tiểu luận hóa dược nhóm thuốc chữa bênh tiểu đường thiazodinedion

Số liệu thống kê bệnh tiểu đường ViệtNam 2017 của Bộ Y tế cho thấy, nước ta có tới 3.53 triệu người đang mắc bệnh, vàmỗi ngày có ít nhất 80 trường hợp tử vong vì các biến chứng có liên q

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘIKHOA CÔNG NGHỆ HÓA DƯỢC

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC

NHÓM THUC CHA BÊ!NH TIỂUĐƯỜNG THIAZODINEDION

Nhóm sinh viên thực hiện: 1.Nguyn Đ Hong

2.Nguyn Đăng Phc3.Tr"nh Hong Ti#n- 2001626

HÀ NỘI – 2022

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa, có đặc điểm tăng glucose máumạn do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai Tăngglucose máu mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóacarbohydrate, protid, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ởtim và mạch máu, mắt, thận, thần kinh.

Theo thống kê của Hiệp hội đái tháo đường thế giới (IDF), năm 2019, trên thếgiới có khoảng 463 triệu người mắc đái tháo đường và dự kiến đến năm 2030 trênthế giới có khoảng 578 triệu người mắc bệnh Số liệu thống kê bệnh tiểu đường ViệtNam 2017 của Bộ Y tế cho thấy, nước ta có tới 3.53 triệu người đang mắc bệnh, vàmỗi ngày có ít nhất 80 trường hợp tử vong vì các biến chứng có liên quan.

Hiện nay, điều trị bệnh viêm loét dạ dày – tá tràng có 2 nhóm thuốc:+Nhóm Insulin- điều trị đái tháo đường typ 1

+Nhóm hạ đường huyết thông qua đường uống- điều trị đái tháo đường typ 2( sulfonylurea, thiazolidinedione, glifozin,…)

Với tư cách là dược sĩ tương lai, chúng ta cần nắm chắc kiến thức liên quanđến thuốc, sự tương tác thuốc trong cơ thể hoặc giữa các thuốc với nhau, sự kết hợpcác nhóm thuốc với nhau một cách tối ưu nhất trong việc điều trị bệnh hiệu quả, antoàn cho bệnh nhân.

Do đó, phần tiểu luận của chúng tôi được thực hiện với mục tiêu: Tìm hiểu về một đại diện của nhóm thuốc hạ đường huyết qua thông qua đường uống giúp lam giảm kháng insulin: Thiazolidinedione

THUỐC: THIAZOLIDINEDIONEI Lịch sử phát triển:

Thiazolidinediones cải thiện độ nhạy insulin bằng cách liên kết với các thụthể kích hoạt chất tăng sinh peroxisome trong nhân tế bào đích, gây ra những thayđổi về hình dạng với thụ thể X của retinoic Việc phát hiện ra thiazolidinediones làkết quả của việc quan sát bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 dùng clofibrate cómức đường huyết lúc đói thấp hơn Trong cuộc tìm kiếm công thức fibrate mạnhhơn vào đầu những năm 1980, Takeda Pharmaceuticals, Nhật Bản, đã tạo ra cácchất tương tự clofibrate có tác dụng tích cực đối với chứng tăng đường huyết, tănginsulin máu và tăng triglycerid máu ở động vật mắc bệnh tiểu đường loại 2 Điềunày dẫn đến việc phát hiện ra thiazolidinedione đầu tiên, ciglitazone, có tác dụngvừa phải đối với glucose và tác dụng đáng kể đối với lipid nhưng lại gây ra chứng

phù nề và đục thủy tinh thể ở loài gặm nhấm Ciglitazone chưa bao giờ được bántrên thị trường

Ciglitazone

Năm 1997, troglitazone trở thành thiazolidinedione đầu tiên được chấp thuậnsử dụng trong lâm sàng Mặc dù có hiệu quả nhưng nó đã bị thu hồi vào năm 2000sau khi bị phát hiện gây tổn thương gan Hai thiazolidinediones khác, rosiglitazonevà pioglitazone, đã được phê duyệt vào năm 1999 để điều trị bệnh tiểu đường loại2 Vào tháng 9 năm 2010, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA) đã hạn chế sử dụng rosiglitazone vì khả năng gây thiếu máu cục bộ timmạch, và một nghiên cứu gần đây cho thấy việc sử dụng pioglitazone trong thờigian dài làm tăng nhẹ nguy cơ ung thư bàng quang

