn trongchuyên luận, bề dày của lớp chất lỏng là 40 mm Quan sát màu của dung dịchdọc theo trục ống, dưới ánh sáng ban ngày khuếch tán trên nền trắng.

Bảng 1Góc quay cực

Từ -0,4° đến +0,4° Hòa tan 0.2 g chế phẩm trong 10 mL nước, điều chỉnh pHtừ 11,5 đến 12,0 bằng dung dịch Natri Hydroxyd 8g/L(TT) và pha loãng thành20.0 mL bằng nước.

Tạp chất liên quanPhương pháp sắc ký lỏng

Dung môi pha mẫu: Acetonitrile dùng trong phương pháp sắc ký – dung dịchnatri hydroxyd 0,001 N(50 : 50).

Dung dịch thử: Hòa tan 23 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và phaloãng thành 50,0 mL với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (a): Pha loãng 1,0 mL dung dịch thử thành 100,0 mLbằng dung môi pha mẫu Pha loãng 1,0 mL dung dịch thu được thành 10,0mL bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan chất chuẩn có trong một lọ Pantoprazolchuẩn dùng để đánh giá tính phù hợp của hệ thống (chứa tạp A, B, C, D vàE, F) trong 1,0 mL dung môi pha mẫu.

Thời gian lưu tương đối: so với Pantoprazol (thời gian lưu khoảng 11 min)của tạp chất C khoảng 0,6; tạp Chất A khoảng 0,9; tạp chất D và F khoảng1,2; tạp chất E khoảng 1,3; tạp chất B khoảng 1,5.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu(b)

- Hệ số phân giải giữa tạp chất E và tạp chất D + F không nhỏ hơn 1,5.- Sắc ký đồ thu được tương tự như sắc ký đồ được cung cấp từ Pantoprazolchuẩn dùng để đánh giá tính phù hợp của hệ thống.

Giới hạn:

- Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất C với0,3.

- Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 2 lần diện tích picchính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,2 %).

- Tổng tạp chất D và F: Tổng diện tích pic tạp chất D và F không được lớnhơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,2%).

- Tạp chất B, C, E: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diệntích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,1 %).

- Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diệntích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,10 %).

- Tổng diện tích tất cả các pic tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tíchpic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,5 %).

- Bỏ qua các pic có diện tích không lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính trênsắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,05 %).

Từ 5,9 % đến 6,9 % Dùng 0,150 g chế phẩm.Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu.

Lấy 1,0 g chế phẩm, tiến hành thử theo phương pháp 3 Dùng 2,0 mL dung dịchchì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Định lượng

Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong 80 mL acid acetic khan (TT), thêm vào 5 mLanhydrid acetic (TT) và lắc hỗn hợp trong ít nhất 10 phút Chuẩn độ bằng dungdịch acid percloric 0,1M (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩnđộ đo điện thế.

1 mL dung dịch acid percloric 0,1 M (CĐ) tương đương với 20,27 mgC16H14F2N3NaO4S.

Bảo quảnTránh ánh sáng.Ghi chú

Tạp chất A: yl)methyl]sulfonyl)-1H-benzimidazol.

5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxypyridin-2-Hình 3

Tạp chất B:

Hình 4

Tạp chất C: 5-(difluoromethoxy)-1H-benzimidazol-2-thiol.

Hình 5

Tạp chất D:

Hình 6

Tạp chất E: Hỗn hợp các đồng phân lập thể của 6,6 – bis(difluoromethoxy)-2,2’-bis[[(3,4-yl)methyl]sulfinyl]-1-methyl-1H- benzimidazol,dimethoxypyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-1H, 1′ H-5,5 -bibenzimidazolyl.

Hình 7

Tạp chất F: 6-(difluoromethoxy)-2-[(RS)-[( 3,4 -dimethoxypyridin-2 –yl)methyl]sulfinyl] -1-methyl-1H-benzimidazol.

Hình 8

PANTOPRAZOL VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH CHẬM 40mgĐịnh lượng

Loại tạp:A, B, D, F

Dung dịch đệm pH 7.9: Hòa tan 3,85 g amoni acetat và 1,1 g tetrabutylamonihydrosulfat trong 1L nước, và điều chỉnh bằng dung dịch amoni hydroxid phatrong nước ( tỉ lệ 1:1) để được dung dịch A có pH là 7,9.

