tiểu luận hóa dược nhóm thuốc chữa bênh tiểu đường thiazodinedion

Số liệu thống kê bệnh tiểu đường ViệtNam 2017 của Bộ Y tế cho thấy, nước ta có tới 3.53 triệu người đang mắc bệnh, vàmỗi ngày có ít nhất 80 trường hợp tử vong vì các biến chứng có liên q

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KHOA CÔNG NGHỆ HÓA DƯỢC

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC NHÓM THUC CHA BÊ!NH TIỂU ĐƯỜNG THIAZODINEDION

Nhóm sinh viên thực hiện:

1.Nguyn Đ Hong 2.Nguyn Đăng Phc 3.Tr"nh Hong Ti#n- 2001626

HÀ NỘI – 2022

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa, có đặc điểm tăng glucose máu mạn do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protid, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, mắt, thận, thần kinh

Theo thống kê của Hiệp hội đái tháo đường thế giới (IDF), năm 2019, trên thế giới có khoảng 463 triệu người mắc đái tháo đường và dự kiến đến năm 2030 trên thế giới có khoảng 578 triệu người mắc bệnh Số liệu thống kê bệnh tiểu đường Việt Nam 2017 của Bộ Y tế cho thấy, nước ta có tới 3.53 triệu người đang mắc bệnh, và mỗi ngày có ít nhất 80 trường hợp tử vong vì các biến chứng có liên quan

Hiện nay, điều trị bệnh viêm loét dạ dày – tá tràng có 2 nhóm thuốc:

+Nhóm Insulin- điều trị đái tháo đường typ 1

+Nhóm hạ đường huyết thông qua đường uống- điều trị đái tháo đường typ 2 ( sulfonylurea, thiazolidinedione, glifozin,…)

Với tư cách là dược sĩ tương lai, chúng ta cần nắm chắc kiến thức liên quan đến thuốc, sự tương tác thuốc trong cơ thể hoặc giữa các thuốc với nhau, sự kết hợp các nhóm thuốc với nhau một cách tối ưu nhất trong việc điều trị bệnh hiệu quả, an toàn cho bệnh nhân

Do đó, phần tiểu luận của chúng tôi được thực hiện với mục tiêu: Tìm hiểu về một đại diện của nhóm thuốc hạ đường huyết qua thông qua đường uống giúp lam giảm kháng insulin: Thiazolidinedione

THUỐC: THIAZOLIDINEDIONE

I Lịch sử phát triển:

Thiazolidinediones cải thiện độ nhạy insulin bằng cách liên kết với các thụ thể kích hoạt chất tăng sinh peroxisome trong nhân tế bào đích, gây ra những thay đổi về hình dạng với thụ thể X của retinoic Việc phát hiện ra thiazolidinediones là kết quả của việc quan sát bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 dùng clofibrate có mức đường huyết lúc đói thấp hơn Trong cuộc tìm kiếm công thức fibrate mạnh hơn vào đầu những năm 1980, Takeda Pharmaceuticals, Nhật Bản, đã tạo ra các chất tương tự clofibrate có tác dụng tích cực đối với chứng tăng đường huyết, tăng insulin máu và tăng triglycerid máu ở động vật mắc bệnh tiểu đường loại 2 Điều này dẫn đến việc phát hiện ra thiazolidinedione đầu tiên, ciglitazone, có tác dụng vừa phải đối với glucose và tác dụng đáng kể đối với lipid nhưng lại gây ra chứng

phù nề và đục thủy tinh thể ở loài gặm nhấm Ciglitazone chưa bao giờ được bán trên thị trường

Ciglitazone

Năm 1997, troglitazone trở thành thiazolidinedione đầu tiên được chấp thuận

sử dụng trong lâm sàng Mặc dù có hiệu quả nhưng nó đã bị thu hồi vào năm 2000 sau khi bị phát hiện gây tổn thương gan Hai thiazolidinediones khác, rosiglitazone

và pioglitazone, đã được phê duyệt vào năm 1999 để điều trị bệnh tiểu đường loại

2 Vào tháng 9 năm 2010, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US FDA) đã hạn chế sử dụng rosiglitazone vì khả năng gây thiếu máu cục bộ tim mạch, và một nghiên cứu gần đây cho thấy việc sử dụng pioglitazone trong thời gian dài làm tăng nhẹ nguy cơ ung thư bàng quang