1.CTCT chung:

2.Pioglitazone:

3.Rosiglitazone

4.Troglitazone

5.Lobeglitazone

III Tính chất lý hóa học 1 Tính chất chung

 Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng Không tan trong nước, hòa tan nhẹ trong methanol Phổ IR, UV đặc trưng

2 Tính chất riêng:

a Pioglitazone và rosiglitazone

- Pioglitazone và rosiglitazone có các tính base của nguyên tử N và vòngpyridine (VD: tác dụng với các thuốc thử chung của alcaloid cho màu đặctrưng,…)

b Troglitazone

- Troglitazone có tính acid yếu của nhóm OH phenol ( tác dụng với dung dịchkiềm NaOH)

IV Phương pháp kiểm nghiệm dược chất1 Pioglitazone:

Pioglitazone có dạng dược dụng là Pioglitazone Hydrochloridea Định tính

A Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại.

So sánh với phổ của pioglitazone hydrochloride chuẩn.

B Hoà tan 25 mg chế phẩm trong 0,5 mL acid nitric R và thêm 2 mL của axit nitric loãng Dùng dung dịch này để thực hiện các phản ứng của clorua

European Pharmacopoeia EP9.0

b Thử tinh khiết: độ quay quang cụ thể (2.2.7): − 0,2 đến + 0,2.

- Hoà tan 2,5 g chế phẩm trong dimethylformamid R và pha loãng thành 50,0mL với cùng một dung môi

European Pharmacopoeia EP9.0

c Định lượng

- Cân chính xác khoảng 50 mg mỗi Pioglitazon Hydrochloride và PioglitazoneHydrochloride chuẩn, thêm chính xác 10 mL dung dịch chuẩn nội vàmetanol để định mức 100 mL Lấy 2mL mỗi dung dịch này, thêm pha độngđể tạo thành 20mL, và sử dụng các dung dịch này làm dung dịch mẫu vàdung dịch chuẩn tương ứng Thực hiện phép thử với 20 mL từng dung dịchmẫu và dung dịch chuẩn theo hướng dẫnrong Sắc ký lỏng <2.01> theo các

điều kiện sau và tính toán các tỷ lệ, QT và QS, của diện tích pic củapioglitazone so với diện tích pic của chất nội chuẩn.

- Lượng (mg) pioglitazone hydrochloride ＝ MS×QT/QS

+ MS: Lượng(mg) Pioglitazone Hydrochloride chuẩn đã lấy, tính trên cơ sởkhan

+ Dung dịch nội chuẩn - Dung dịch benzophenone trong metanol (1 : 750).+ Điều kiện hoạt động

 Detector: Một quang kế hấp thụ tia cực tím (bước sóng: 269 nm).

 Cột: Cột thép không gỉ có đường kính trong 4,6 mm và dài 15 cm, được nhồibằng silica octadecylsilanized gel cho sắc ký lỏng (đường kính hạt 5 mm). Nhiệt độ cột: Nhiệt độ không đổi trong khoảng 259C.

 Pha động: Hỗn hợp dung dịch amoni axetat (77 : 10.000), axetonitril và axitaxetic (100) (25:25:1).

 Tốc độ dòng: Điều chỉnh sao cho thời gian lưu của pioglitazone khoảng 7phút.

 Hiệu suất hệ thống: Khi quy trình được chạy với 20 mL dung dịch tiêuchuẩn trong các điều kiện vận hành ở trên, pioglitazone và chất chuẩn nộiđược rửa giải trong thứ tự này với độ phân giải giữa các đỉnh này không íthơn 10.

 Độ lặp lại của hệ thống: Khi thử nghiệm được lặp lại 6 lần với 20 mL dungdịch chuẩn trong các điều kiện vận hành ở trên, độ lệch chuẩn tương đối củapic diện tích của pioglitazone không quá 1,0z.

b Thử tinh khiết bằng phương pháp sắc ký lỏng

- Mẫu thử: hòa tan 25 mg chế phẩm trong 50 ml pha động.

