Tiểu luận chuyên đề 1 lovastatin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MƠN HĨA DƯỢC TIỂU LUẬN Chun đề 1:LOVASTATINNhóm – Tổ – A2K75SINH VIÊN THỰCHIỆN Nguyễn Thị Trà Giang Hoàng Ngọc Hà Phạm Thị Thu Hà Nguyễn Công Lâm Đào Thị Hồng Liên 2022 – 2023 2001163 2001169 2001181 2001319 2001324 PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ STT Họ tên Mã sinh viên - Nguyễn Thị Trà Giang 2001163 Hoàng Ngọc Hà 2001169 Phạm Thị Thu Hà 2001181 Nguyễn Công Lâm 2001319 Đào Thị Hồng Liên 2001324 - Nhiệm vụ Các dạng bào chế dạng phối hợp Bảo quản thuốc, tươngkỵ Liên quan cấu trúc tácdụng Tác dụng không mong muốn,chống chỉđịnh Lịch sử đời, pháttriển Công thức cấutạo Tác dụng, cơngdụng Chống chỉđịnh Phương pháp điềuchế Tính chất lýhóa Mục lục ĐẶTVẤNĐỀ 1 Công thức cấutạo 2 Lịch sử đời,pháttriển .2 Phương phápđiều chế a) Từ nguồn gốctựnhiên: b) Từ sinhtổnghợp: .3 c) Từ phương pháphóahọc 4 Tính chất lý hóa a) Tính chấtvậtlý b) Tính chấthóahọc .4 Tác dụng,côngdụng Chỉ định .6 Tác dụng không mong muốn, Chống chỉđịnh a) Tác dụng khôngmongmuốn: b) Chống chỉđịnh: .8 Liên quan cấu trúctác dụng .9 Dạng bào chế dạngphốihợp 11 10 Bảo quản thuốc, tươngtác thuốc 12 KẾTLUẬN 14 Tài liệuthamkhảo 15 ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu (RLLPM) yếu tố quan trọng cho việc hình thành phát triển bệnh xơ vữa động mạch (XVĐM), bệnh động mạch vành (ĐMV), động mạch não Xơ vữa động mạch gây nhiều biến chứng nghiêm trọng, đe dọa tính mạng như: tăng huyết áp, nhồi máu tim, tai biến mạch máu não Bệnh xơ vữa động mạch động mạch vành nguyên nhân gây tử vong nước phát triển tỷ lệ tử vong ngày gia tăng Ở Mỹ, hàng năm có khoảng triệu người chết bệnh lý tim mạch, tử vong liên quan tới XVĐM chiếm 42,6% Ở Pháp, năm có khoảng 10.000 ca nhồi máu tim 50.000 ca tử vong liên quan đến XVĐM Theo số liệu Tổ chức Y tế giới, năm 2010, Việt Nam có 100.000 người tử vong bệnh ĐMV (khoảng 300 người tử vong bệnh ngày) dự báo đến năm 2020, bệnh tim mạch, đặc biệt VXĐM trở thành nguyên nhân hàng đầu gánh nặng bệnh tật toàn giới Y học đại áp dụng nhiều biện pháp để điều trị RLLPM: chế độ ăn uống, sinh hoạt điều độ, rèn luyện thể lực dùng thuốc Có nhiều nhóm thuốc có tác dụng điều chỉnh RLLPM dẫn xuất statin, nhóm fibrat, acid nicotinic, chất gắn acid mật, … phổ biến nhóm thuốc ức chế enzym khử HMG – CoA – “Statin” Bài tiểu luận đề cập đến vấn đề chung liên quan đến loại statin – LOVASTATIN Các nội dung đề cập nhưsau: Công thức cấutạo Lịch sử đời, pháttriển Phương pháp điềuchế Tính chất lýhóa Tác dụng, cơngdụng Chống chỉđịnh Tác dụng không mong muốn, chỉđịnh Liên quan cấu trúc tácdụng Các dạng bào chế dạng phốihợp 10 Bảo quản thuốc, tươngkị LOVASTATIN Công thức cấutạo C24H36O5 Lovastatin (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2Hpyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-l-yl(2S)-2methyl-butanoat, phải chứa từ 97,0 % đến 102,0 % C24H36O5, tính theo chế phẩm làm khô Lịch sử đời, pháttriển  Các nghiên cứu năm 1950 1960 dẫn đến việc xây dựng giả thuyết lipid, đề