Y Tế - Sức Khỏe - Y khoa - Dược - Y dược - Sinh học BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ ------------------------- DƯƠNG MỸ LINH NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI HPV-DNA VÀ TẾ BÀO HỌC CỔ TỬ CUNG Ở PHỤ NỮ 18 – 69 TUỔI NHIỄM HPV TẠI THÀNH PHỐ CẦN THƠ Ngành: Y tế công cộng Mã số: 62.72.03.01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Cần Thơ, năm 2022 Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Y Dược Cần Thơ Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. Trần Ngọc Dung 2. PGS. TS. Phạm Thị Tâm Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp tại Trường Đại học Y Dược Cần Thơ vào hồi giờ ngày tháng năm Có thể tìm hiểu Luận án tại thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 1. Linh My Duong, Linh Van Pham, Tam Thi Pham et al (2019), “DNA-HPV transition rate and related factors in HPV-infected women in Can Tho city, Vietnam”, Tropical Medicine International Health, 24 (11), pp. 1330 - 1334. 2. Dương Mỹ Linh, Trần Ngọc Dung, Phạm Thị Tâm và cộng sự (2020), “ Nghiên cứu tình hình và các yếu tố liên quan đến sự biến đổi DNA- HPV ở phụ nữ 18 - 69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ, Tạp chí Y Dược học Cần Thơ, 28, tr. 92 - 97. 3. Dương Mỹ Linh, Trần Ngọc Dung, Phạm Thị Tâm và Bùi Quang Nghĩa (2021), “Biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ thành phố Cần Thơ giai đoạn 2013 - 2020”, Tạp chí Y Dược học Cần Thơ, 35, tr. 86 - 93. 4. Dương Mỹ Linh, Trần Ngọc Dung, Phạm Thị Tâm và Bùi Quang Nghĩa (2021), “Biến đổi DNA-HPV ở phụ nữ thành phố Cần Thơ giai đoạn 2013- 2020”, Tạp chí Y Dược học Cần Thơ, 40, tr. 208 - 215. 1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Ung thư cổ tử cung là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao, đứng hàng thứ ba trong các ung thư ở phụ nữ và là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ hai ở phụ nữ tuổi từ 15 - 44 tuổi. Trên thế giới, tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung khoảng 500.000 người mỗi năm, ước tính năm 2020 có khoảng 604.127 trường hợp mắc mới ung thư cổ tử cung và 341.831 trường hợp tử vong vì bệnh. Riêng ở Việt Nam, năm 2018 ước tính có khoảng 4.177 phụ nữ mắc ung thư cổ tử cung và số tử vong là 2.420 phụ nữ. Các y văn đã cho thấy trên thế giới khoảng 99 các bệnh nhân ung thư cổ tử cung dương tính với một trong các loại Human papillomavirus (HPV) nguy cơ cao. Hầu hết các viêm nhiễm HPV đều tự biến mất mà không hề có triệu chứng, nhưng viêm nhiễm HPV kéo dài với các loại HPV nguy cơ cao có thể dẫn đến các tổn thương trong biểu mô cổ tử cung mức độ thấp tiến triển đến bất thường tiền ung thư cổ tử cung. Một số xét nghiệm tầm soát rẻ tiền, đơn giản như PAP (Papanicolaou - phết tế bào cổ tử cung) và VIA (Visual Inspection with Acetic acid - thử nghiệm quan sát cổ tử cung sau bôi acid acetic) được đặt ra. Tuy nhiên, tỷ lệ tổn thương cổ tử cung được phát hiện bởi những kỹ thuật này trong cộng đồng phụ nữ là rất thấp. Trần Ngọc Dung (2016) đã thực hiện một nghiên cứu mô tả cắt ngang về tình hình nhiễm HPV và các yếu tố nguy cơ ở phụ nữ thành phố Cần Thơ ghi nhận tỷ lệ nhiễm HPV rất thấp 6,64; tỷ lệ PAP bất thường 0,47; VIA bất thường 8,93. Ngoài ra, nghiên cứu còn ghi nhận ở cùng một thời điểm nghiên cứu, mối liên quan giữa nhiễm HPV và tổn thương tế bào biểu mô cổ tử cung chưa rõ ràng. Vấn đề được đặt ra là phụ nữ nhiễm HPV sẽ có sự thay đổi HPV-DNA ở tế bào biểu mô cổ tử cung như thế nào theo thời gian cũng như chúng có liên quan gì trong việc gây biến chuyển ác tính các tế bào biểu mô cổ tử cung? Để trả lời cho câu hỏi đó 2 chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu sự biến đổi HPV-DNA và tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 - 69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ” với 2 mục tiêu nghiên cứu sau: 1. Xác định tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type nhiễm HPV, biến đổi tế bào học cổ tử cung và các mối liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 - 69 tuổi nhiễm HPV thành phố Cần Thơ từ năm 2013 đến năm 2020. 2. Xác định một số yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 - 69 tuổi nhiễm HPV thành phố Cần Thơ từ năm 2013 đến năm 2020. Những đóng góp mới của luận án 1. Xác định được tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, biến đổi tế bào học Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu là 14,3; theo chiều hướng tốt là 68,5, không biến đổi HPV-DNA là 67,1. Tỷ lệ biến đổi PAP theo chiều hướng xấu là 3,3; biến đổi PAP theo chiều hướng tốt là 50; không biến đổi PAP là 96,2. Tỷ lệ biến đổi VIA theo chiều hướng xấu là 16,3; biến đổi VIA theo chiều hướng tốt là 58,6; không biến đổi VIA là 77,9. Tỷ lệ biến đổi mô bệnh học (MBH) theo chiều hướng xấu 2,2; biến đổi MBH theo chiều hướng tốt là 50; không biến đổi là 94. 2. Xác định được tỷ lệ các type HPV nhiễm: type 16 và 52 cùng chiếm 19,1; type 18 chiếm 12,8. 