- Mẫu chuẩn (a): dung dịch 0,05% w/v của rosiglitazone maleate chuẩn trongpha động.

- Mẫu chuẩn (b): Pha loãng 1ml dung dịch chuẩn (a) thành 100 ml với phađộng.

- Sử dụng hệ thống sắc ký được mô tả trong mục định lượng:

 Cột thép không gỉ 25 cm x 4,6 mm được nhồi octadecylsilane liên kết vớisilica xốp (5μm),

 Pha động: hỗn hợp gồm 65 thể tích dung dịch đệm điều chế bằng cách hòatan 1,36 g kali dihydrogen orthophotphat trong 1000 ml nước và điều chỉnh

độ pH thành 3,0 với axit photphoric loãng, 25 thể tích axetonitril và 10 thểtích metanol, lưu lượng dòng chảy 1ml mỗi phút, máy quang phổ đặt ở bướcsóng 235 nm,

 Dung tích thuốc tiêm 10 μl.

- Tiêm dung dịch đối chiếu (b) Kiểm tra giá trị khi hệ số đuôi từ 2,0 trởxuống và hiệu quả của cột trong không ít hơn 2000 đĩa lý thuyết.

- Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (b).

- Bên trong sắc ký đồ thu được với dung dịch thử, diện tích của bất kỳ pic phụkhông lớn hơn 0,5 lần diện tích pic trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu(b) (0,5 phần trăm) và tổng diện tích của tất cả các pic phụ không lớn hơndiện tích pic trên sắc ký đồ thu được với dung dịch đối chiếu (b) (1,0 phầntrăm) Bỏ qua bất kỳ pic nào (do axit maleic) với thời gian lưu tương đối làkhoảng 0,4.

- Kim loại nặng: tuân thủ giới hạn về độ nặng kim loại, Method B (20ppm).- Tro sunphat: không quá 0,1 %.

- Nước: không quá 0,5 %, được xác định trên 1,0 g.c Định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng

- Mẫu thử: hòa tan 20 mg chế phẩm trong 100,0 ml pha động.

- Mẫu chuẩn: dung dịch 0,020 phần trăm w/v của rosiglitazone maleate chuẩntrong pha động.

 Dung tích thuốc tiêm 10 μl.

- Tiêm dung dịch mẫu Kiểm tra các giá trị khi độ lệch chuẩn tương đối chocác lần tiêm lặp lại không nhiều hơn hơn 2,0 %.

- Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu.- Tính hàm lượng của C H N O S,C H O181933444.

Indian Pharmacopoeia IP2010

V Chỉ định điều trị

a Điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng

Chỉ định trong điều trị loét dạ dày và tá tràng; thường dùng cùng với cácthuốc khác, nhất là metronidazol kèm với tetracyclin hoặc amoxycilin (phác đồba/bốn trị liệu) để diệt hết Helicobacter pylori và do đó ngăn ngừa tái phát loét tátràng [8]

Liệu pháp ba lần, bác sĩ sẽ chỉ định dùng những thuốc sau trong 7 đến 14ngày:

 Bismuth subsalicylat Metronidazole Tetracycline

Bismuth subsalicylat là một thành phần của Liệu pháp HELIDAC, là mộtphác đồ điều trị được chỉ định để tiệt trừ H pylori để điều trị bệnh nhân nhiễm H.pylori và bệnh loét tá tràng [6]

Liệu pháp bốn lần, bác sĩ sẽ chỉ định dùng những thứ sau đây trong 14 ngày: Một PPI

 Bismuth subsalicylat Kháng sinh tetracycline Metronidazole

Bác sĩ kê đơn liệu pháp bốn lần để điều trị bệnh nhân:

 Không thể dùng amoxicillin vì dị ứng penicillin (penicillin và amoxicillintương tự nhau).

 Trước đó đã nhận được một loại kháng sinh macrolide, chẳng hạn nhưclarithromycin.