xuất cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL) tăng cao có liên quan nhân đến bệnh tim mạch vành (CHD) việc giảm làm giảm nguy nhồi máu tim biến cố mạch vành khác 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase, enzyme giới hạn tốc độ đường sinh tổng hợp cholesterol, mục tiêu hấp dẫn việc tìm kiếm loại thuốc để giảm nồng độ cholesterol huyếttương  Compactin lovastatin, sản phẩm tự nhiên có tác dụng ức chế mạnh men khử HMG-CoA, phát vào năm 1970, đưa vào phát triển lâm sàng loại thuốc tiềm để giảm cholesterol LDL Tuy nhiên, vào năm 1980, thử nghiệm với compactin bị đình lý khơng tiết lộ (được đồnđạilà có liên quanđếnđộc tínhnghi êm trọngcủa độngvật) Dosựt ươngđồng vềc ấu trúc chặt chẽ compactin lovastatin, nghiên cứu lâm sàng với lovastatin bị đình chỉ, nghiên cứu an tồn động vật bổ sung bắt đầu  Năm 1982, số nghiên cứu lâm sàng quy mô nhỏ lovastatin bệnh nhân có nguy cao thực hiện, giảm đáng kể cholesterol LDL quan sát thấy, với tác dụng phụ Sau nghiên cứu an toàn động vật bổ sung với lovastatin cho thấy khơng có độc tính loại cho có liên quan đến compactin, nghiên cứu lâm sàng tiếptục  Các thử nghiệm quy mô lớn khẳng định hiệu lovastatin Khả dung nạp quan sát tiếp tục tuyệt vời, lovastatin FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào năm1987 Phươngphápđiềuchế a) Từnguồn gốc tựnhiên: Chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm Aspergillus terreus  Điều chế lovastatin dựa trình lên menA.terreus  Quá trình lên men thường thực 28oC pH 5.8 – 6.3, diễn khoảng 10 ngày íthơn Chiết xuất từ Monascus sp Chuẩn bị 5ml huyền phù bào tử nấmM.purpureus M Sanguineus cấy vào bình nón chứa 50ml dextrose khoai tây, ủ 30oC ngày, lắc tốc độ 150vòng/phút  Sản xuất cách lên men trạng thái rắn, trình lên men thường thực 28oC pH 5.8 –6.3  Chất khô dùng để lên men cấy với 20ml methanol giữ lồng ấp lắc với tốc độ 180 vịng/phút nhiệt độ 70 oC Sau lọc qua giấy lọc Whattman dịch lọc ly tâm tốc độ 3000 vòng/phút 8phút  Được phân tích TLC: thực silicagel với pha động Benzen : Acetone : Acid acetic(70:30:3) b) Từsinh tổnghợp: Từ Acetyl-CoA Malonyl-CoA, trình hình đây:   c) Từphương pháphóahọc: Dựa quy trình tổng hợp (+)-compactin, trải qua nhiều bước biến đổi trung gian, từ chất đầu acid glutamic hex-5-en-2-on Tínhchấtlýhóa a) Tính chất vậtlý  Bột kết tinh màu trắng gầntrắng  Khó tan nước, tan nhiều dung môi hữu cloroform, aceton, tan ethanolkhan  Có phổ IR đặc trưng dùng để địnhtính  Hấp thụ UV cực đại 231; 238; 247 nm dùng để định tính, định lượng  Có nhiệt độ nóng chảy xác định (khoảng1740C) b) Tính chất hóahọc  Thủy phân tạo acid carboxylic ancol butan-2-ol: acid carboxylic cho tác dụng với muối tạo muối có tủa,màu  Phản ứng mở vịnglacton Tácdụng,côngdụng Sau hấp thu qua đường tiêu hóa, lovastatin thủy phân tạo thành acid hydroxy dạng mạch hở, chất ức chế cạnh tranh men khử HGM-CoA Enzyme xúc tác cho trình chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, bước giới hạn chủ yếu trình tổng hợp cholesterol Lovastatin thuộc nhóm