Tiểu luận chuyên đề 1 lovastatin tính chất hóa lý, ứng dụng trong kiểm nghiệm, bảo quản

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MƠN HĨA DƯỢC TIỂU LUẬN Chun đề 1: LOVASTATIN Nhóm 4B – Tổ – H1K2 SINH VIÊN THỰC HIỆN Bùi Văn Tốn Chu Lê Trang Hồng Trung Tùng Phạm Anh Vũ 219105 219105 219105 219106 1 2022 – 2023 Đặt Vấn Đề I.Nội dung Tên quốc tế, tên khác; công thức cấu tạo Nguồn gốc, phương pháp điều chế 2.1 Nguồn gốc: 2.2 Điều chế từ phương pháp lên men 3 Tính chất hóa lý, ứng dụng kiểm nghiệm, bảo quản 4 Phương pháp kiểm nghiệm (dược điển Anh - 2020) [6] 5 Tác dụng, chế tác dụng 5.1 Tác dụng 5.2 Cơ chế tác dụng 6 Dược lực học 7 Dược lý/ Dược động học 8 Chỉ định, chống định 8.1 Chỉ định 8.2 Chống định 9 Các dạng bào chế dạng phối hợp thường gặp 10 10 Các thông tin khác 11 10.1 Tác dụng không mong muốn 11 10.2 Ứng dụng y sinh 12 10.2.1 Bệnh tim mạch vành 12 10.2.2 Thuốc điều trị bệnh Alzheimer (AD): 12 10.2.3 Lovastatin điều trị bệnh thận: 12 10.2.4 Lovastatin ung thư: 13 10.2.5 Lovastatin điều trị phần xương: 13 II.Kết luận 13 TÀI LIỆU THAM KHẢO 14 Đặt Vấn Đề Lipid chất béo hấp thu từ thực phẩm tổng hợp gan Triglycerides (TG) cholesterol góp phần nhiều bệnh tật, tất lipid quan trọng mặt sinh lý Cholesterol máu gồm hai loại High Density Lipoprotein Cholesterol (HDL) Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL) Cholesterol LDL cịn gọi Cholesterol xấu Nó gây hẹp tắc nghẽn mạch máu dẫn đến nhồi máu tim đột quỵ Cholesterol HDL gọi Cholesterol tốt Nó giúp loại bỏ lớp mỡ tích tụ bên mạch máu giữ cho mạch máu không bị tắc nghẽn Mỡ máu cao trở thành vấn đề báo động, gây nhiều hậu nghiêm trọng Theo thống kê Gánh nặng bệnh tật toàn cầu vào năm 2019, rối loạn lipid máu, thường biết tới với tên gọi mỡ máu cao gây gần 4,4 triệu ca tử vong, tương đương 7,78% số ca tử vong toàn cầu xác định yếu tố nguy nhiều bệnh mạn tính khơng lây Tại Việt Nam, 10 người trưởng thành có người cholesterol máu cao (chiếm tỷ lệ 30%), thành thị 44,3% Hơn 50% phụ nữ 50 - 65 tuổi bị thừa cholesterol máu Trong đó, thừa cholesterol chế độ dinh dưỡng vận động không hợp lý ngun nhân gây nên tình trạng [4] Cholesterol máu cao yếu tố dẫn đến xơ vữa động mạch nhiều biến chứng tim mạch nguy hiểm như: nhồi máu tim, đột quỵ, tăng huyết áp, bệnh mạch máu ngoại biên,… Do vậy, kiểm sốt ngăn ngừa cholesterol máu cao có vai trị quan trọng nâng cao sức khỏe tim mạch Lovastatin thuốc nhóm thuốc hạ cholesterol ức chế cạnh tranh HMG-CoA reductase Loại thuốc làm giảm tổng hợp cholesterol nồng độ apolipoprotein B, đồng thời làm tăng hoạt động thụ thể LDL mà khơng có tác dụng phụ sản phẩm khác đường chuyển hóa cholesterol Ở bệnh nhân tăng cholesterol máu dị hợp tử có tính chất gia đình đa gen (khơng phải gia đình), lovastatin uống 20 đến 40mg hai lần ngày làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần LDLcholesterol huyết tương từ 25 đến 40% khoảng thời gian vài tuần Lovastatin làm giảm nồng độ triglycerid LDL-cholesterol huyết tương, mức độ thấp Ngoài ra, nồng độ HDL-cholesterol tăng nhẹ Sử dụng kết hợp lovastatin với thuốc hạ lipid máu khác dẫn đến giảm nồng độ cholesterol toàn phần LDL-cholesterol huyết tương so với thấy sử dụng hai loại thuốc Lovastatin chưa nghiên cứu theo cách xác định ảnh hưởng tỷ lệ tử vong tim mạch trình sử dụng lâu dài Tuy nhiên, cải thiện đáng kể thành phần lipid lipoprotein bệnh nhân quan sát thấy nghiên cứu ngắn hạn trì thời gian dùng thuốc dài hạn, lovastatin có vai trị quan trọng việc kiểm sốt tăng lipid máu thuốc [16] Tiểu luận tổng hợp nhiều báo khoa học số thông tin Lovastatin bao gồm cấu tạo, tính chất, điều chế, kiểm nghiệm, Từ đưa cho bạn đọc nhìn tổng quan phát triển thuốc loại thuốc Lovastatin - thuốc nhóm thuốc hạ cholesterol ức chế cạnh tranh HMG-CoA reductase