3. Xác định được mối liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi tế bào học cổ tử cung Phụ nữ biến đổi HPV làm tăng nguy cơ biến đổi VIA gấp 4 lần so với không biến đổi HPV với khoảng tin cậy 95: 1,4 - 11. Phụ nữ biến đổi HPV không liên quan biến đổi PAP và mô bệnh học. Nhưng phụ nữ nhiễm HPV kéo dài làm tăng nguy cơ biến đổi mô 3 bệnh học gấp 18 lần so với không nhiễm HPV kéo dài. 4. Xác định được yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA Ba yếu tố được xác định có nguy cơ biến đổi HPV-DNA là: nhóm tuổi ≤ 45 làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 6,0 lần (khoảng tin cậy 95: 1,2 - 30,5); phụ nữ có thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 9,2 lần (khoảng tin cậy 95: 2,1 - 41,3); chồng thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 12,8 lần (khoảng tin cậy 95: 2,9 - 55,9). BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 119 trang: đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 30 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 24 trang, kết quả nghiên cứu 30 trang, bàn luận 30 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang. Luận án có 45 bảng (kết quả 43 bảng), 1 biểu đồ, 2 hình, 2 sơ đồ, có 136 tài liệu tham khảo, trong đó 27 tiếng Việt, 109 tiếng Anh. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Human papillomavirus và sinh bệnh học ung thư cổ tử cung 1.1.1 Human papillomavirus Human papillomavirus là loại virus có cấu trúc DNA thuộc họ Papovaviridae, thuộc nhánh Papillomavirus. HPV không thể phát triển trong thực nghiệm và không có xét nghiệm huyết thanh nào có thể phát hiện chúng, nên sự nhận diện và định type HPV căn cứ vào sự có mặt acid nucleic của virus trong mẫu bệnh phẩm. Dựa trên mối liên quan giữa tần suất của các type HPV lây nhiễm và sự xuất hiện ung thư cổ tử cung (UTCTC) ở phụ nữ, HPV được phân làm 3 nhóm type: - Type HPV nhóm nguy cơ thấp: gây tổn thương mụn cóc ở bộ phận sinh dục ngoài, hoặc những khối u lành tính gồm các type 6, 11, 13, 34, 40, 42, 43, 44, 57, 61, 71, 81. 4 - Type HPV nhóm nguy cơ cao: gồm các type 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 70. Những chủng này gây ra những rối loạn phát triển tế bào và hình thành các khối u ác tính. - Type HPV chưa xác định nguy cơ: type HPV 2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87, 90, 91. 1.1.2 Sinh bệnh học ung thư cổ tử cung do nhiễm HPV Một số gen của HPV được phát hiện có tính sinh miễn dịch (L1, L2) hay gây ung thư (E6, E7). Khi lây nhiễm, HPV xâm nhập chủ yếu vào các tế bào biểu mô lát tầng không sừng hóa của cổ tử cung tại vùng chuyển tiếp. Virus sẽ tấn công vào lớp tế bào đáy của biểu mô, vốn có khả năng sinh sản cao và gây ra hiện tượng phát triển tế bào mạnh hơn bình thường của lớp tế bào đầu tiên, sau đó là các lớp tế bào bên dưới và gây biến đổi tế bào bất thường. Khi số tế bào bất thường chiếm toàn bộ các lớp tế bào của biểu mô lát, sẽ gây ra tình trạng loạn sản nặng xuất hiện UTCTC tại chỗ, sau đó tổ chức này có khả năng phát triển lan rộng, xâm lấn ra khỏi màng đáy, vào các lớp sâu hơn của biểu mô lát và hình thành UTCTC xâm lấn. Tổn thương loạn sản hay UTCTC có một thời gian dài phát triển tại biểu mô cổ tử cung, trung bình kéo dài khoảng từ 10 đến 20 năm cho sự tiến triển từ dị sản đến UTCTC. 1.2 Biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung 1.2.1 Biến đổi HPV-DNA HPV được xác định là nguyên nhân của 99 trường hợp UTCTC với khoảng 14 type HPV thuộc nhóm nguy cơ cao gây UTCTC, trong đó, HPV16 và 18 được tìm thấy trong khoảng > 70 trường hợp mắc UTCTC và các type HPV31, 33, 35, 45, 52 và 58 chiếm khoảng 20 phụ nữ mắc UTCTC trên thế giới. Theo Javid Sadri Nahand (2020) sự lẫn tránh hệ miễn dịch là nguyên nhân quan trọng giúp HPV có thể tồn tại dai dẳng trong cơ thể. Ở giai đoạn sớm, HPV-DNA không gây phản 5 ứng viêm và không hoạt hóa đáp ứng miễn dịch tự nhiên nhưng khi HPV tồn tại dai dẳng thì dẫn đến sự tiết ra các cytokines gây viêm mở đường cho sự tẩm nhuận các tế bào miễn dịch và các cytokines gây viêm càng tăng thì mức độ đáp ứng miễn dịch càng tăng kể cả đáp ứng miễn dịch tự nhiên chống lại tình trạng nhiễm HPV nhưng càng về sau thì có hiện tượng rối loạn bài tiết cytokine có thể gây ra phản ứng miễn dịch kém ở giai đoạn cuối tổn thương tạo ra sự biểu hiện quá mức của các gen sinh ung thư E6 và E7 của HPV. 1.2.2 Biến đổi tế bào học cổ tử cung Có một tỷ lệ các tổn thương tân sinh tế bào biểu mô cổ tử cung (CIN) không được điều trị sẽ tiến triển thành UTCTC. Tuy nhiên, dự đoán thực sự chính xác về tỷ lệ tiến triển và thoái triển của CIN thường bị giới hạn bởi nhiều yếu tố. Thường các tổn thương mức độ thấp sẽ có tỷ lệ tiến triển thấp hơn so với các tổn thương mức độ cao. Joseph P. Connor cho thấy 45 các tổn thương CIN sẽ thoái lui, 31 vẫn tồn tại và 23 tiến triển, trong đó chỉ có 14 tiến triển thành UTCTC tại chỗ và 1,4 tiến triển thành ung thư xâm lấn; hầu hết các tổn thương cổ tử cung mức độ thấp sẽ tự thoái triển trong vòng 2 năm. Khoảng 90 phụ nữ nhiễm HPV là thoáng qua, không thể phát hiện được trong vòng 1 đến 2 năm. Phụ nữ nhiễm HPV nhiều lần type nguy cơ cao hoặc nhiễm HPV kéo dài, đặc biệt là HPV16 thì tế bào bị nhiễm có nguy cơ phát triển thành các tổn thương tiền ung thư và sau đó tiến triển thành UTCTC tại chỗ hay xâm lấn. 1.3 Một số yếu tố liên quan đến biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung 1.3.1 Hành vi tình dục của phụ nữ và bạn tình Quan hệ tình dục (QHTD) sớm là một yếu tố nguy cơ cho nhiễm HPV, bởi vì ở thời điểm này cổ tử cung chưa phát triển hoàn toàn, lớp 6 biểu mô chưa trưởng thành, làm cho virus càng dễ xâm nhập vào lớp biểu mô. Những hành vi như QHTD sớm 45 - 69 tuổi. - Nghề nghiệp: gồm lao động trí óc và lao động chân tay. - Hành vi tình dục: tuổi quan hệ tình dục lần đầu, thay đổi bạn tình của phụ nữ và của chồng. - Thói quen sinh hoạt: hút thuốc lá, uống rượu, sử dụng bao cao su, thuốc tránh thai đường uống. Tiền sử phá thai, sinh con. - Mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục và viêm nhiễm sinh dục. - Thay đổi kinh nguyệt: kinh nguyệt thay đổi từ hành kinh sang tiền mãn kinh mãn kinh hoặc từ tiền mãn kinh chuyển sang mãn kinh. 11 - Rối loạn kinh nguyệt: như rong kinh, rong huyết hoặc ra huyết sau mãn kinh hoặc ra huyết sau giao hợp. 2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu 2.2.5.1 Phương tiện nghiên cứu 3 bộ câu hỏi: thu thập thông tin đối tượng nghiên cứu. Trang thiết bị cần thiết cho việc thu thập và xử lý mẫu xét nghiệm. 2.5.2.2 Các bước tiến hành cụ thể năm 2018 - Bước 1: liên hệ các ban ngành để hoàn chỉnh thủ tục. - Bước 2: chọn đối tượng nghiên cứu. - Bước 3: hồi cứu số liệu năm 2013. - Bước 4: tiến hành thu thập số liệu nghiên cứu: phỏng vấn, khám phụ khoa, chẩn đoán lâm sàng và điều trị bệnh (nếu có). - Bước 5: lấy mẫu bệnh phẩm làm xét nghiệm HPV-DNA, PAP, VIA và mô bệnh học những phụ nữ có kết quả VIA (+) và PAP (+). - Bước 6: gửi mẫu về phòng xét nghiệm để đọc kết quả. - Bước 7: ghi nhận kết quả, tính ra tỷ lệ biến đổi của từng loại xét nghiệm. Trường hợp có kết quả bất thường sẽ được tư vấn điều trị cụ thể. - Bước 8: gửi kiểm chứng mẫu xét nghiệm. Các bước tiến hành cụ thể năm 2020: tuần tự các bước như trên. 2.2.6 Quản lý và phân tích số liệu: bằng phần mềm SPSS 18.0. 2.3 Đạo đức trong nghiên cứu Việc tiến hành lấy mẫu xét nghiệm được tuân theo chuẩn quốc gia. Các thông tin, số liệu mang tính cá nhân trong nghiên cứu được đảm bảo bí mật tuyệt đối. Các phụ nữ tự nguyện đồng ý tham gia, những trường hợp bệnh lý sẽ tư vấn tiếp theo về hướng theo dõi và điều trị. Đề tài được sự cho phép của Hội đồng khoa học và Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh của Trường và chính quyền địa phương. 12 Sơ đồ nghiên cứu Phụ nữ 18 - 69 tuổi 9 quận huyện thành phố Cần Thơ Hồi cứu: nhóm nhiễm n = 73 HPV (+) Tiến hành nghiên cứu giai đoạn 1 n = 213, phỏng vấn, khám phụ khoa Xét nghiệm HPV 2, PAP 2, VIA 2, mô bệnh học 1 Đánh giá biến đổi HPV-DNA và tế bào học Hồi cứu số liệu n = 1.490 Xét nghiệm: HPV 1, PAP 1, VIA Hồi cứu: nhóm không nhiễm n = 140 HPV (-) Nhóm nhiễm n = 49 HPV (+) Nhóm không nhiễm n = 164 HPV (-) Tiến hành nghiên cứu giai đoạn 2 n = 213, phỏng vấn, khám phụ khoa Xét nghiệm VIA 3, PAP 3, HPV 3, mô bệnh học 2 Đánh giá biến đổi HPV-DNA và tế bào học So sánh sự biến đổi, xác định các yếu tố liên quan Năm 2013 Năm 2018 Hồi cứuTiến cứu Năm 2020 13 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ Chúng tôi thực hiện một nghiên cứu đoàn hệ gồm 2 giai đoạn: năm 2013 - 012018 và 012018 - 122020 trên 213 phụ nữ, phân thành 2 nhóm: phụ nữ nhiễm và không nhiễm HPV. Kết quả nghiên cứu được trình bày dưới đây: 3.1 Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type HPV nhiễm, biến đổi tế bào học cổ tử cung và liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi tế bào học CTC Bảng 3.9 Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA giai đoạn 2013 - 2020 HPV-DNA (năm 2013) HPV-DNA năm 2020 (n, ) Tổng (n, ) Mc Nemar, pDương tính Âm tính Dương tính 23 (31,5) 50 (68,5) 73 (100) 0,001Âm tính 20 (14,3) 120 (85,7) 140 (100) Tổng 43 (20,2) 170 (79,8) 213 (100) Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu là 14,3; theo chiều hướng tốt là 68,5; không biến đổi là 67,1 ((23 + 120) 213). Bảng 3.10 Tỷ lệ các loại biến đổi HPV-DNA theo thời gian Kết quả thay đổi HPV-DNA Năm 2018 Năm 2020 n n Không nhiễm Từ âm sang dương 24 11,3 20 9,4 Không thay đổi 116 54,5 120 56,3 Nhiễm HPV Từ dương sang âm 48 22,5 50 23,5 Không thay đổi 25 11,7 23 10,8 Tổng 213 100 213 100 Có sự giảm tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu theo thời gian (từ 11,3 xuống 9,4) ở nhóm không nhiễm HPV, và tăng tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng tốt ở nhóm nhiễm HPV. 14 Bảng 3.13 Tỷ lệ nhiễm các type HPV của phụ nữ ở các thời điểm Type HPV Năm 2013 (n= 73 phụ nữ) Năm 2018 (n= 49 phụ nữ) Năm 2020 (n= 43 phụ nữ) n n n 16 13 16,3 10 19,2 9 19,1 18 6 7,5 5 9,6 6 12,8 31 2 2,5 2 3,8 1 2,1 33 2 2,5 1 1,9 1 2,1 35 5 6,3 2 3,8 2 4,3 39 8 10,0 5 9,6 5 10,6 45 3 3,8 2 3,8 1 2,1 51 10 12,5 6 11,5 5 10,6 52 19 23,8 11 21,2 9 19,1 56 6 7,5 3 5,8 0 0 58 5 6,3 4 7,7 6 12,8 59 1 1,3 1 1,9 2 4,3 Tổng 80 100 52 100 47 100 Các type HPV nhiễm chủ yếu là 52, 16, 51 và 18. Trong đó, HPV 52 có xu hướng giảm, HPV 16 và 18 có xu hướng tăng. Bảng 3.17 Tỷ lệ biến đổi kết quả PAP giai đoạn 2013 - 2020 PAP (năm 2013) PAP (năm 2020) (n, ) Tổng (n, ) McNemar p Bất thường Bình thường Bất thường 1 (50) 1 (50) 2(100) 0,07Bình thường 7 (3,3) 204 (96,7) 211(100) Tổng 8 (3,8) 205 (96,2) 213 (100) Tỷ lệ biến đổi PAP theo chiều hướng xấu là 3,3; theo chiều hướng tốt 50; không biến đổi là 96,2 ((1 + 204) 213). 