thuốc điều hịa lipid huyết Lovastatin cịn gọi thuốc ức chế HMG-CoA reductase, thuốc ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, enzym xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, tiền thân sớm cholesterol Ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol gan làm giảm nồng độ cholesterol tế bào Điều kích thích làm tăng thụ thể LDC-cholesterol màng tế bào gan, làm tăng thải LDL khỏi tuần hoàn Lovastatin làm giảm nồng độ cholesterol toàn bộ, LDC-c VLDC-c huyết tương Thuốc có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid làm tăng HDL-c huyết tương Nghiên cứu dược lực học: Lovastatin ức chế hoạt động men khử HGM-CoA tùy theo liều Nó hoạt động cạnh tranh với HGM-CoA để có men Thuốc làm giảm tổng hợp cholesterol in vivo lẫn in vitro làm giảm đáng kể cholesterol cholesterol lipoprotein trọng lượng phân tử thấp huyết tương động vật lồi gặm nhấm có lipid máu bình thường tăng cholesterol máu Nghiên cứu dược động học người tình nguyện khỏe mạnh chứng tỏ lovastatin liều 12,5 đến 100 mg ngày làm giảm đáng kể nồng độ cholesterol tồn phần huyết mà khơng làm thay đổi đáng kể nồng độ cholesterol lipoprotein trọng lượng phân tử cao, cholesterol lipoprotein trọng lượng phân tử thấp nồng độ triglycerid huyết Lovastatin làm giảm 25-30% nồng độ apolipoprotein B người tình nguyện khỏe mạnh uống 6,25 đến 50 mg ngày hai lần giảm 23-33% nồng độ apolipoprotein B bệnh nhân tăng lipid máu uống 20 đến 40 mg ngày hai lần, người ta nhận thấy có lượng tăng khoảng 10% nồng độ apolipoprotein AI AII cho liều tương tự bệnh nhân gia đình dị hợp tử khác gia đình bị chứng tăng cholesterol máu Lovastatin làm tăng số thụ thể lipoprotein trọng lượng phân tử thấp gan làm tăng tỷ lệ dị hóa phân đoạn lipoprotein trọng lượng phân tử thấp Lovastatin không làm suy yếu chức vỏ thượng thận mức độ sau thời gian ngắn sử dụng lovastatin người tình nguyện khỏe mạnh bệnh nhân tăng cholesterol máu Chỉđịnh Rối loạn lipid huyết:Lovastatin định bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần cholesterol LDL, apolipoprotein B (apo B) triglycerid để làm tăng HDL-c huyết tương người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát loạn lipid huyết hỗn hợp, tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình đồng hợp tử tăng triglyceridhuyết Dự phịng tiên phát (cấp 1) tai biến tim mạch:Ở người tăng cholesterol huyết chưa có biểu lâm sàng rõ rệt bệnh mạch vành, lovastatin định kết hợp với liệu phát ăn uống nhằm giảm nguy tai biến mạch vành cấp nặng (thí dụ nhồi máu tim, đau thắt ngực không ổn định, phải làm thủ thuật tái tạo mạch vành, tử vong mạch vành hoặcđột quỵ) Dự phòng thứ phát (cấp II) tai biến tim mạch:Ở người bệnh tăng cholesterol máu có biểu lâm sàng bệnh mạch vành, bao gồmnhồi máu tim, đau thắt ngực trước đó, lovastatin định bổ trợ liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nguy tử vong toàn (bằng cách làm giảm tử vong mạch vành), làm giảm tái diễn nhồi máu tim, đột quỵ thiếu máu cục thoảngqua, phải nằm viện suy tim sung huyết, giảm nguy