1.CTCT chung:

2.Pioglitazone:

3.Rosiglitazone

4.Troglitazone

5.Lobeglitazone

III Tính chất lý hóa học

1 Tính chất chung

 Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng

 Không tan trong nước, hòa tan nhẹ trong methanol

 Phổ IR, UV đặc trưng

2 Tính chất riêng:

a Pioglitazone và rosiglitazone

- Pioglitazone và rosiglitazone có các tính base của nguyên tử N và vòng pyridine (VD: tác dụng với các thuốc thử chung của alcaloid cho màu đặc trưng,…)

b Troglitazone

- Troglitazone có tính acid yếu của nhóm OH phenol ( tác dụng với dung dịch kiềm NaOH)

IV Phương pháp kiểm nghiệm dược chất

1 Pioglitazone:

Pioglitazone có dạng dược dụng là Pioglitazone Hydrochloride

a Định tính

A Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại

So sánh với phổ của pioglitazone hydrochloride chuẩn

B Hoà tan 25 mg chế phẩm trong 0,5 mL acid nitric R và thêm 2 mL của axit nitric loãng Dùng dung dịch này để thực hiện các phản ứng của clorua

European Pharmacopoeia EP9.0

b Thử tinh khiết: độ quay quang cụ thể (2.2.7): − 0,2 đến + 0,2

- Hoà tan 2,5 g chế phẩm trong dimethylformamid R và pha loãng thành 50,0

mL với cùng một dung môi

European Pharmacopoeia EP9.0

c Định lượng

- Cân chính xác khoảng 50 mg mỗi Pioglitazon Hydrochloride và Pioglitazone Hydrochloride chuẩn, thêm chính xác 10 mL dung dịch chuẩn nội và metanol để định mức 100 mL Lấy 2mL mỗi dung dịch này, thêm pha động

để tạo thành 20mL, và sử dụng các dung dịch này làm dung dịch mẫu và dung dịch chuẩn tương ứng Thực hiện phép thử với 20 mL từng dung dịch mẫu và dung dịch chuẩn theo hướng dẫnrong Sắc ký lỏng <2.01> theo các

điều kiện sau và tính toán các tỷ lệ, QT và QS, của diện tích pic của pioglitazone so với diện tích pic của chất nội chuẩn

- Lượng (mg) pioglitazone hydrochloride

＝ MS×QT/QS

+ MS: Lượng(mg) Pioglitazone Hydrochloride chuẩn đã lấy, tính trên cơ sở khan

+ Dung dịch nội chuẩn - Dung dịch benzophenone trong metanol (1 : 750) + Điều kiện hoạt động

 Detector: Một quang kế hấp thụ tia cực tím (bước sóng: 269 nm)

 Cột: Cột thép không gỉ có đường kính trong 4,6 mm và dài 15 cm, được nhồi bằng silica octadecylsilanized gel cho sắc ký lỏng (đường kính hạt 5 mm)

 Nhiệt độ cột: Nhiệt độ không đổi trong khoảng 259C

 Pha động: Hỗn hợp dung dịch amoni axetat (77 : 10.000), axetonitril và axit axetic (100) (25:25:1)

 Tốc độ dòng: Điều chỉnh sao cho thời gian lưu của pioglitazone khoảng 7 phút

 Hiệu suất hệ thống: Khi quy trình được chạy với 20 mL dung dịch tiêu chuẩn trong các điều kiện vận hành ở trên, pioglitazone và chất chuẩn nội được rửa giải trong thứ tự này với độ phân giải giữa các đỉnh này không ít hơn 10

 Độ lặp lại của hệ thống: Khi thử nghiệm được lặp lại 6 lần với 20 mL dung dịch chuẩn trong các điều kiện vận hành ở trên, độ lệch chuẩn tương đối của pic diện tích của pioglitazone không quá 1,0z