15 Bảng 3.18 Kiểu hình PAP bất thường theo type HPV nhiễm Đa số các kiểu hình PAP bất thường đều gặp ở phụ nữ nhiễm HPV type 16. Kiểu hình chiếm tỷ lệ cao nhất là ASC-H. Bảng 3.22 Tỷ lệ biến đổi VIA giai đoạn 2013 - 2020 VIA năm 2013 VIA năm 2020 (n, ) Tổng (n, ) McNemar pDương tính Âm tính Dương tính 12 (41,4) 17 (58,6) 29 (100) 0,08Âm tính 30 (16,3) 154 (83,7) 184 (100) Tổng 42 (19,7) 171 (80,3) 213 (100) 58,6 VIA biến đổi theo chiều hướng tốt; 16,3 biến đổi theo chiều hướng xấu, không có biến đổi VIA là 77,9 (12 + 154 213). Bảng 3.28 Kiểu hình MBH bất thường theo type HPV nhiễm Type HPV Kiểu hình MBH bất thường năm 2018 (n, ) Kiểu hình MBH bất thường năm 2020 (n, ) CIN I CIN III Tổng CIN I CIN III Tổng 16 1 (50) 1 (50) 2 (100) 2 0 2 (100) 18, 52 1 (50) 0 1 (100) 1 0 1 (100) Khác 0 0 0 0 0 0 Không 1 (100) 0 1 100) 0 0 0 Tổng 3 (75) 1 (25) 4 (100) 3 (100) 0 3 (100) Kiểu hình PAP bất thường Type HPV Năm 2018 Năm 2020 n n ASC-H 16, 18, 52 4 57,1 4 50 ASC-US 1 14,3 1 12,5 LSIL 16,51 1 14,3 2 25 HSIL 16 1 14,3 AGC 16 1 12,5 Tổng 7 100 8 100 16 Năm 2018, có 1 trường hợp CIN III nhiễm HPV type 16; 1 trường hợp CIN I không có nhiễm HPV. Năm 2020, 100 phụ nữ CIN I nhiễm type HPV 16,18 và 52. Bảng 3.26 Tỷ lệ biến đổi MBH bất thường giai đoạn 2018 - 2020 MBH năm 2018 MBH năm 2020 (n, ) Tổng (n, ) McNemar pBất thường Bình thường Bất thường 2 (50,0) 2 (50,0) 4 (100) 0,999Bình thường 1 (2,2) 45 (97,8) 46 (100) Tổng 3 (6,0) 47 (94,0) 50 (100) Tỷ lệ biến đổi mô bệnh học theo chiều hướng xấu là 2,2. Bảng 3.29 Liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi PAP Biến đổi HPV-DNA chiều hướng xấu Biến đổi PAP chiều hướng xấu (n,) Tổng (n,) p Có Không Có 2 (10,0) 18 (90,0) 20 (100) 0,1Không 5 (2,6) 188 (97,4) 193 (100) Tổng 7 (3,3) 206 (96,7) 213 (100) Không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ PAP bất thường ở phụ nữ có biến đổi hay không biến đổi HPV-DNA với p > 0,05. Bảng 3.30 Liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi VIA Phụ nữ có biến đổi HPV-DNA làm tăng nguy cơ biến đổi VIA gấp 4 lần với khoảng tin cậy 95: 1,4 - 11; p = 0,01. Biến đổi HPV-DNA Biến đổi VIA (n,) Tổng (n,) p, RR (KTC 95)Có Không Có 7 (35,0) 13 (65,0) 20 (100) 0,01 4,0 (1,4 - 11) Không 23 (11,9) 170 (88,1) 193 (100) Tổng 30 (14,1) 183 (85,9) 213 (100) 17 Bảng 3.32 Liên quan giữa nhiễm HPV kéo dài với biến đổi MBH Phụ nữ nhiễm HPV kéo dài (2013 - 2020) làm tăng nguy cơ biến đổi MBH gấp 18 lần so với phụ nữ không nhiễm HPV kéo dài. Bảng 3.38 Hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ với biến đổi HPV Yếu tố liên quan Phân tích đơn biến Phân tích đa biến p RR (KTC 95) p OR (KTC 95) Nhóm tuổi ≤ 45 0,000 11,2 (3,1 - 39,5) 0,03 6,0 (1,2 - 30,5) Phụ nữ thay đổi bạn tình 0,000 17,8 (6,3 - 50,3) 0,04 9,2 (2,1 - 41,3) Chồng thay đổi bạn tình 0,000 15 (5,2 - 43,1) 0,01 12,8 (2,9 - 55,9) Sống xa chồng 0,009 6,1 (2,2 - 16,6) 0,65 0,6 (0,07 - 5,1) Tiền sử phá thai 0,02 5,8 (1,6 - 21,3) 0,09 6,2 (0,8 - 49,9) Tiền sử mắc STDs 0,001 8,8 (2,7 - 28,2) 0,41 2,7 (0,26 - 28,5) Tiền sử viêm sinh dục 0,000 5,6 (2,0 - 15,9) 0,36 2,6 (0,3 - 20,7) 3 yếu tố được xác định có nguy cơ thực sự đến sự biến đổi HPV- DNA theo chiều hướng xấu ở phụ nữ là: nhóm tuổi ≤ 45; phụ nữ có thay đổi bạn tình; chồng có thay đổi bạn tình. Nhiễm HPV kéo dài Biến đổi MBH theo hướng xấu (n, ) Tổng (n,) p, RR (KTC 95) Có Không Có 2 (8,7) 21 (91,3) 23 (10,8) 0,03 18,0 (1,6 - 207) Không 1 (0,5) 189 (99,5) 190 (89,2) Tổng 3 (1,4) 210 (98,6) 213 (100) 18 Bảng 3.39 Nguy cơ giữa nhóm tuổi, hành vi tình dục với sự biến đổi tế bào học cổ tử cung Yếu tố nguy cơ Biến đổi TBHCTC (n, ) Tổng (n, ) p Có Không Nhóm tuổi 18 - 45 3 (3,7) 79 (96,3) 82 (100) 0,9946 - 69 4 (3,1) 127 (96,9) 131 (100) Tổng 7 (3,3) 206 (96,7) 213 (100) Tuổi QHTD lần đầu < 18 tuổi 1 (7,1) 13 (92,9) 14 (100) 0,4 ≥ 18 tuổi 6 (3,0) 193 (97,0) 199 (100) Tổng 7 (3,3) 206 (96,7) 213 (100) Thay đổi bạn tình Có 1 (3,7) 26 (96,3) 27 (100) 0,99Không 6 (3,2) 180 (96,8) 186 (100) Tổng 7 (3,3) 206 (96,7) 213 (100) Chồng thay đổi bạn tình Có 1 (3,8) 25 (96,2) 26 (100) 0,5Không 4 (2,3) 168 (97,7) 172 (100) Tổng 5 (2,5) 193 (97,5) 198 (100) Nhóm tuổi, tuổi QHTD lần đầu, tình trạng thay đổi bạn tình của phụ nữ và chồng bạn tình không có nguy cơ làm tăng sự biến đổi TBHCTC theo chiều hướng xấu với p > 0,05. CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 4.1 Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type HPV nhiễm, biến đổi tế bào học cổ tử cung và liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi tế bào học 4.1.1 Biến đổi HPV-DNA Theo bảng 3.10 cho thấy có sự thoái triển tự nhiên của HPV theo thời gian. Kết quả này phù hợp với M. Chantal Umulisa (2018) khoảng 50 - 80 phụ nữ sẽ bị nhiễm HPV trong vòng 2 - 3 năm sau lần QHTD đầu tiên, hầu hết các trường hợp nhiễm HPV là thoáng qua, không triệu 19 chứng và tự thuyên giảm, chỉ một số ít phụ nữ nhiễm HPV phát triển thành UTCTC khi có sự kết hợp của các đồng yếu tố. Kết quả ghi nhận tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu 14,3, theo chiều hướng tốt 68,5. Tình trạng nhiễm HPV kéo dài là yếu tố nguy cơ dễ dẫn đến UTCTC đặc biệt là những trường hợp mới nhiễm. Trong số các phụ nữ nhiễm HPV nguy cơ cao, khoảng 5 - 10 sẽ chuyển thành viêm nhiễm HPV kéo dài và vì vậy làm tăng nguy cơ xuất hiện các tổn thương tiền UTCTC. 