I Nội dung Tên quốc tế, tên khác; công thức cấu tạo Tên quốc tế: Lovastatin Tên Tây Ba Nha: lovastatina Tên Pháp : Lovastatine Tên La Tinh: Lovastatinum Tên khoa học: (IS,3R,7S,8S,8aR) - - [2 - [(2R,4R) - - hydroxy - - oxooxan - - yl] ethyl] - 3,7 - dimethyl -I,2,3,7,8,8a - hexahydronaphthalene - I - yl (2S) - - methylbutanoate Công thức phân tử: C24H36O5 Công thức cấu tạo: Nguồn gốc, phương pháp điều chế 2.1 Nguồn gốc: Statin lần phát nhà vi trùng học Nhật Bản Akira Endo môi trường lên men Penicillium citrinum vào năm 1970, trình tìm kiếm chất chống vi trùng Cơng ty dược phẩm Merck & Co quan tâm đến nghiên cứu Nhật Bản vào năm 1976 phân lập lovastatin (mevinolin, MK803), statin thương mại bán thị trường, từ loại nấm ''Aspergillus terreus'' 2.2 Điều chế từ phương pháp lên men Các sinh vật báo cáo sản xuất lovastatin chất chuyển hóa thứ cấp bao gồm: Aspergillus terreus, Monascus sp, Aspergillus niger, Aspergillus flavus Penicillium purpurogenum, Pleurotus sp, Trichoderma viride, Penicillium sp với mục đích thương mại Penicillium sp , Monascus ruber Aspergillus terreus dường sử dụng phổ biến Aspergillus terreus, loại nấm quan trọng nguồn cung cấp lovastatin, thuốc điều trị bệnh tim mạch cách ức chế hiệu hoạt động HMG CoA reductase, bước giới hạn tốc độ trình sinh tổng hợp cholesterol [13] Sản xuất Lovastatin phần trình trưởng thành bình thường chúng Thiết kế mơi trường lên men trình quan trọng quan trọng thành phần mơi trường ảnh hưởng đáng kể đến suất sản phẩm Một môi trường nuôi cấy cân tối ưu bắt buộc để sản xuất tối đa chất chuyển hóa thứ cấp Trong số chất dinh dưỡng ni cấy chính, nguồn carbon nitơ thường đóng vai trị chủ đạo suất lên men chất dinh dưỡng có liên quan trực tiếp đến hình thành sinh khối chất chuyển hóa [13] Q trình lên men Aspergillus terreus thường thực 28° pH 5,8-6,3 Mức oxy hịa tan kiểm sốt mức 40% độ bão hịa khơng khí Q trình lên men hàng loạt thường kéo dài 10 ngày Trong số trường hợp, phát triển dạng viên A terreus mang lại hiệu giá lovastatin cao so với thu tăng trưởng dạng sợi Thành phần môi trường lên men ảnh hưởng đến việc cung cấp chất dinh dưỡng chuyển hóa tế bào lị phản ứng sinh học suất q trình lên men phụ thuộc vào mơi trường ni cấy sử dụng Trong số chất dinh dưỡng ni cấy chính, nguồn carbon nitơ thường đóng vai trị chủ đạo suất lên men chất dinh dưỡng có liên quan trực tiếp đến hình thành sinh khối chất chuyển hóa [17] Q trình sản xuất sinh khối lovastatin trình lên men ngập nước bắt đầu bào tử Aspergillus terreus ATCC 20542 nghiên cứu trình sản xuất phụ thuộc vào tuổi bào tử sử dụng để cấy hiệu giá lovastatin tìm thấy 186,5 ± 20,1 mg/l tuổi bào tử 16 ngày Thời gian hình thành bào tử mơi trường nuôi cấy bề mặt nhạy cảm với lịch sử tiếp xúc với ánh sáng nấm nồng độ cấy bào tử [25] Trong số số nguồn nitơ hữu vơ xác định chuyển hóa A terreus , glutamate histidine cho mức độ sinh tổng hợp lovastatin cao Đối với nuôi cấy glucose glutamate, trình tổng hợp lovastatin bắt đầu mức tiêu thụ glucose chững lại Khi A terreus trồng đường lactoza, trình sản xuất lovastatin bắt đầu với có mặt lactoza cịn sót lại Kết thí nghiệm cho thấy cần phải bỏ đói nguồn carbon ngồi việc giảm bớt ức chế glucose, glutamate không ức chế sinh tổng hợp [28] Sản xuất lovastatin phương pháp lên men làm giảm chi phí sản xuất so với chi phí tổng hợp hóa học [29] Tính chất hóa lý, ứng dụng kiểm nghiệm, bảo quản a b - Tính chất vật lý Bột kết tinh màu trắng; nóng chảy khoảng 174°C Khó tan nước; tan cloroform nhiều dung môi hữu khác Hấp thụ UV: Các cực đại 231; 238 247 nm (0,5% acetonitrile) Định tính, định lượng: Bằng phương pháp: Phổ UV, IR HPLC Tính chất hóa học Tính chất nhóm -OH - Tác dụng với kim loại kiềm tạo khí H2 -> Định tính - Ester hóa - Phản ứng loại H2O - Tính