Japanese Pharmacopoeia JP17

2 rosiglitazone :

Rosiglitazone có dạng dược dụng là Rosiglitazone Maleate

a Định tính

Xác định bằng phương pháp quang phổ hấp thụ hồng ngoại: So sánh phổ với phổ thu được với Rosiglitazone Maleate chuẩn

b Thử tinh khiết bằng phương pháp sắc ký lỏng

- Mẫu thử: hòa tan 25 mg chế phẩm trong 50 ml pha động

- Mẫu chuẩn (a): dung dịch 0,05% w/v của rosiglitazone maleate chuẩn trong pha động

- Mẫu chuẩn (b): Pha loãng 1ml dung dịch chuẩn (a) thành 100 ml với pha động

- Sử dụng hệ thống sắc ký được mô tả trong mục định lượng:

 Cột thép không gỉ 25 cm x 4,6 mm được nhồi octadecylsilane liên kết với silica xốp (5μm),

 Pha động: hỗn hợp gồm 65 thể tích dung dịch đệm điều chế bằng cách hòa tan 1,36 g kali dihydrogen orthophotphat trong 1000 ml nước và điều chỉnh

độ pH thành 3,0 với axit photphoric loãng, 25 thể tích axetonitril và 10 thể tích metanol, lưu lượng dòng chảy 1ml mỗi phút, máy quang phổ đặt ở bước sóng 235 nm,

 Dung tích thuốc tiêm 10 μl

- Tiêm dung dịch đối chiếu (b) Kiểm tra giá trị khi hệ số đuôi từ 2,0 trở xuống và hiệu quả của cột trong không ít hơn 2000 đĩa lý thuyết

- Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (b)

- Bên trong sắc ký đồ thu được với dung dịch thử, diện tích của bất kỳ pic phụ không lớn hơn 0,5 lần diện tích pic trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,5 phần trăm) và tổng diện tích của tất cả các pic phụ không lớn hơn diện tích pic trên sắc ký đồ thu được với dung dịch đối chiếu (b) (1,0 phần trăm) Bỏ qua bất kỳ pic nào (do axit maleic) với thời gian lưu tương đối là khoảng 0,4

- Kim loại nặng: tuân thủ giới hạn về độ nặng kim loại, Method B (20ppm)

- Tro sunphat: không quá 0,1 %

- Nước: không quá 0,5 %, được xác định trên 1,0 g

c Định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng

- Mẫu thử: hòa tan 20 mg chế phẩm trong 100,0 ml pha động

- Mẫu chuẩn: dung dịch 0,020 phần trăm w/v của rosiglitazone maleate chuẩn trong pha động

- Hệ thống sắc ký

 Cột thép không gỉ 25 cm x 4,6 mm được nhồi octadecylsilane liên kết với silica xốp (5μm),

 Pha động: hỗn hợp gồm 65 thể tích dung dịch đệm điều chế bằng cách hòa tan 1,36 g kali dihydrogen orthophotphat trong 1000 ml nước và điều chỉnh

độ pH thành 3,0 với axit photphoric loãng, 25 thể tích axetonitril và 10 thể tích metanol, lưu lượng dòng chảy 1ml mỗi phút, máy quang phổ đặt ở bước sóng 235 nm,

 Dung tích thuốc tiêm 10 μl

- Tiêm dung dịch mẫu Kiểm tra các giá trị khi độ lệch chuẩn tương đối cho các lần tiêm lặp lại không nhiều hơn hơn 2,0 %

- Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu

- Tính hàm lượng của C H N O S,C H O18 19 3 3 4 4 4

Indian Pharmacopoeia IP2010

V Chỉ định điều trị

a Điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng

Chỉ định trong điều trị loét dạ dày và tá tràng; thường dùng cùng với các thuốc khác, nhất là metronidazol kèm với tetracyclin hoặc amoxycilin (phác đồ ba/bốn trị liệu) để diệt hết Helicobacter pylori và do đó ngăn ngừa tái phát loét tá tràng [8]