phải tiến hành thủ thuật tái tạo mạch vành Dự phòng tai biến tim mạch người bệnh đái tháo đường:Lovastatin sử dụng để bổ trợ liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần LDL- cholesterol cao huyết giảm nguy tai biến mạch vành lần đầu tái diễn (dự phòng tiên phát thứ phát) người bệnh đái tháo đường có khơng có chứng lâm sàng mắc bệnhmạch vànhvà tăng cholesterol máu Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành:Lovastatin dùng để bổ trợ cho chế độ ăn người tăng cholesterol huyết có biểu lâm sàng bệnh mạch vành gồm có nhồi máu tim trước đó, để làm chậm q trình tiến triển xơ vữa mạch vành Tácdụngkhôngmongmuốn,Chốngchỉđịnh: a) Tácdụng không mongmuốn: Các ảnh hưởng sau báo cáo với thuốc nằm nhóm statin bao gồm lovastatin: Bảng tóm tắt phản ứng không mong muốn Các quan Các phản ứng không mong muốn Xương Vọp bẻ, đau cơ, bệnh cơ, tiêu vân, đau khớp Có báo cáo bệnh hoại tử qua trung gian miễn dịch liên quan đến việc sử dụngstatin Hệ thần kinh Rối loạn chức thần kinh sọ (bao gồm thay đổi vị giác, giảm cử động mắt, liệt mặt), run, hoa mắt, chóng mặt, dị cảm, bệnh thần kinh ngoại biên, liệt thần kinh ngoại biên, rối loạn tâm thần, lo lắng, ngủ, trầm cảm Có báo cáo suy giảm nhận thức (ví dụ trí nhớ, hay quên, quên, suy giảm trí nhớ, nhầm lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin Những vấn đề nhận thức báo cáo tất statin Các báocáo thường không nghiêm trọng, phục hồi khin g n g sử dụng statin Phản ứng quámẫn Một hội chứng mẫn báo cáo với nhiều điểm sau: Quá mẫn, phù, hội chứng giống lupus ban đỏ, đau dạng thấp, viêm da cơ, viêm mạch, ban xuất huyết, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu tán huyết, kháng thể kháng nhân dương tính, tốc độ máu lắng tăng, tăng bạch cầu ưa eosin, viêm khớp, đau khớp, mày đay, suy nhược, nhạy cảm với ánh sáng, sốt, ớn lạnh, khó chịu, khó thở, đỏ bừng, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hồng ban đa dạng bao gồm hội chứngStevens-Johnson Hệ tiêu hóa Viêm tụy, viêm gan bao gồm viêm gan thể hoạt động mạn tính, vàng da tắc mật, thay đổi chất béo gan Hiếm gặp xơ gan, hoại tử gan cấp, u gan; biếng ăn, nôn, suy gan nguy kịch không nguykịch Da Rụng tóc, ngứa Sự thay đổi da đa dạng (ví dụ u cục, biến màu, khơ da/niêm mạc, thay đổi tóc/móng) báo cáo Các ảnh hưởngkh ác Hệ sinh sản Mắt Tăng transaminase, phosphatase kiềm, γ-glutamyl transpeptidase bilirubin; bất thường chức tuyến giáp Tăng nồng độ HbA1c đườnghuyết To vú, giảm ham muốn tình dục, rối loạn chức cương dương Tiến triển đục thủy tinh thể, liệt mắt b) Chống chỉđịnh:  Sử dụng đồng thời với chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ, clarithromycin, chế phẩm chứa cobicistat, erythromycin, thuốc ức chế proteaseHIV , itraconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole,telithromycin, voriconazole).(Xem phần Tương tác thuốc thực phẩm cụ thể.)  