chất nhóm Ester - Thủy phân nhóm ester cho nhóm -COOH -> Định tính, định lượng c Bảo quản - Trong điều kiện nitơ, nhiệt độ từ 2°C đến 8°C [6] Phương pháp kiểm nghiệm (dược điển Anh - 2020) [6] Kiểm nghiệm HPLC: Dung dịch thử: Hoà tan 20,0 mg chế phẩm acetonitril (TT) pha lỗng thành 50,0 mL với dung mơi Dung dịch đối chiếu: (a) Hòa tan 20,0 mg lovastatin CRS acewnicrile (TT) pha loãng thành 50,0 mL với dung mơi Dung dịch đối chiếu: (b) Pha lỗng 5,0 mL dung dịch thử thành 100,0 mL với acetonitrile (TT) Pha loãng 5,0 mL dung dịch thành 50,0 mL với acetonitrile (TT) Dung dịch đối chiếu: (c) Hòa tan mg lovastatin để xác định pic CRS (chứa tạp chất A, B, C) D, E F) acetonitrile (TT) pha loãng thành 10 mL với dung mơi Cột: - Kích thước: 0,25x4,6 nm; - Pha tĩnh: octylsilyl khử hoạt tính bazơ(yl silica gel for,chromatography R (5µm) Pha động: - Pha động A: dung dịch axit photphoric 0,1% VIV (TT); - Pha động B: acetonitrile cho sắc ký R, Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút Detector: bước sóng 238 nm Tác dụng, chế tác dụng 5.1 Tác dụng Lovastatin chất ức chế hiệu enzym hydroxymethylglutaryl coenzym A (HMGCoA) reductase (mevalonate: NADP1 oxidoreductase, EC 1.1.1.34) xúc tác trình khử HMG-CoA thành mevalonate q trình tổng hợp cholesterol [30] Khi vịng lacton lovastatin dạng mở, giống gan người, cấu trúc giống với HMG-CoA Người ta chứng minh lovastatin monacolin khác chất ức chế cạnh tranh đặc hiệu men khử, men làm giảm nồng độ cholesterol huyết cách ngăn chặn trình sinh tổng hợp cholesterol Một đặc điểm hấp dẫn chất ức chế chúng làm giảm có chọn lọc mức độ lipoprotein mật độ thấp (LDL), lipoprotein xấu Trong mức độ lipoprotein mật độ cao (HDL, lipoprotein tốt) không bị ảnh hưởng, số trường hợp, chí cịn tăng lên [29] Hình Vai trò lovastatin việc ức chế tổng hợp cholesterol Cơ chế tế bào phân tử statin cách xem xét đường sinh tổng hợp cholesterol Bước dẫn đến giảm tổng hợp cholesterol giảm tiền chất mevalonate ức chế HMG-CoA reductase Bằng cách ức chế HMG-CoA thành mevalonate, trình sinh tổng hợp hai sản phẩm hạ nguồn mevalonate, trình sản xuất cholesterol tổng hợp isoprenoid bị ảnh hưởng 5.2 Cơ chế tác dụng Hình Cấu trúc lovastatin Tất statin có cấu trúc chung, hệ thống hexahydro-naphthalene ßhydroxylactone; khác biệt chúng chuỗi bên (R1) nhóm methyl (R2) xung quanh vòng Lovastatin lacton dễ dàng bị thủy phân in vivo thành β-hydroxyacid tương ứng chất ức chế mạnh HMG-CoA reductase, enzym microsom thể gan xúc tác trình chuyển đổi HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A) thành mevalonate, bước giới hạn tốc độ sớm trình sinh tổng hợp cholesterol [5; 22] Ở liều điều trị lovastatin, HMG-CoA reductase khơng bị chặn hồn tồn, cho phép có sẵn lượng mevalonate cần thiết mặt sinh học Bởi việc chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate bước đường sinh tổng hợp cholesterol, nên việc điều trị lovastatin khơng gây tích tụ sterol có khả gây độc [14] Lovastatin tác dụng chủ yếu gan, nơi nồng độ cholesterol gan giảm kích thích tăng điều hịa thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) gan, làm tăng hấp thu LDL gan Lovastatin ức chế tổng hợp lipoprotein mật độ thấp (VLDL) gan Hiệu tổng thể giảm LDL VLDL huyết tương giảm đáng kể nguy phát triển bệnh tim mạch tử vong nguyên nhân [8; 15; 23; 26; 27] Tác dụng đáng kể việc giảm LDL-C ghi nhận vòng tuần kể từ bắt đầu dùng lovastatin đáp ứng điều trị tối đa xảy vòng 4-6 tuần Đáp ứng trì trình tiếp tục điều trị Liều hàng ngày vào buổi tối có hiệu so với liều dùng vào buổi sáng, có lẽ cholesterol tổng hợp chủ yếu vào ban đêm Khi ngừng điều trị lovastatin, cholesterol toàn phần chứng minh trở lại mức trước điều trị [14] Các nghiên cứu in vitro in vivo động vật chứng minh lovastatin có tác dụng bảo vệ mạch máu độc lập với đặc tính hạ lipid nó, gọi tác dụng đa hướng statin [19] Điều bao gồm cải thiện chức nội mô, tăng cường ổn định mảng xơ vữa động mạch, giảm stress oxy hóa viêm nhiễm, đồng thời ức chế phản ứng tạo huyết khối Statin tìm thấy để liên kết dị lập thể với kháng nguyên-1 liên quan đến chức integrin-1 (LFA-1), đóng vai trị quan trọng việc bn bán bạch cầu kích hoạt tế bào T [31] Lovastatin báo cáo có tác dụng có lợi số bệnh ung thư Điều bao gồm chết tế bào căng thẳng đa yếu tố (apoptosis) phản ứng thối hóa DNA tế bào ung thư vú [21] Nó chứng minh có tác dụng ức chế hoạt động histone deacetylase (HDAC2) tăng tích lũy histone-H3 acetyl hóa biểu p21 (WAF/CIP) tế bào ung thư người, cho thấy statin đóng vai trị chất ức chế HDAC bệnh ung thư trị liệu phòng ngừa hóa chất [20] Dược lực học Các nghiên cứu dược lực học Lovastatin chất ức chế cạnh tranh có hồi phục HMG-CoA reductase tế bào gan, loại enzyme sớm hạn chế tốc độ trình sinh tổng hợp cholesterol Lovastatin làm giảm hiệu trình tổng hợp cholesterol thể ống nghiệm mà không làm cạn kiệt kho dự trữ cholesterol quan trọng thể Nó làm giảm đáng kể cholesterol huyết tương LDL-cholesterol động vật, trừ loài gặm nhấm, động vật bình thường tăng cholesterol máu Các nghiên cứu với giả dược người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy lovastatin với liều từ 12,5 đến 100 mg ngày làm giảm đáng kể nồng độ cholesterol tồn phần huyết mà khơng làm thay đổi đáng kể nồng độ HDL-cholesterol, VLDL-cholesterol triglycerid huyết Sử dụng lovastatin làm giảm nồng độ apolipoprotein B từ 25 đến 34% người tình nguyện khỏe mạnh dùng liều 6,25 đến 50 mg hai lần ngày từ 23 đến 33% bệnh nhân tăng lipid máu dùng liều 20 đến 40 mg hai lần ngày Mức tăng nhỏ khoảng 10% quan sát thấy nồng độ apolipoprotein A I A II sau dùng liều lovastatin tương tự bệnh nhân tăng cholesterol máu dị hợp tử có tính chất gia đình khơng có tính chất gia đình (đa gen) Lovastatin làm tăng số lượng thụ thể LDL gan tăng tỷ lệ dị hóa phần LDL Việc giảm nồng độ apolipoprotein B dường kết gia tăng phân hủy LDL, nồng độ cholesterol huyết tương giảm xuống Chức vỏ thượng thận, đánh giá đáp ứng với ACTH, không bị suy giảm mức độ đáng kể sau sử dụng lovastatin thời gian ngắn cho người tình nguyện khỏe mạnh bệnh nhân tăng cholesterol máu [16] Dược lý/ Dược động học HẤP THỤ Lovastatin Cmax tìm thấy 3,013 mg/mL với Tmax 3,36 [14] Hấp thu giảm phần ba uống thuốc vào lúc đói Thời gian đạt nồng độ đỉnh: - Nên uống vào bữa ăn để hấp thu tối đa Liều thông thường người lớn: Khởi đầu 20 mg, lần ngày, vào bữa ăn tối Ðiều chỉnh liều tuần lần, cần dung nạp Liều trì 20 - 80 mg, ngày uống lần hai lần, vào bữa ăn [2] Khối lượng phân khối: Lovastatin qua hàng rào máu não thai [14] Liên kết protein: Cả lovastatin chất chuyển hóa axit β-hydroxy gắn kết cao (>95%) với protein huyết tương người, phần lớn tính thân dầu Các nghiên cứu động vật chứng minh lovastatin qua hàng rào máu não thai [10; 14] Sự trao đổi chất: Lovastatin dùng dạng tiền chất lacton đó, để tạo chế hoạt động nó, cần chuyển đổi thành dạng beta-hydroxy có hoạt tính Con đường đào thải: Sau uống liều lovastatin đánh dấu 14C cho người, 10% liều dùng tiết qua nước tiểu 83% qua phân Loại thứ hai đại diện cho thuốc hấp thụ tiết qua mật, với thuốc không hấp thu [14] Chu kỳ bán rã: Thời gian bán thải lovastatin báo cáo 13,37 Thời gian bán hủy đào thải dạng axit hydroxy lovastatin báo cáo 0,7-3 [14] Chỉ định, chống định 8.1 Chỉ định Loạn lipid huyết: Các chất ức chế HMG-CoA reductase định bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần cholesterol LDL, apolipoprotein B (apo B) triglycerid để làm tăng HDL-c huyết tương người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát loạn lipid huyết hỗn