 Vẫn bị nhiễm H Pylori sau khi điều trị liệu pháp ba lần [8]

Với Bismuth thì có thể dùng kèm với một số những loại thuốc khác nó sẽgiúp kiểm soát tình trạng loét dạ dày vì Hp gây ra Nhưng bệnh nhân lưu ý cầndùng thuốc khi được chỉ định từ bác sĩ Tránh trường hợp tác dụng phụ xảy ra vì sửdụng thuốc không đúng cách.

b Điều trị và phòng tiêu chảy

Bismuth subsalicylat được chỉ định để làm giảm tạm thời tiêu chảy, tiêuchảy của khách du lịch và khó chịu trong dạ dày do thức ăn và đồ uống quá no, baogồm chứng rối loạn đường tiêu hóa, ợ nóng, khó tiêu, buồn nôn, đầy hơi, ợ hơi vàno.

Với công dụng chữa trị tiêu chảy thì Bismuth sẽ hoạt động bằng cách làmchậm quá trình phát triển của những vi khuẩn gây bệnh Nhưng với bệnh nhân bịtiêu chảy có kèm với sốt hay dịch nhầy, máu trong phân thì không nên dùng Bởi vìtình trạng này có thể là dấu hiệu của bệnh lý nguy hiểm nào đó [7]

VI Chống chỉ định

Quá mẫn với các thành phần của thuốc, suy thận nặng, phụ nữ có thai và chocon bú.

VII Cấu trúc tác dụng

Th th kích ho t tăng sinh peroxisome (PPAR) γ là m t th th n iụ ể ạ ộ ụ ể ộ

tiếết tốế h t nhân điếều hòa cân băềng n i mối glucose PPARγ là m c tiếu c aạ ộ ụ ủ

nhóm thuốếc thiazolidinedione (TZD) đượ ử ục s d ng r ng rãi đ điếều trộ ể ị

b nh ti u đệ ể ường lo i 2 Các (TZD) nh ạ ưPioglitazone và Rosiglitazon seẽ hìnhthành các liến kếết hydro v i các gốếc c c trong túi AF-2 và chuốẽi xoăến 12,ớ ự

giúp n đ nh câếu trúc ho t đ ng c a PPARγ.ổ ị ạ ộ ủ 2 Lobeglitazone

Ngoài s hình thành các liến kếết hydro v i các gốếc c c trong túi AF-2ự ớ ự

và chuốẽi xoăến 12 nh các (TZD) trến thì ư ở nhóm p -methoxyphenoxy của

lobeglitazone tạo thêm các tiếp xúc kỵ nước với túi Ω Phân tích lắp ghép bằngcách sử dụng các cấu trúc của PPARγ gắn với TZD, điều này chỉ ra rằnglobeglitazone thể hiện ái lực cao hơn 12 lần với PPARγ so với rosiglitazone vàpioglitazone Sự khác biệt về cấu trúc này tương quan với ái lực được tăng cườngvà liều thấp có hiệu quả của Lobeglitazone so với các TZD khác.

Lee MA, Tan L, Yang H, Im YG, Im YJ [Structures of PPARγ complexed withlobeglitazone and pioglitazone reveal key determinants for the recognition ofantidiabetic drugs] Sci Rep 2017 Dec 4;7(1):16837 doi: 10.1038/s41598-017-17082-x PMID: 29203903; PMCID: PMC5715099.

IX Cơ chế tác dụng

- Ciglitazone là chất nhạy cảm với insulin đầu tiên có cấu trúcthiazolidinedione để giảm tình trạng kháng insulin và tăng đường huyết vànhiều dẫn xuất thiazolidinedione (TZDs) đã được báo cáo là chất nhạy cảmvới insulin Tuy nhiên rosiglitazone và pioglitazone mới là haithiazolidinediones được sử dung trên lâm sàng để điều trị đái tháo đườnghiện nay Cơ chế tác dụng của chúng như sau