Pha động: Acetonitril – Dung dịch đệm pH 7.9 (35:65)

Điều kiện sắc kí: Cột C18 (250 x 4.6mm; 5µm), nhiệt độ cột 40oC, đầu dò UV290nm, tốc độ dòng 1mL/phút, thể tích tiêm mẫu 20µL.

Dung môi pha mẫu: Acetonitril – dung dịch Natri hydroxid 0.02N (1:1)Dung môi kiểm tra tính phù hợp hệ thống: lấy 1 lượng Pantoprazol natri chuẩn,tạp chất A chuẩn của Pantoprazol, tạp chất B chuẩn của Pantoprazol hòa tantrong dung dịch natrihydroxyd 0,02N để được dung dịch 3 dung dịchcó nồng độ lần lượt là 0.2mg/mL,0.0004mg/mL, 0.0004mg/mL.

Dung dịch thử: Mẫu được nghiền thành bột mịn Cân chính xác 1 lượng mẫu đểpha thành dung dịch có nồng độ Pantoprazol tương ứng là 0.2 mg/mL cho vàobình định mức 100mL.Thêm 60mL dung dịch pha mẫu bình định mức để hòatan, và lắc đến khi tan hoàn toàn thì thêm dung môi đến vạch.

Dung dịch chuẩn: Cân 1 lượng chính xác Pantoprazole Sodium chuẩn vào bìnhđịnh mức thích hợp, thêm natri hydroxit 0.02N đến khoảng 60% thể tích, hòatan trong 5 phút, thêm khoảng 2% acetonitril và cuối cùng thêm NaOH 0.02Nđến vạch để thu được dung dịch có nồng độ Pantoprazol natri khoảng 0,2 mg /mL Sau đó tiếp tục pha loãng bằng natrihydroxit 0,02 N thành dung dịch cónồng độ 0.0004mg/mL.

Tính phù hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn và dungdịch kiểm tra tính phù hợp hệ thống Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giảigiữa pic Pantoprazol và pic tạp chất A không nhỏ hơn 3.0; Hệ số kéo đuôi củapic Pantoprazol trong dung dịch chuẩn không lớn hơn 2,0 Độ lệch chuẩn tươngđối của diệc tích pic Pantoprazol trên sắc kí đồ thu được không lớn hơn 10,0%.Tiến hành: Tiến hành sắc kí dung dịch thử với thời gian gấp ít nhất là 3 lần thờigian lưu của pic Pantoprazol Thời gian lưu tương đối so với Pantoprazol: củatạp chất D và F khoảng 1,2; tạp chất A khoảng 1,3; tạp chất B khoảng 2,7.Mức chất lượng: Ngưỡng báo cáo là 0.1%

Giới hạn chấp nhận (không được lớn hơn), %

Với mỗi các tạp chấtkhác

Bảng 3

Hình 9 Quá trình chuyển hóa của Pantoprazol trong môi trường acid thành ion sulfenamid hoạt hóarồi gắn với nhóm thiol của cystein

Các ion sulfenamid hoạt hóa phản ứng với nhóm thiol của các cystein 813 vàcystein 822 – các cystein đặc hiệu ức chế bơm proton nằm ở vị trí sâu hơn trongbơm proton làm giảm các tương tác tiềm ẩn với glutathione hoặc dithiothreitol –làm bất hoạt các bơm proton, ức chế bài tiết acid.

Sự ức chế này sẽ được kéo dài cho đến khi mà ATPase mới được tổng hợp Vậynên Pantoprazol có tác dụng ức chế dạ dày tiết acid cơ bản và cả khi dạ dày bịkích thích do bất kỳ tác nhân kích thích nào.