70 phụ nữ nhiễm HPV sẽ khỏi sau 1 năm, 90 khỏi sau 2 năm và hầu hết các trường hợp sẽ lành tự nhiên. Phù hợp với chúng tôi khi kiểm định Mc.Nemar thì có sự khác biệt về số trường hợp nhiễm HPV theo thời gian với p < 0,05. Khả năng đào thải trong nghiên cứu tăng theo thời gian nhưng thấp hơn so với các nghiên cứu. Sự khác biệt này có thể do có nhiều yếu tố nguy cơ khác tác động vào như tuổi lớn, liệu pháp thay thế hormone, viêm sinh dục kèm theo, tình trạng suy giảm miễn dịch, phụ nữ đã sinh con cũng như tình trạng nhiễm nhiều type HPV đều liên quan đến khả năng đào thải HPV. Mặt khác, trong nghiên cứu của chúng tôi 100 phụ nữ nhiễm các type HPV nguy cơ cao. Trong khi các nghiên cứu thì đánh giá chung cho cả type HPV nguy cơ cao và thấp. 4.1.2 Tỷ lệ các type HPV nhiễm Trong nghiên cứu 12 type HPV thuộc nhóm nguy cơ cao 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 được phát hiện. Trong đó 3 type HPV chủ yếu là 52 (19,1); type 16 (19,1), type 18 (12,8) phù hợp với các nghiên cứu khác, với các type HPV lây nhiễm thường gặp là 16, 18, 31, 33, 45, 51, 52, 56, 58. Tuy nhiên, có thể do đặc thù về địa điểm nghiên cứu mà ở mỗi địa phương sẽ có type HPV phổ biến nhất so với các type khác. Chichao Xia (2021) báo cáo tỷ lệ nhiễm các type HPV theo thứ tự giảm dần là 16, 18, 58, 31, 52, 45, 33, 39, 59, 20 35, 68, 51 và 56. Tương tự, thống kê của ICOIARC 90 các trường hợp nhiễm HPV là do 8 type HPV phổ biến 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35. Trong khi nghiên cứu của chúng tôi gặp chủ yếu là type 52. Điều này cho thấy nguy cơ tiến triển thành UTCTC ở phụ nữ nhiễm HPV của thành phố Cần Thơ là thấp, cũng có lẽ vì vậy mà trong suốt thời gian theo dõi 7 năm chúng tôi không ghi nhận trường hợp nào mắc UTCTC. Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm HPV kéo dài cao ở type 16 (30,4) và type 18 (17,4). Đồng thời, hai type này có khuynh hướng ngày càng tăng và đều hiện diện ở những phụ nữ có kết quả PAP bất thường và MBH bất thường. Điều này khiến chúng ta không được chủ quan mà cần phải theo dõi sát các trường hợp nhiễm HPV ở phụ nữ đặc biệt là phụ nữ nhiễm các type 16, 18. Kết quả của chúng tôi phù hợp Elkanah Omenge Orang’o (2020) tỷ lệ nhiễm HPV cao với type 16 chiếm 6; type 52 chiếm 5; các type 68, 58, 35 cùng chiếm 4. Có thể HPV type 52 là đặc trưng riêng của các nước có nền kinh tế đang phát triển. 4.1.3 Biến đổi tế bào học cổ tử cung Tỷ lệ biến đổi PAP theo chiều hướng xấu là 3,3; theo chiều hướng tốt 50. Kết quả của PAP phụ thuộc vào phương pháp và chất lượng của các nghiên cứu. Trong nghiên cứu chúng tôi đã cố gắng khống chế sai số bằng cách kết hợp PAP với các phương pháp sàng lọc khác như là VIA, HPV và MBH. Đồng thời, mẫu xét nghiệm còn được gửi kiểm chứng kết quả với Bệnh viện Chợ Rẫy và cho kết quả tương đồng. Kiểm định Mc.Nemar cho thấy không có sự thay đổi về kết quả PAP từ năm 2013 - 2020. Điều này cho thấy sự thay đổi tế bào học cổ tử cung thường rất chậm, kéo dài rất nhiều năm. Joseph P. Connor báo cáo nguy cơ UTCTC giảm 64 khi người phụ nữ được làm PAP liên tiếp trong 10 năm. Sarah L. Bedell (2020) cho rằng kết quả PAP có độ nhạy thấp và thay đổi theo thời gian. 21 4.1.4 Mối liên quan giữa biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu với biến đổi tế bào học cổ tử cung theo chiều hướng xấu Không có mối liên quan giữa biến đổi HPV-DNA và biến đổi PAP theo chiều hướng xấu với p > 0,05. Trong khi đó, Hoàng Thị Thanh Huyền (2014) cho rằng tình trạng nhiễm type HPV nguy cơ cao làm tăng nguy cơ PAP bất thường 21,6 lần. Trần Ngọc Dung (2016) báo cáo phụ nữ có kết quả PAP bất thường có tỷ lệ nhiễm HPV 14,28 cao gấp 2 lần so với phụ nữ có kết quả PAP bình thường (6,61). Dai Zhang (2017) cũng tìm thấy mối liên quan giữa nhiễm HPV và kết quả PAP bất thường với p < 0,05. Sự khác biệt này có thể do các nghiên cứu đánh giá cắt ngang về mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV và kết quả PAP bất thường, trong khi nghiên cứu của chúng tôi lại đánh giá mối liên quan về sự biến đổi của HPV theo chiều hướng xấu với biến đổi của PAP theo chiều hướng xấu trong thời gian kéo dài 7 năm. Kiểu hình PAP dạng ASC-H, LSIL và AGC đều nhiễm các type HPV 16, 18 và 52. Kết quả này phù hợp với Tuba Muderris (2019) báo cáo PAP bất thường kiểu hình ASC-US, LSIL, HSIL lần lượt ở các phụ nữ nhiễm HPV type 16 là 45,8; 32,2 và 72,2. Elkanah Omenge Orang’o cũng ghi nhận phụ nữ nhiễm HPV type 16, 18, 31 có tỷ lệ PAP bất thường cao hơn những type còn lại. Điều này một lần nữa khẳng định những tổn thương tại CTC chủ yếu gặp ở phụ nữ nhiễm HPV type 16, 18. 4.2 Yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung 4.2.1 Yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA Nhóm tuổi Phụ nữ 18 - 45 tuổi làm tăng nguy cơ biến đổi HPV-DNA gấp 6 lần với KTC 95: 1,2 - 30,5 so với phụ nữ 46 - 69 tuổi. Kết quả này cũng tương tự nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước. Khoảng 50 - 80 phụ nữ có QHTD bị nhiễm HPV ít nhất là một lần trong đời 22 và khoảng 40 phụ nữ trẻ nhiễm HPV trong vòng 3 năm sau khi có QHTD. Theo Cornelis tình trạng đào thải HPV ở nhóm < 30,8 tuổi là 10; 30,8 - 36,4 tuổi là 20; > 36,5 tuổi là 12. Tuy nhiên, tác giả không tìm thấy mối liên quan giữa nhóm tuổi và tình trạng đào thải của HPV. Sự khác biệt này có thể do khác nhau về chủng tộc, đối tượng nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu cũng như thời gian nghiên cứu. Hành vi tình dục Tình trạng thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi HPV-DNA gấp 9,2 lần (KTC 95: 2,1 - 41,3). Tương tự, chồng có thêm bạn tình mới cũng làm tăng nguy cơ biến đổi HPV-DNA gấp 12,8 lần (KTC 95: 2,9 - 55,9). Kết quả này phù hợp với các tác giả nước ngoài. Việc QHTD với nhiều người hoặc bạn tình có QHTD với nhiều người sẽ làm tăng nguy cơ nhiễm HPV cũng như nguy cơ UTCTC so với những phụ nữ hoặc bạn tình của họ không có hành vi này. Theo A. Bardina nguy cơ nhiễm HPV tăng lên gấp 3,3 lần với KTC 95: 1,6 - 6,8 ở những phụ nữ mà bạn tình của họ có QHTD với nhiều người. 