Liệu pháp ba lần, bác sĩ sẽ chỉ định dùng những thuốc sau trong 7 đến 14 ngày:

 Bismuth subsalicylat

 Metronidazole

 Tetracycline

Bismuth subsalicylat là một thành phần của Liệu pháp HELIDAC, là một phác đồ điều trị được chỉ định để tiệt trừ H pylori để điều trị bệnh nhân nhiễm H pylori và bệnh loét tá tràng [6]

Liệu pháp bốn lần, bác sĩ sẽ chỉ định dùng những thứ sau đây trong 14 ngày:

 Một PPI

 Bismuth subsalicylat

 Kháng sinh tetracycline

 Metronidazole

Bác sĩ kê đơn liệu pháp bốn lần để điều trị bệnh nhân:

 Không thể dùng amoxicillin vì dị ứng penicillin (penicillin và amoxicillin tương tự nhau)

 Trước đó đã nhận được một loại kháng sinh macrolide, chẳng hạn như clarithromycin

 Vẫn bị nhiễm H Pylori sau khi điều trị liệu pháp ba lần [8]

Với Bismuth thì có thể dùng kèm với một số những loại thuốc khác nó sẽ giúp kiểm soát tình trạng loét dạ dày vì Hp gây ra Nhưng bệnh nhân lưu ý cần dùng thuốc khi được chỉ định từ bác sĩ Tránh trường hợp tác dụng phụ xảy ra vì sử dụng thuốc không đúng cách

b Điều trị và phòng tiêu chảy

Bismuth subsalicylat được chỉ định để làm giảm tạm thời tiêu chảy, tiêu chảy của khách du lịch và khó chịu trong dạ dày do thức ăn và đồ uống quá no, bao gồm chứng rối loạn đường tiêu hóa, ợ nóng, khó tiêu, buồn nôn, đầy hơi, ợ hơi và no

Với công dụng chữa trị tiêu chảy thì Bismuth sẽ hoạt động bằng cách làm chậm quá trình phát triển của những vi khuẩn gây bệnh Nhưng với bệnh nhân bị tiêu chảy có kèm với sốt hay dịch nhầy, máu trong phân thì không nên dùng Bởi vì tình trạng này có thể là dấu hiệu của bệnh lý nguy hiểm nào đó [7]

VI Chống chỉ định

Quá mẫn với các thành phần của thuốc, suy thận nặng, phụ nữ có thai và cho con bú

VII Cấu trúc tác dụng

Th th kích ho t tăng sinh peroxisome (PPAR) γ là m t th th n iụ ể ạ ộ ụ ể ộ

tiếết tốế h t nhân điếều hòa cân băềng n i mối glucose PPARγ là m c tiếu c aạ ộ ụ ủ

nhóm thuốếc thiazolidinedione (TZD) đượ ử ục s d ng r ng rãi đ điếều trộ ể ị

b nh ti u đệ ể ường lo i 2 Các (TZD) nh ạ ưPioglitazone và Rosiglitazon seẽ hình thành các liến kếết hydro v i các gốếc c c trong túi AF-2 và chuốẽi xoăến 12,ớ ự

giúp n đ nh câếu trúc ho t đ ng c a PPARγ.ổ ị ạ ộ ủ

2 Lobeglitazone

Ngoài s hình thành các liến kếết hydro v i các gốếc c c trong túi AF-2ự ớ ự

và chuốẽi xoăến 12 nh các (TZD) trến thì ư ở nhóm p -methoxyphenoxy của

lobeglitazone tạo thêm các tiếp xúc kỵ nước với túi Ω Phân tích lắp ghép bằng cách sử dụng các cấu trúc của PPARγ gắn với TZD, điều này chỉ ra rằng lobeglitazone thể hiện ái lực cao hơn 12 lần với PPARγ so với rosiglitazone và pioglitazone Sự khác biệt về cấu trúc này tương quan với ái lực được tăng cường

và liều thấp có hiệu quả của Lobeglitazone so với các TZD khác

Lee MA, Tan L, Yang H, Im YG, Im YJ [Structures of PPARγ complexed with lobeglitazone and pioglitazone reveal key determinants for the recognition of antidiabetic drugs] Sci Rep 2017 Dec 4;7(1):16837 doi: 10.1038/s41598-017-17082-x PMID: 29203903; PMCID: PMC5715099