Bệnh gan hoạt động tăng aminotransferase huyết kéo dài không rõ nguyênnhân  Phụ nữ mang thai cho bú (Thời kỳ mang thai: Vì lovastatin làm giảm tổng hợp cholesterol nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc gây hại cho thai nhi dùng cho người mang thai Vì chống định dùng lovastatin thời kỳ mang thai Thời kỳ cho bú: Lovastatin phân bố vào sữa Do tiềm có tác dụng khơng mong muốn nghiêm trọng cho trẻ nhỏ bú sữa mẹ, nên chống định dùng lovastatin người cho conbú)  Đã biết mẫn cảm với lovastatin thành phần công thức Liênquancấutrúctácdụng - 3, dihydrocarboxylate cần thiết cho hoạt động ức chế hợp chất có chứa lacton tiền chất cần thủy phânhydrolysis - Liên kết đơi C6, C7 làm tăng giảm hoạt động, C5 hệ thống vịng tốiưu - Nhóm ethyl cung cấp hoạt tính tối ưu cho nhóm hợp chất chứa vịng A số dị vòng khác vòng indole pyrimidine thấy fluvastatin cerivastatin - Dạng lacton không hoạt động Carboxyl cần thiết cho lực liên kếtcao - Vịng bicyclic chịu thay đổicấutrúc thay đổi vịng lipophilickhác - Kích thước hình dạng hệ vịng quan trọng hoạt động tổng thể hợpchất - Vòng lacton, vòng bicylic cầu ethylen quan trọng hoạtđộng Dạngbàochếvàdạngphốihợp: a) Dạng bàochế:  Dạng bào chế: viênnén  Hàm lượng: 10mg, 20mg,40mg  Tên biệt dược: Mevacor, Altoprev, Altocor,Rovacor  Các loại thuốc hoạt chất lovastatin: Vastanic 20mg; Dolopia 20mg;Lovastatin 20mg; Lovaintas20mg Lovastatin 20mg Vastanic 20mg b) Dạng phốihợp: Linicor: dạng viên nén (Lovastatin 20 mg+Niacin ER 500mg) ( thuốc hạ cholesterol) 10 Bảoquảnthuốc,tươngtácthuốc Bảo quản thuốc: Bảo quản kín, nơi khơ ráo, nhiệt độ từ 5°C - 30°C Tránh ánh sáng trực tiếp Tươngtác: - Dùng đồng thời với bưởi làm tăng đáng kể nồng độ huyếttương củalovastatinvàsimvastatinvàcácchấtchuyểnhóacóhoạttínhaxitcủachúng - Tương tácthuốc: Amiodaron: Không dùng 40 mg lovastatin/ngày phối hợp Boceprevir: Chống định phối hợp Ciclosporin: Tránh phối hợp Clarithromycin: Chống định phối hợp Danazol: Không dùng 20 mg lovastatin/ngày phối hợp Diltiazem: Không dùng 20 mg lovastatin/ngày phối hợp Erythromycin: Chống định phối hợp Gemfibrozil: Tránh phối hợp Itraconazol: Chống định phối hợp Ketoconazol: Chống định phối hợp Nefazodon: Chống định phối hợp Posaconazol: Chống định phối hợp Telaprevir: Chống định phối hợp Telithromycin: Chống định phối hợp Thuốc ức chế protease HIV: Chống định phối hợp Verapamil: Không dùng 20 mg lovastatin/ngày phối hợp Dùng lovastatin trongthời kỳ mang thai: Tránh sử dụng Cần sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp q trình điều trị sau tháng Dùng lovastatin trongthời kỳ cho bú:tránh sử dụng KẾT LUẬN Đã trình bày đại cương thuốc ức chế enzym khử HMG – CoA – Lovastatin Đã nêu tác dụng, công dụng, định, đặc tính dược động học Lovastatin Đã nêu dạng bào chế Lovastatin thịtrường Kết luận: Lovastatin nhóm thuốc “Statin” nhóm thuốc tuyệt vời giúp làm hạ lipid máu, phòng chống biến cố xảy bệnh liên quan đến mạch vành, huyết áp Tuy cịn tác dụng phụ định có tác dụng phụ nhóm giảm lipid máu khác nên ưa dùng thịtrường Tài liệu tham khảo Dược điển ViệtNam Dược thư quốcgia Sách giáo trình Hóa dược – Bộ Ytế Tài liệu học tập môn Hóa dược – Trường Đại học Dược HàNội Drugs.com