4.2.2 Yếu tố nguy cơ biến đổi tế bào học cổ tử cung (TBHCTC) Hành vi tình dục Trong nghiên cứu của chúng tôi: hành vi tình dục không có nguy cơ biến đổi TBHCTC. Trong khi Hirut Teame (2018) cho rằng phụ nữ có ≥ 2 bạn tình làm tăng nguy cơ tiền UTCTC gấp 2,17 lần (KTC 95: 1,01 - 4,67) so với phụ nữ QHTD với 1 người và phụ nữ có chồng có bạn tình khác làm tăng nguy cơ lên 3,03 lần (KTC: 1,25 - 7,33). Tương tự, Nainakshi Kashyap (2019) cũng cho rằng chồng có bạn tình khác sẽ làm tăng nguy cơ UTCTC 5,4 lần. Sự khác biệt này có thể do chúng tôi không đánh giá trên bệnh UTCTC mà chỉ đánh giá bước đầu những tổn thương của CTC. Điều này càng khẳng định vai trò của việc sàng lọc UTCTC thường xuyên sẽ giúp giảm được nguy cơ UTCTC. 23 Bệnh lý viêm nhiễm sinh dục Phụ nữ bị viêm sinh dục hoặc STDs không có nguy cơ biến đổi TBHCTC với p > 0,05; phù hợp với Jiraporn (2016) cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tiền sử mắc STDs với TBHCTC bất thường. Tương tư, Sabeena Jayapalan (2020) cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê. KẾT LUẬN 1. Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type HPV nhiễm, biến đổi tế bào học và các mối liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi TBHCTC Tỷ lệ biến đổi Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu là 14,3; theo chiều hướng tốt là 68,5, không biến đổi HPV-DNA là 67,1. Tỷ lệ biến đổi PAP theo chiều hướng xấu là 3,3; chiều hướng tốt là 50; không biến đổi PAP là 96,2. Tỷ lệ biến đổi VIA theo chiều hướng xấu là 16,3; chiều hướng tốt là 58,6; không biến đổi VIA là 77,9. Tỷ lệ biến đổi mô bệnh học theo chiều hướng xấu là 2,2; theo chiều hướng tốt là 50; không biến đổi là 94. Tỷ lệ các type HPV nhiễm Các type HPV chiếm tỷ lệ cao là type 16 và 52 cùng chiếm 19,1; type 18 chiếm 12,8. 88,4 không có sự thay đổi type HPV nhiễm; 2,3 thay đổi type HPV nhiễm; 2,3 thay đổi từ nhiễm đơn type thành đa type. Mối liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi TBHCTC Phụ nữ biến đổi HPV-DNA không liên quan biến đổi PAP. Phụ nữ biến đổi HPV-DNA làm tăng nguy cơ biến đổi VIA gấp 4 lần so với phụ nữ không biến đổi với khoảng tin cậy 95: 1,4 - 11. Phụ nữ biến đổi HPV-DNA không làm tăng nguy cơ biến đổi mô 24 bệnh học. Phụ nữ nhiễm HPV kéo dài làm tăng nguy cơ biến đổi mô bệnh học gấp 18 lần so với phụ nữ không nhiễm HPV kéo dài. 2. Một số yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung Yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu 3 yếu tố được xác định có nguy cơ biến đổi HPV-DNA là: nhóm tuổi ≤ 45 làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 6,0 lần với khoảng tin cậy 95: 1,2 - 30,5; phụ nữ có thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 9,2 lần với khoảng tin cậy 95: 2,1 - 41,3; chồng thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 12,8 lần, khoảng tin cậy 95: 2,9 - 55,9. Chưa ghi nhận yếu tố nào làm tăng nguy cơ biến đổi tế bào học CTC theo hướng xấu. KIẾN NGHỊ 1. Ngành y tế địa phương cần có chiến lược tăng cường các biện pháp giáo dục truyền thông dân số, cung cấp kiến thức về sức khỏe sinh sản, các phương pháp tình dục an toàn và đời sống tình dục lành mạnh cho người phụ nữ thành phố Cần Thơ, nhằm giảm thiểu nguy cơ nhiễm và lây truyền HPV trong cộng đồng, đặc biệt là HPV type 16, 18; từ đó làm giảm nguy cơ ung thư cổ tử cung ở phụ nữ. 2. Ngành y tế địa phương cần triển khai khám phụ khoa định kỳ hàng năm cho phụ nữ thành phố Cần Thơ và bổ sung xét nghiệm HPV vào chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung cho phụ nữ, đặc biệt là phụ nữ ≤ 45 tuổi, nhằm phát hiện và can thiệp sớm tình trạng nhiễm HPV cho các phụ nữ. 3. Cần tiếp tục triển khai các nghiên cứu tiếp theo với mẫu lớn hơn để khẳng định vấn đề còn bỏ ngõ về yếu tố liên quan đến biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ, đặc biệt là các phụ nữ đã nhiễm HPV. MINISTRY OF EDUCATION TRAINING MINISTRY OF HEALTH CAN THO UNIVERSITY OF MEDICINE AND PHARMACY ------------------------- DUONG MY LINH RESEARCH ON THE HPV-DNA TRANSITION AND CERVICAL CYTOLOGY IN 18-69 YEARS OLD HPV INFECTED WOMEN IN CAN THO CITY Specialized : Public health Code : 62.72.03.01 SUMMARY OF DOCTORAL THESIS CANTHO – 2022 THE THESIS IS COMPLETED IN: Can Tho University of Medicine and Pharmacy Instructor: 1. Associate Professor PhD Tran Ngoc Dung 2. Associate Professor PhD Pham Thi Tam Reviewer 1: Reviewer 2: Reviewer 3: The thesis will be protected at the Board of University doctoral thesis evaluation in Can Tho University of Medicine and Pharmacy At am - - . The contents of the thesis can be found at: - National Library of Vietnam - Library of Can Tho University of Medicine and Pharmacy LIST OF PAPERS RELATED TO THESIS 1. Linh My Duong, Linh Van Pham, Tam Thi Pham et al (2019), “DNA- HPV transition rate and related factors in HPV-infected women in Can Tho city, Vietnam”, Tropical Medicine International Health, 24 (11), pp. 1330 - 1334. 2. Duong My Linh, Tran Ngoc Dung, Pham Thi Tam et al (2020), “HPV- DNA transition rate and related factors to this transition in HPV infected women 18-69 years in Can Tho city”, Can Tho Medicine and ...