hợp, tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình đồng hợp tử tăng triglycerid huyết Dự phòng tiên phát (cấp 1) tai biến tim mạch: Ở người tăng cholesterol huyết chưa có biểu lâm sàng rõ rệt bệnh mạch vành, chất ức chế HMG-CoA reductase định kết hợp với liệu phát ăn uống nhằm giảm nguy tai biến mạch vành cấp nặng (thí dụ nhồi máu tim, đau thắt ngực không ổn định, phải làm thủ thuật tái tạo mạch vành, tử vong mạch vành đột quỵ) Dự phòng thứ phát (cấp II) tai biến tim mạch: Ở người bệnh tăng cholesterol máu có biểu lâm sàng bệnh mạch vành, bao gồm nhồi máu tim, đau thắt ngực trước đó, chất ức chế HMG-CoA reductase định bổ trợ liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nguy tử vong toàn (bằng cách làm giảm tử vong mạch vành), làm giảm tái diễn nhồi máu tim, đột quỵ thiếu máu cục thoảng qua, phải nằm viện suy tim sung huyết, giảm nguy phải tiến hành thủ thuật tái tạo mạch vành Dự phòng tai biến tim mạch người bệnh đái tháo đường: Các chất ức chế HMG-CoA reductase sử dụng để bổ trợ liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần LDLcholesterol cao huyết giảm nguy tai biến mạch vành lần đầu tái diễn (dự phòng tiên phát thứ phát) người bệnh đái tháo đường có khơng có chứng lâm sàng mắc bệnh mạch vành tăng cholesterol máu Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành: Statin dùng để bổ trợ cho chế độ ăn người tăng cholesterol huyết có biểu lâm sàng bệnh mạch vành gồm có nhồi máu tim trước đó, để làm chậm trình tiến triển xơ vữa mạch vành [3] 8.2 Chống định Thuốc ức chế protease HIV (kháng retrovirus): Phối hợp số statin (atorvastatin, lovastatin, simvastatin) với thuốc ức chế protease HIV (amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) làm tăng nồng độ thuốc hạ lipid huyết huyết tương làm tăng tác dụng gây độc cho và/hoặc tiêu vân Chống định dùng phối hợp thuốc ức chế protease HIV với lovastatin simvastatin Tránh dùng phối hợp atorvastatin với tipranavir tăng cường ritonavir Thuốc ức chế protease HCV (kháng retrovirus): Phối hợp số statin (như atorvastatin, lovastatin, simvastatin) với boceprevir telaprevir làm tăng nồng độ thuốc hạ lipid huyết huyết tương, dẫn đến tăng nguy độc tính (như độc cho cơ, và/hoặc tiêu vân) Chống định phối hợp boceprevir telaprevir với lovastatin simvastatin Nhà sản xuất simvastatin cho chống định phối hợp thuốc với gemfibrosil nhà sản xuất atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, rosuvastatin cho phải tránh phối hợp statin với gemfibrosil Nhà sản xuất rosuvastatin cho phối hợp, liều statin phải giảm [3] Thời kỳ mang thai Vì statin làm giảm tổng hợp cholesterol nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc gây hại cho thai nhi dùng cho người mang thai Vì chống định dùng statin thời kỳ mang thai [3] Thời kỳ cho bú Nhiều statin phân bố vào sữa Do tiềm có tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho trẻ nhỏ bú sữa mẹ, nên chống định dùng statin người cho bú [3] Các dạng bào chế dạng phối hợp thường gặp a) Dạng bào chế: Thuốc Lovastatin bào chế dạng viên nén với hàm lượng: 10 mg, 20 mg, 40 mg [1] Rx Lovastatin 20mg 10 Ranbaxy Rocavor tablets 20mg Vastanic 10 10mg b) Dạng phối hợp: Linicor: dạng viên nén (Lovastatin 20 mg+Niacin ER 500mg) ( thuốc hạ cholesterol) 11 10.Các thông tin khác 10.1 Tác dụng không mong muốn Rối loạn tiêu hóa, chẳng hạn đầy hơi, nhu động ruột không buồn nôn, chiếm phần lớn triệu chứng lâm sàng báo cáo trình điều trị lovastatin Nhức đầu, phát ban, ngủ đau xảy tỷ lệ nhỏ bệnh nhân Mặc dù lovastatin nhìn chung dung nạp tốt, cường độ thời gian kéo dài tác dụng không mong muốn đủ nghiêm trọng để đảm bảo phải ngừng điều trị khoảng 2% bệnh nhân Sự gia tăng độ mờ đục thủy tinh thể quan sát thấy sau điều trị ngắn hạn lovastatin, tỷ lệ chung khơng tăng Tuy nhiên, cần có