 Pioglitazone: Pioglitazone được báo cáo là làm hạ đường huyết thông quagiảm kháng insulin ở cả gan và ngoại biên Về cơ chế phân tử, pioglitazonelần đầu tiên được báo cáo là làm tăng hoạt tính tyrosine kinase của thụ thểinsulin và sau đó TZD được báo cáo là làm tăng dẫn truyền tín hiệuinsulin TNF-alpha gây kháng insulin thông qua ức chế truyền tín hiệuinsulin và TZDs đã được chứng minh là làm giảm kháng insulin bằng cáchức chế biểu hiện gen TNF-alpha Thêm vào đó, TZD là chất chủ vận cụ thểcủa PPAR gamma và tác dụng hạ đường huyết của TZD đã được chứngminh là có liên quan đến PPAR gamma trong số các PPAR Dựa trên nhữngquan sát này, các cơ chế phân tử của TZD sẽ được thảo luận.

Sugiyama Y, Murase K, Ikeda H [Mechanisms of thiazolidinedionederivatives for hypoglycemic and insulin sensitizing effects] Nihon Rinsho.2000 Feb;58(2):370-5 Japanese PMID: 10707560.

 Rosiglitazone: Rosiglitazone liên kết với PPAR-gamma với ái lực cao vàhiệu lực trị đái tháo đường trên cá thể sống của rosiglitazone tương quan vớiái lực cao của nó Trong các mô hình kháng insulin ở động vật, rosiglitazonelàm giảm nồng độ glucose, triglycerid và insulin trong huyết tương, đồngthời ngăn ngừa bệnh thận do tiểu đường và thoái hóa tế bào đảo tụy Trongcác thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, rosiglitazone, 2đến 12 mg/ngày, đã chứng minh khả năng kiểm soát đường huyết được cảithiện, bằng cách giảm nồng độ glucose huyết tương lúc đói và HbA1C Kameda N, Okuya S, Oka Y [Rosiglitazone (BRL-49653)] Nihon Rinsho.2000 Feb;58(2):401-4 Japanese PMID: 10707565.

- Dù có hiệu quả hạ đường huyết nhanh nhưng việc sử dụng rosiglitazone (gâyung thư bàng quang) và pioglitazone (gây tổn thương gan) đã giảm do cáctác dụng không mong muốn Do đó sự phát triển một TZD mới –Lobeglitazone nhằm đáp ứng yêu cầu hạ đường huyết tương tự nhưpioglitazone nhưng với liều dùng ít hơn với cơ chế tác dụng lên tế bào β-đảotụy, cụ thể:

 Lobeglitazone làm giảm quá trình chết theo chương trình của tế bào INS-1trong điều kiện đường huyết cao Lobeglitazone và các TZD khác làm giảmđáng kể sự gia tăng do tăng đường huyết ở các dấu hiệu căng thẳng ER vàtăng GSIS Các thông số trao đổi chất cho thấy sự cải thiện nhiều hơn ởchuột db/db được điều trị bằng Lobeglitazone so với chuột đối chứng Kíchthước đảo nhỏ, sự tăng sinh tế bào và khối lượng tế bào beta đã tăng lên vàcollagen xung quanh đảo nhỏ đã giảm ở những con chuột được điều trị.

Kwon MJ, Lee YJ, Jung HS, Shin HM, Kim TN, Lee SH, Rhee BD, KimMK, Park JH The direct effect of lobeglitazone, a new thiazolidinedione, onpancreatic beta cells: A comparison with other thiazolidinediones DiabetesRes Clin Pract 2019 May;151:209-223 doi: 10.1016/j.diabres.2019.04.006.Epub 2019 Apr 4 PMID: 30954516.

XI Thuốc đại diện

Hiện nay, thị trường thuốc đưa ra rất nhiều dạng bào chế khác nhau dựa vàonhu cầu sử dụng của từng đối tượng:[6]

 Viên uống, viên nén (nhai được) Liều lượng dùng: 262 mg

 524 mg 1048 mg

 Hỗn dịch uống Liều lượng dùng: 1050 mg/10 mL.

 262 mg/15 mL; 525 mg/15 mL.

 262 mg/30 mL; 525 mg/30 mL; 527 mg/30 mL.XII Sản phẩm chứa bismuth subsalicylat

a Pepto – Bismol