IX Cơ chế tác dụng

- Ciglitazone là chất nhạy cảm với insulin đầu tiên có cấu trúc thiazolidinedione để giảm tình trạng kháng insulin và tăng đường huyết và nhiều dẫn xuất thiazolidinedione (TZDs) đã được báo cáo là chất nhạy cảm với insulin Tuy nhiên rosiglitazone và pioglitazone mới là hai thiazolidinediones được sử dung trên lâm sàng để điều trị đái tháo đường hiện nay Cơ chế tác dụng của chúng như sau

 Pioglitazone: Pioglitazone được báo cáo là làm hạ đường huyết thông qua giảm kháng insulin ở cả gan và ngoại biên Về cơ chế phân tử, pioglitazone lần đầu tiên được báo cáo là làm tăng hoạt tính tyrosine kinase của thụ thể insulin và sau đó TZD được báo cáo là làm tăng dẫn truyền tín hiệu insulin TNF-alpha gây kháng insulin thông qua ức chế truyền tín hiệu insulin và TZDs đã được chứng minh là làm giảm kháng insulin bằng cách

ức chế biểu hiện gen TNF-alpha Thêm vào đó, TZD là chất chủ vận cụ thể của PPAR gamma và tác dụng hạ đường huyết của TZD đã được chứng minh là có liên quan đến PPAR gamma trong số các PPAR Dựa trên những quan sát này, các cơ chế phân tử của TZD sẽ được thảo luận

Sugiyama Y, Murase K, Ikeda H [Mechanisms of thiazolidinedione derivatives for hypoglycemic and insulin sensitizing effects] Nihon Rinsho

2000 Feb;58(2):370-5 Japanese PMID: 10707560

 Rosiglitazone: Rosiglitazone liên kết với PPAR-gamma với ái lực cao và hiệu lực trị đái tháo đường trên cá thể sống của rosiglitazone tương quan với

ái lực cao của nó Trong các mô hình kháng insulin ở động vật, rosiglitazone làm giảm nồng độ glucose, triglycerid và insulin trong huyết tương, đồng thời ngăn ngừa bệnh thận do tiểu đường và thoái hóa tế bào đảo tụy Trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, rosiglitazone, 2 đến 12 mg/ngày, đã chứng minh khả năng kiểm soát đường huyết được cải thiện, bằng cách giảm nồng độ glucose huyết tương lúc đói và HbA1C Kameda N, Okuya S, Oka Y [Rosiglitazone (BRL-49653)] Nihon Rinsho

2000 Feb;58(2):401-4 Japanese PMID: 10707565

- Dù có hiệu quả hạ đường huyết nhanh nhưng việc sử dụng rosiglitazone (gây ung thư bàng quang) và pioglitazone (gây tổn thương gan) đã giảm do các tác dụng không mong muốn Do đó sự phát triển một TZD mới – Lobeglitazone nhằm đáp ứng yêu cầu hạ đường huyết tương tự như pioglitazone nhưng với liều dùng ít hơn với cơ chế tác dụng lên tế bào β-đảo tụy, cụ thể:

 Lobeglitazone làm giảm quá trình chết theo chương trình của tế bào INS-1 trong điều kiện đường huyết cao Lobeglitazone và các TZD khác làm giảm đáng kể sự gia tăng do tăng đường huyết ở các dấu hiệu căng thẳng ER và tăng GSIS Các thông số trao đổi chất cho thấy sự cải thiện nhiều hơn ở chuột db/db được điều trị bằng Lobeglitazone so với chuột đối chứng Kích thước đảo nhỏ, sự tăng sinh tế bào và khối lượng tế bào beta đã tăng lên và collagen xung quanh đảo nhỏ đã giảm ở những con chuột được điều trị