nghiên cứu sâu để làm rõ ý nghĩa lâm sàng (nếu có) phát Bệnh cơ, liên quan đến tăng creatine phosphokinase thường đặc trưng đau yếu cơ, xảy 0,5% bệnh nhân dùng lovastatin; tình trạng ghi nhận bệnh nhân dùng đồng thời cyclosporin, gemfibrozil, axit nicotinic kết hợp loại thuốc Tăng transaminase huyết xảy 5% bệnh nhân, dẫn đến ngừng điều trị lovastatin Sự gia tăng enzym rõ ràng trình điều trị lovastatin thường nhẹ thoáng qua, việc giảm liều ngừng điều trị dẫn đến gia tăng trở lại giới hạn bình thường Vì hầu hết nghiên cứu báo cáo tương đối ngắn hạn 10-vastatin sử dụng liên tục thời gian dài thực hành lâm sàng, nên cần có thêm nghiên cứu dài hạn để xác nhận hồ sơ tác dụng phụ [16] Gan: Các kết thử nghiệm chức gan tăng lần giới hạn bình thường, % người bệnh, phần lớn khơng có triệu chứng hồi phục ngừng thuốc Nội tiết: Tăng HbA1c nồng độ glucose huyết lúc đói Có thể tăng nguy phát triển đái tháo đường 10.2 Ứng dụng y sinh 10.2.1 Bệnh tim mạch vành 12 Statin phương pháp điều trị lựa chọn để kiểm sốt chứng tăng cholesterol máu tính hiệu độ an tồn chứng minh chúng chúng phát huy tác dụng chống xơ vữa động mạch độc lập với tác dụng hạ lipid máu chúng Do trình chuyển hóa lovastatin tạo loạt isoprenoid quan trọng chức khác tế bào, từ tổng hợp cholesterol đến kiểm soát phát triển biệt hóa tế bào, nên việc ức chế men khử HMG-CoA có tác dụng đa hướng có Do đó, lovastatin làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc biến cố mạch vành, phòng ngừa tiên phát thứ phát, hợp chất hạ lipid máu hiệu làm giảm tỷ lệ tử vong bệnh nhân mạch vành [12] 10.2.2 Thuốc điều trị bệnh Alzheimer (AD): Điều trị lovastatin quan sát để giảm tỷ lệ mắc bệnh AD bệnh nhân bị tăng cholesterol máu Nhiều yếu tố rủi ro biết AD có liên quan đến chuyển hóa cholesterol Thật thú vị, liều lovastatin cao hơn, chất ức chế sinh tổng hợp cholesterol cách ngăn chặn hình thành mevalonate, làm giảm tiến triển AD Tuy nhiên, chế mà mức độ lovastatin cholesterol gây ảnh hưởng chưa biết Quá trình xử lý thay protein tiền chất amyloid (APP) não bệnh nhân AD dẫn đến việc sản xuất protein amyloid-beta gây độc thần kinh (Ab), yếu tố gây bệnh cho bệnh AD [24] 10.2.3 Lovastatin điều trị bệnh thận: Những tiến quan trọng sử dụng điều trị bệnh nhân mắc bệnh thận tiến triển Các chất ức chế HMG-CoA reductase bảo vệ chống lại bệnh thận đặc trưng tình trạng viêm và/hoặc tăng sinh tế bào biểu mô xảy bệnh viêm cầu thận tiến triển nhanh tăng sinh tế bào trung mô xảy bệnh thận IgA Các chế hoạt động statin chưa hiểu rõ, liệu gần tài liệu chúng ảnh hưởng trực tiếp đến cân tăng sinh/apoptosis, điều chỉnh giảm chemokine gây viêm thông điệp tế bào qua trung gian siêu họ GTPase Ras Lovastatin ảnh hưởng trực tiếp đến đường truyền tín hiệu nội bào liên quan đến trình prenyl hóa protein có trọng lượng phân tử thấp đóng vai trị quan trọng q trình truyền tín hiệu tế bào kích hoạt tế bào Liên quan đến bệnh thận, liệu pháp lovastatin chứng minh ngăn ngừa suy giảm độ thải creatinin làm chậm trình chức thận, đặc biệt trường hợp có protein niệu, tác dụng thuận lợi phụ thuộc phần vào suy giảm tình trạng tăng lipid máu [7] 10.2.4 Lovastatin ung thư: Trong môi trường nuôi cấy ban đầu tế bào u nguyên bào thần kinh đệm người, ức chế q trình farnesyl hóa Ras lovastatin có liên quan đến việc giảm tăng sinh di cư Vì vậy, tăng sinh tế bào ung thư bị ức chế lovastatin Tuy nhiên, ức chế tăng trưởng tế bào lovastatin độc lập với chức Ras Trong tế bào u thần kinh đệm C6 điều trị lovastatin, geranylgeraniol tự khắc phục tình trạng ngừng 13 tăng sinh tế bào, hiệu giải cứu thấp đáng kể với farnesol Hai nghiên cứu kiểm soát trường hợp gần đây, với tham gia 10.000 cá nhân, tìm kiếm thay đổi tỷ lệ ung thư vị trí cụ thể, không chứng minh mối liên hệ rõ ràng với việc sử dụng [9] 10.2.5 Lovastatin điều trị phần xương: Một xu hướng gần điều trị gãy xương lovastatin Lovastatin kích thích tạo xương in vitro in vivo và, dùng với liều lượng lớn truyền thời gian dài, kích thích sức mạnh học sinh học xương dài chuột với vết gãy lành Tuy nhiên, sử dụng lovastatin với liều lượng lớn đường uống truyền kéo dài đến vị trí gãy xương phương pháp điều trị khả thi để đẩy nhanh trình chữa lành gãy xương người [11] II Kết luận Lovastatin ức chế HMG-CoA reductase cách cạnh tranh; làm giảm mức LDL nhiều so với loại thuốc giảm cholesterol khác mức chất béo trung tính thấp bệnh nhân tăng triglyceride máu Lovastatin có tác dụng chống xơ vữa động mạch, tương quan tích cực với việc giảm phần trăm cholesterol LDL Ngồi ra, lovastatin phát huy tác dụng chống xơ vữa động mạch độc lập với tác dụng hạ lipid máu chúng Bởi trình chuyển hóa mevalonate tạo loạt isoprenoid quan trọng cho chức khác tế bào, từ tổng hợp cholesterol đến kiểm soát phát triển biệt hóa tế bào, nên ức chế men khử HMG-CoA có tác dụng đa hướng có lợi Lovastatin trở thành liệu pháp quan tâm điều trị nhiều bệnh rối loạn lipid máu bệnh nhân Alzheimer, điều trị bệnh thận, điều trị ung thư, điều trị gãy xương sử dụng thuốc ức chế miễn dịch Mặc dù lovastatin có chung chế tác dụng, có khác biệt hiệu tương đối chúng việc cải thiện thành phần lipid, hóa học dược động học chúng Lovastatin dung nạp tốt có hồ sơ an tồn xuất sắc Việc xem xét khác biệt giúp cung cấp sở quán cho việc sử dụng lovastatin chớm nở cách an toàn hiệu thực hành lâm sàng Những nghiên cứu sơ Lovastatin tiền đề cho việc kiểm sốt cholesterol máu bệnh nhân có nguy cao người khỏe mạnh 14 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT a) Các Loại Hàm lượng thuốc lovastatin (no date) vinmec.com Available at: https://www.vinmec.com/vi/thong-tin-duoc/su-dung-thuoc-toan/cac-loai-ham-luong-thuoclovastatin/ (Accessed: 28 May 2023); b) Dược thư quốc gia việt nam (2004) Hà Nội: Bộ y tế; c) Thông Tin Lovastatin | NHÀ thuốc an Khang - nhathuocankhang.com Available at: https:// www.nhathuocankhang.com/hoat-chat/lovastatin (Accessed: 28 May 2023); d) Vov.vn (2022) 200.000 Người Việt đột quỵ năm Rối Loạn mỡ máu, BÁO ĐIỆN TỬ ĐÀI TIẾNG NÓI VIỆT NAM Available at: https://amp.vov.vn/suc-khoe/200000-nguoiviet-dot-quy-moi-nam-do-roi-loan-mo-mau-post955025.vov (Accessed: 28 May 2023); TÀI LIỆU TIẾNG ANH a) Alberts AW, Chen J, Kuron G, Hunt V, Huff J, Hoffman C, Rothrock J, Lopez M, Joshua H, Harris E, Patchett A, Monaghan R, Currie S, Stapley E, Albers-Schonberg G, Hensens O, Hirshfield J, Hoogsteen K, Liesch J, Springer J Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and a cholesterol-lowering agent Proc Natl Acad Sci U S A 1980 Jul;77(7):3957-61 doi: 10.1073/pnas.77.7.3957 PMID: 6933445; PMCID: PMC349746; b) British pharmacopoeia Vol II (2020) London: The Stationery Office; c) Buemi M, Senatore M, Corica F, Aloisi C, Romeo A, Cavallaro E, et al Statins and progressive renal disease Med Res Rev 2002;22:76–84; d) Cannon, C.P et al (2004) ‘Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes’, New England Journal of Medicine, 350(15), pp 1495–1504 doi:10.1056/nejmoa040583; e) Crick DC, Andres DA, Danesi R, Macchia M, Waechter CJ Geranylgeraniol overcomes the block of cell proliferation by lovastatin in C6 glioma cells J Neurochem 1998;70:2397– 405; f) FDA Label - Lovastatin; e) Garrett IR, Gutierrez GE, Rossini G, Nyman J, McCluskey B, Flores A, et al Locally Delivered Lovastatin Nanoparticles Enhance Fracture Healing in Rats J Orthop Res 2007;25:1351–7; 15 f) Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Douglas JS, et al ACC/ AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina – summary article: A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on