Hình 10 Một mô hình minh họa sự ức chế tiết axit của nhóm benzimidazole Thuốc đượchấp thu từ tá tràng và đi qua máu đến bề mặt bên của tế bào thành của niêm mạc dạ dày Nókhuếch tán qua màng này và qua màng của ống bài tiết Trong môi trường acid, thuốc đượcchuyển thành sulfenamid, mà sau đó phản ứng với các cystein thích hợp trong H+/K ATPase.+

Điều này ức chế bơm và ức chế bài tiết acid

Ức chế bài tiết acid: Pantoprazol được chứng minh là ức chế bài tiết acid dogastrin kích thích theo cả đường uống và đường tiêm tĩnh mạch Lượng acidđược ức chế sẽ phụ thuộc vào liều lượng thuốc được dùng và hiệu quả giữa haiđường uống và đường tiêm tĩnh mạch không có khác biệt đáng kể Trong nhữngnghiên cứu này, lượng axit tiết ra ngày càng bị ức chế khi tăng liều Pantoprazoltrong khoảng từ 5 đến 80 mg và dần dần bị ức chế nhiều hơn khi dùng liều hàngngày trong vòng 5 đến 7 ngày.Trong nghiên cứu nhỏ khác trên 12 người khỏemạnh, trong 7 ngày sử dụng Pantoprazol 40mg vào buổi sáng làm tăng lượngpH trong 24 giờ nhiều hơn so với sử dụng vào buổi tối Bài tiết acid dạ dày trởlại bình thường trong vòng 1 tuần sau khi ngừng Pantoprazol và không có hiệntượng tăng tiết acid trở lại.

Tăng nồng độ gastrin huyết thanh: cũng giống như các PPIs khác, Pantoprazollàm tăng nồng độ gastrin trong huyết thanh lên tới 2 đến 3 lần và sau khi ngừngsử dụng sẽ trở lại bình thường.

Chống lại vi khuẩn HP: Pantoprazol có khả năng kháng khuẩn chọn lọc với vikhuẩn HP thế nhưng cơ chế của nó vẫn chưa được tìm hiểu rõ ràng Tuy nhiênđã có một số giả thuyết đưa ra như là ức chế men urease của vi khuẩn và tươngtác giữa thuốc và ATPase của vi khuẩn quy định các ion xuyên màng.Pantoprazol còn ức chế các phản ứng viêm ở tế bào niêm mạc dạ dày, nhờ đógiảm sự tổn thương do vi khuẩn HP gây ra và tạo một môi trường kém thuận lợihơn với vi khuẩn HP Ở pH trung tính, để ức chế 90% vi khuẩn HP đã đượcphân lập thì cần tối thiểu 128mg/L Pantoprazol, ở pH = 4.0 thì cần0,06-0,25mg/L Vậy Pantoprazol sẽ ức chế tốt hơn ở trong môi trường acid.6 DƯỢC ĐỘNG HỌC

Pantoprazol dễ proton hóa bởi môi trường acid trong dạ dày nên được dùng ởdạng viên nén giải phóng chậm, bao tan ở ruột Sự hấp thu chỉ bắt đầu sau khiviên thuốc đi qua dạ dày Pantoprazol hấp thu nhanh, đạt nồng độ cao nhất trongmáu sau khi uống khoảng 2 đến 2,5 giờ Pantoprazol hấp thu tốt, ít bị chuyểnhóa bước đầu ở gan, sinh khả dụng đường uống khoảng 77% Liên kết vớiprotein trong huyết tương là 98% Thể tích phân bố rơi vào khoảng 0.15 đến0.17 L/kg cho thấy phần lớn Pantoprazol ở dịch ngoại bào.

Thời gian kéo dài tác dụng chống bài tiết acid dạ dày khi tiêm tĩnh mạchPantoprazol là 24 giờ Sau khi tiêm tĩnh mạch 1 liều đơn từ 20 đến 120mg, tácdụng thuốc bắt đầu trong vòng 15 - 30 phút và tác dụng trong vòng 24 giờ phụthuộc vào liều từ 20 - 80 mg Trong vòng 2 giờ sau khi tiêm liều 80mg, lưulượng bài tiết acid hoàn toàn bị loại bỏ Liều 120mg cũng không làm tăng thêmtác dụng.

Pantoprazol chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ hệ enzym cytochrom P450, isoenzymCYP2C19 để chuyển hóa thành demethylPantoprazol, một phần nhỏ sẽ đượcchuyển hóa bởi CYP3A4 thành Pantoprazol sulfone, Pantoprazol sulfide (hình11) Không có nghiên cứu nào cho thấy các chất chuyển hóa của Pantoprazol cótác dụng dược lý.