practice guidelines J Am Coll Cardiol 2003;41:159–68; g) Goswami, S., Vidyarthi, A.S., Bhunia, B., & Mandal, T (2013) A review on lovastatin and its production Journal of Biochemical Technology, 4, 581-587 h) Health Canada Monograph - Lovastatin; i) Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial Lancet 2002 Jul 6;360(9326):7-22 doi: 10.1016/S01406736(02)09327-3 PMID: 12114036; j) Henwood JM, Heel RC Lovastatin A preliminary review of its pharmacodynamic properties and therapeutic use in hyperlipidaemia Drugs.1988;36(4):429-54 Doi: 10.2165/00003495-198836040-00003 PMID: 3069436; k) Kumar MS, Jana SK, Senthil V, Shashanka S, Kumar SV, Sadhukhan AK Repeated fed batch process for improving lovastatin production Process Biochem 2000;36:363–8; l) Lennernäs H, Fager G Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors Similarities and differences Clin Pharmacokinet 1997 May;32(5):40325 doi: 10.2165/00003088-199732050-00005 PMID: 9160173; m) Liao JK, Laufs U Pleiotropic effects of statins Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005;45:89118 doi: 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095748 PMID: 15822172; PMCID: PMC2694580; n) Lin YC, Lin JH, Chou CW, Chang YF, Yeh SH, Chen CC Statins increase p21 through inhibition of histone deacetylase activity and release of promoter-associated HDAC1/2 Cancer Res 2008 Apr 1;68(7):2375-83 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5807 PMID: 18381445; o) Mahmoud AM, Aboul-Soud MA, Han J, Al-Sheikh YA, Al-Abd AM, El-Shemy HA Transcriptional profiling of breast cancer cells in response to mevinolin: Evidence of cell cycle arrest, DNA degradation and apoptosis Int J Oncol 2016 May;48(5):1886-94 doi: 10.3892/ijo.2016.3418 Epub 2016 Mar PMID: 26983896; PMCID: PMC4809649; p) Moghadasian MH Clinical pharmacology of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors Life Sci 1999;65(13):1329-37 doi: 10.1016/s0024-3205(99)00199-x PMID: 10503952; q) Nicholls, S.J et al (2011) ‘Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease’, New England Journal of Medicine, 365(22), pp 2078–2087 doi:10.1056/nejmoa1110874; 16 r) Ohm TG, Meske V Cholesterol, statins and tau Acta Neurol Scand 2006;114:93–101; s) Porcel ER, Lopez JL, Ferron MA, Perez JA, Sanchez JL, Chisti Y Effects of the sporulation conditions on the lovastatin production by Aspergillus terreus Bioprocess Biosyst Eng 2006;29:1–5; t) Prevention of cardiovascular events and death with Pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels’ (1998) New England Journal of Medicine, 339(19), pp 1349–1357 doi:10.1056/nejm199811053391902; u) Ridker, P.M et al (2008) ‘Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein’, New England Journal of Medicine, 359(21), pp 2195–2207 doi:10.1056/nejmoa0807646; v) Sayyad SA, Panda BP, Javed S, Ali M Optimization of nutrient parameters for lovastatin production by Monascus purpureus MTCC 369 under submerged fermentation using response surface methodology Appl Microbiol Biotechnol 2007;73:1054–8; w) Seenivasan A, Subhagar S, Aravindan R, Viruthagiri T Microbial production and biomedical applications of lovastatin Indian J Pharm Sci 2008 Nov;70(6):701-9 doi: 10.4103/0250-474X.49087 PMID: 21369428; PMCID: PMC3040861; x) Singer II, Scott S, Kazazis DM, Hufft JW Lovastatin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase directly on membranes of expanded smooth endoplasmic reticulum in rat hepatocytes Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:5264– 8; y) Weitz-Schmidt G, Welzenbach K, Brinkmann V, Kamata T, Kallen J, Bruns C, Cottens S, Takada Y, Hommel U Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site Nat Med 2001 Jun;7(6):687-92 doi: 10.1038/89058 PMID: 11385505 17