Hình 11 Quá trình chuyển hóa của Pantoprazol ở gan nhờ vào hệ enzym cytochrom P , isoenzym450

CYP2C19, CYP3A4

Khoảng 80% Pantoprazol được đào thải qua nước tiểu dưới dạng chất chuyểnhóa, phần còn lại được đào thải qua mật vào phân Trong các nghiên cứu khácnhau, mỗi giờ có thể đào thải được 0,7-1,3 L/kg và chu kỳ bán hủy củaPantoprazol khoảng từ 0,9 đến 1,9 giờ Thời gian đào thải của Pantoprazolkhông phụ thuộc vào liều dùng.

Ở một số người thiếu hụt hệ thống enzym CYP2C19 do di truyền (người ÁChâu tỷ lệ gặp là 17 - 23% thuộc loại chuyển hóa chậm) làm chậm chuyển hóaPantoprazol, dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương có thể tăng cao gấp 5 lầnso với người có đủ enzym Chu kỳ bán hủy có thể kéo dài 6-9 giờ Tuy nhiênkhoảng thời gian dùng Pantoprazol thông thường là 24 giờ nên điều này khôngphải là vấn đề nghiêm trọng trên lâm sàng.

Việc thải trừ Pantoprazol trên các bệnh nhân suy thận không có bất thường ngaycả khi dùng thận nhân tạo Vậy nên đối với các bệnh nhân suy thận không cókhuyến cáo giảm liều lượng thuốc.

Trên các bệnh nhân xơ gan, Pantoprazol chậm chuyển hóa và thời gian bán thảikéo dài 3 đến 6 giờ Trong các nghiên cứu trên các bệnh nhân, việc sử dụngPantoprazol còn có liên quan đến sự gia tăng của nhiễm trùng và bệnh não gan.

Vậy nên, ở người suy gan nặng, cần xem xét giảm liều Pantoprazol hoặc dùngcách ngày Phải theo dõi các enzym gan trong quá trình điều trị Nếu thấy tăng,phải ngừng thuốc.

-8 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Nhìn chung, Pantoprazol dung nạp tốt cả khi điều trị ngắn hạn và dài hạn Cácthuốc ức chế bơm proton làm giảm độ acid dạ dày, có thể tăng nguy cơ nhiễmkhuẩn đường tiêu hóa.

Thường gặp

ADR > 1/100 1/1 000 < ADR < 1/100Ít gặp ADR < 1/1 000Hiếm gặpToàn thân: Mệt,

chóng mặt, nhức đầu.Da: Ban da, mày đay.Tiêu hóa: Khô miệng,buồn nôn, nôn, đầyhơi, đau bụng, táobón,

Gan: Tăng enzym gan.

Toàn thân: Toát mồhôi, phù ngoại biên,tình trạng khó chịu,phản vệ.

Da: Ban dát sần,trứng cá, rụng tóc,viêm da tróc vẩy, phùmạch,

hồng ban đa dạng.Tiêu hóa: Viêmmiệng, ợ hơi, rối loạntiêu hóa.

Mắt: Nhìn mờ, chứngsợ ánh sáng.Thần kinh: Ngủ gà,tình trạng kích độnghoặc ức chế, ù tai,

lẫn, ảo giác, dị cảm.Máu: Tăng bạch cầuưa acid, giảm bạchcầu hạt, giảm bạchcầu,

giảm tiểu cầu.Nội tiết: Liệt dương,bất lực ở nam giới.Tiết niệu: Đái máu,viêm thận kẽ.Gan: Viêm gan vàngda, bệnh não ở ngườisuy gan, tăngtriglycerid.Rối loạn điện giải:Giảm natri huyết

Bảng 4

9 CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định trên những bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với bất kỳ thànhphần nào của thuốc hoặc bất kỳ benzimidazole thay thế nào Các phản ứng quámẫn có thể bao gồm sốc phản vệ, phù mạch, co thắt phế quản, viêm thận kẽ cấptính và nổi mề đay.

Chống chỉ định với các chế phẩm chứa rilpivirine.10 CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP

- Viên nén bao tan trong ruột: 20 mg, 40 mg.- Viên nang tan trong ruột: 40 mg.

- Viên nén giải phóng chậm: 20 mg, 40mg (dạng muối natri).- Bột pha tiêm: Lọ 40 mg (dạng muối natri).