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
-
DƯƠNG MỸ LINH
NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI HPV-DNA VÀ
TẾ BÀO HỌC CỔ TỬ CUNG Ở PHỤ NỮ 18 – 69 TUỔI
NHIỄM HPV TẠI THÀNH PHỐ CẦN THƠ
Ngành: Y tế công cộng
Mã số: 62.72.03.01
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Cần Thơ, năm 2022
Trang 2Công trình được hoàn thành tại:
Trường Đại học Y Dược Cần Thơ
Người hướng dẫn khoa học:
vào hồi giờ ngày tháng năm
Có thể tìm hiểu Luận án tại thư viện:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Trang 3DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1 Linh My Duong, Linh Van Pham, Tam Thi Pham et al (2019), “DNA-HPV
transition rate and related factors in HPV-infected women in Can Tho
city, Vietnam”, Tropical Medicine International Health, 24 (11), pp 1330
- 1334
2 Dương Mỹ Linh, Trần Ngọc Dung, Phạm Thị Tâm và cộng sự (2020), “
Nghiên cứu tình hình và các yếu tố liên quan đến sự biến đổi
DNA- HPV ở phụ nữ 18 - 69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ, Tạp chí Y Dược học Cần Thơ, 28, tr 92 - 97
3 Dương Mỹ Linh, Trần Ngọc Dung, Phạm Thị Tâm và Bùi Quang Nghĩa
(2021), “Biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ thành phố Cần Thơ giai
đoạn 2013 - 2020”, Tạp chí Y Dược học Cần Thơ, 35, tr 86 - 93
4 Dương Mỹ Linh, Trần Ngọc Dung, Phạm Thị Tâm và Bùi Quang Nghĩa
(2021), “Biến đổi DNA-HPV ở phụ nữ thành phố Cần Thơ giai đoạn 2013- 2020”, Tạp chí Y Dược học Cần Thơ, 40, tr 208 - 215
Trang 4GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
Ung thư cổ tử cung là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao, đứng hàng thứ
ba trong các ung thư ở phụ nữ và là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ hai ở phụ nữ tuổi từ 15 - 44 tuổi Trên thế giới, tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung khoảng 500.000 người mỗi năm, ước tính năm 2020 có khoảng 604.127 trường hợp mắc mới ung thư cổ tử cung và 341.831 trường hợp
tử vong vì bệnh Riêng ở Việt Nam, năm 2018 ước tính có khoảng 4.177 phụ nữ mắc ung thư cổ tử cung và số tử vong là 2.420 phụ nữ Các y văn
đã cho thấy trên thế giới khoảng 99% các bệnh nhân ung thư cổ tử cung dương tính với một trong các loại Human papillomavirus (HPV) nguy cơ cao Hầu hết các viêm nhiễm HPV đều tự biến mất mà không hề có triệu chứng, nhưng viêm nhiễm HPV kéo dài với các loại HPV nguy cơ cao có thể dẫn đến các tổn thương trong biểu mô cổ tử cung mức độ thấp tiến triển đến bất thường tiền ung thư cổ tử cung Một số xét nghiệm tầm soát
rẻ tiền, đơn giản như PAP (Papanicolaou - phết tế bào cổ tử cung) và VIA (Visual Inspection with Acetic acid - thử nghiệm quan sát cổ tử cung sau bôi acid acetic) được đặt ra Tuy nhiên, tỷ lệ tổn thương cổ tử cung được phát hiện bởi những kỹ thuật này trong cộng đồng phụ nữ là rất thấp Trần Ngọc Dung (2016) đã thực hiện một nghiên cứu mô tả cắt ngang về tình hình nhiễm HPV và các yếu tố nguy cơ ở phụ nữ thành phố Cần Thơ ghi nhận tỷ lệ nhiễm HPV rất thấp 6,64%; tỷ lệ PAP bất thường 0,47%; VIA bất thường 8,93% Ngoài ra, nghiên cứu còn ghi nhận ở cùng một thời điểm nghiên cứu, mối liên quan giữa nhiễm HPV và tổn thương tế bào biểu mô cổ tử cung chưa rõ ràng Vấn đề được đặt ra là phụ nữ nhiễm HPV sẽ có sự thay đổi HPV-DNA ở tế bào biểu mô cổ tử cung như thế nào theo thời gian cũng như chúng có liên quan gì trong việc gây biến chuyển ác tính các tế bào biểu mô cổ tử cung? Để trả lời cho câu hỏi đó
Trang 5chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu sự biến đổi HPV-DNA và tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 - 69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ” với 2 mục tiêu nghiên cứu sau:
1 Xác định tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type nhiễm HPV, biến đổi
tế bào học cổ tử cung và các mối liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 - 69 tuổi nhiễm HPV thành phố Cần Thơ từ năm 2013 đến năm 2020
2 Xác định một số yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA và biến đổi
tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 - 69 tuổi nhiễm HPV thành phố Cần Thơ từ năm 2013 đến năm 2020
Những đóng góp mới của luận án
1 Xác định được tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, biến đổi tế bào học
Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu là 14,3%; theo chiều hướng tốt là 68,5%, không biến đổi HPV-DNA là 67,1%
Tỷ lệ biến đổi PAP theo chiều hướng xấu là 3,3%; biến đổi PAP theo chiều hướng tốt là 50%; không biến đổi PAP là 96,2%
Tỷ lệ biến đổi VIA theo chiều hướng xấu là 16,3%; biến đổi VIA theo chiều hướng tốt là 58,6%; không biến đổi VIA là 77,9%
Tỷ lệ biến đổi mô bệnh học (MBH) theo chiều hướng xấu 2,2%; biến đổi MBH theo chiều hướng tốt là 50%; không biến đổi là 94%
2 Xác định được tỷ lệ các type HPV nhiễm: type 16 và 52 cùng
chiếm 19,1%; type 18 chiếm 12,8%
3 Xác định được mối liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi tế bào học cổ tử cung
Phụ nữ biến đổi HPV làm tăng nguy cơ biến đổi VIA gấp 4 lần so với không biến đổi HPV với khoảng tin cậy 95%: 1,4 - 11
Phụ nữ biến đổi HPV không liên quan biến đổi PAP và mô bệnh học Nhưng phụ nữ nhiễm HPV kéo dài làm tăng nguy cơ biến đổi mô
Trang 6bệnh học gấp 18 lần so với không nhiễm HPV kéo dài
4 Xác định được yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA
Ba yếu tố được xác định có nguy cơ biến đổi HPV-DNA là: nhóm tuổi ≤ 45 làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 6,0 lần (khoảng tin cậy 95%: 1,2 - 30,5); phụ nữ có thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 9,2 lần (khoảng tin cậy 95%: 2,1 - 41,3); chồng thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 12,8 lần (khoảng tin cậy 95%: 2,9 - 55,9)
BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN
Luận án gồm 119 trang: đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 30 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 24 trang, kết quả nghiên cứu 30 trang, bàn luận 30 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang Luận án có 45 bảng (kết quả 43 bảng), 1 biểu đồ, 2 hình, 2 sơ đồ, có
136 tài liệu tham khảo, trong đó 27 tiếng Việt, 109 tiếng Anh
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Human papillomavirus và sinh bệnh học ung thư cổ tử cung 1.1.1 Human papillomavirus
Human papillomavirus là loại virus có cấu trúc DNA thuộc họ Papovaviridae, thuộc nhánh Papillomavirus HPV không thể phát triển trong thực nghiệm và không có xét nghiệm huyết thanh nào có thể phát hiện chúng, nên sự nhận diện và định type HPV căn cứ vào sự có mặt acid nucleic của virus trong mẫu bệnh phẩm Dựa trên mối liên quan giữa tần suất của các type HPV lây nhiễm và sự xuất hiện ung thư cổ
tử cung (UTCTC) ở phụ nữ, HPV được phân làm 3 nhóm type:
- Type HPV nhóm nguy cơ thấp: gây tổn thương mụn cóc ở bộ phận sinh dục ngoài, hoặc những khối u lành tính gồm các type 6, 11,
13, 34, 40, 42, 43, 44, 57, 61, 71, 81
Trang 7- Type HPV nhóm nguy cơ cao: gồm các type 16, 18, 31, 33, 34,
35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 70 Những chủng này gây ra những rối loạn phát triển tế bào và hình thành các khối u ác tính
- Type HPV chưa xác định nguy cơ: type HPV 2a, 3, 7, 10, 13, 27,
28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87, 90, 91
1.1.2 Sinh bệnh học ung thư cổ tử cung do nhiễm HPV
Một số gen của HPV được phát hiện có tính sinh miễn dịch (L1, L2) hay gây ung thư (E6, E7) Khi lây nhiễm, HPV xâm nhập chủ yếu vào các tế bào biểu mô lát tầng không sừng hóa của cổ tử cung tại vùng chuyển tiếp Virus sẽ tấn công vào lớp tế bào đáy của biểu mô, vốn có khả năng sinh sản cao và gây ra hiện tượng phát triển tế bào mạnh hơn bình thường của lớp tế bào đầu tiên, sau đó là các lớp tế bào bên dưới
và gây biến đổi tế bào bất thường Khi số tế bào bất thường chiếm toàn
bộ các lớp tế bào của biểu mô lát, sẽ gây ra tình trạng loạn sản nặng xuất hiện UTCTC tại chỗ, sau đó tổ chức này có khả năng phát triển lan rộng, xâm lấn ra khỏi màng đáy, vào các lớp sâu hơn của biểu mô lát và hình thành UTCTC xâm lấn Tổn thương loạn sản hay UTCTC
có một thời gian dài phát triển tại biểu mô cổ tử cung, trung bình kéo dài khoảng từ 10 đến 20 năm cho sự tiến triển từ dị sản đến UTCTC
1.2 Biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung
1.2.1 Biến đổi HPV-DNA
HPV được xác định là nguyên nhân của 99% trường hợp UTCTC với khoảng 14 type HPV thuộc nhóm nguy cơ cao gây UTCTC, trong
đó, HPV16 và 18 được tìm thấy trong khoảng > 70% trường hợp mắc UTCTC và các type HPV31, 33, 35, 45, 52 và 58 chiếm khoảng 20% phụ nữ mắc UTCTC trên thế giới Theo Javid Sadri Nahand (2020) sự lẫn tránh hệ miễn dịch là nguyên nhân quan trọng giúp HPV có thể tồn tại dai dẳng trong cơ thể Ở giai đoạn sớm, HPV-DNA không gây phản
Trang 8ứng viêm và không hoạt hóa đáp ứng miễn dịch tự nhiên nhưng khi HPV tồn tại dai dẳng thì dẫn đến sự tiết ra các cytokines gây viêm mở đường cho sự tẩm nhuận các tế bào miễn dịch và các cytokines gây viêm càng tăng thì mức độ đáp ứng miễn dịch càng tăng kể cả đáp ứng miễn dịch tự nhiên chống lại tình trạng nhiễm HPV nhưng càng về sau thì có hiện tượng rối loạn bài tiết cytokine có thể gây ra phản ứng miễn dịch kém ở giai đoạn cuối tổn thương tạo ra sự biểu hiện quá mức của các gen sinh ung thư E6 và E7 của HPV
1.2.2 Biến đổi tế bào học cổ tử cung
Có một tỷ lệ các tổn thương tân sinh tế bào biểu mô cổ tử cung (CIN) không được điều trị sẽ tiến triển thành UTCTC Tuy nhiên, dự đoán thực sự chính xác về tỷ lệ tiến triển và thoái triển của CIN thường
bị giới hạn bởi nhiều yếu tố Thường các tổn thương mức độ thấp sẽ
có tỷ lệ tiến triển thấp hơn so với các tổn thương mức độ cao Joseph
P Connor cho thấy 45% các tổn thương CIN sẽ thoái lui, 31% vẫn tồn tại và 23% tiến triển, trong đó chỉ có 14% tiến triển thành UTCTC tại chỗ và 1,4% tiến triển thành ung thư xâm lấn; hầu hết các tổn thương
cổ tử cung mức độ thấp sẽ tự thoái triển trong vòng 2 năm Khoảng 90% phụ nữ nhiễm HPV là thoáng qua, không thể phát hiện được trong vòng 1 đến 2 năm Phụ nữ nhiễm HPV nhiều lần type nguy cơ cao hoặc nhiễm HPV kéo dài, đặc biệt là HPV16 thì tế bào bị nhiễm có nguy cơ phát triển thành các tổn thương tiền ung thư và sau đó tiến triển thành UTCTC tại chỗ hay xâm lấn
1.3 Một số yếu tố liên quan đến biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung
1.3.1 Hành vi tình dục của phụ nữ và bạn tình
Quan hệ tình dục (QHTD) sớm là một yếu tố nguy cơ cho nhiễm HPV, bởi vì ở thời điểm này cổ tử cung chưa phát triển hoàn toàn, lớp
Trang 9biểu mô chưa trưởng thành, làm cho virus càng dễ xâm nhập vào lớp biểu mô Những hành vi như QHTD sớm <16 tuổi, hoặc QHTD với nhiều người, quan hệ ngoài hôn nhân, bạn tình có QHTD với nhiều người, bạn tình bị nhiễm HPV hay mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục (STDs) đều là yếu tố nguy cơ của UTCTC, đặc biệt khi những yếu tố này xảy ra ở phụ nữ đã có nhiễm HPV, thì nguy cơ UTCTC sẽ tăng lên từ 2,5 - 5 lần so với phụ nữ không bị nhiễm HPV
1.3.2 Hút thuốc lá
Ở những phụ nữ hút thuốc lá có sự tích tụ nhiều nicotin trong chất nhầy cổ tử cung Mặt khác, tình trạng đáp ứng miễn dịch ở người hút thuốc lá cũng bị kém hơn so với người không hút thuốc Thuốc lá chứa một lượng lớn chất độc hại gây hoạt hóa chất nitrosamin, làm đứt gãy chuỗi DNA và làm giảm đáp ứng miễn dịch tại biểu mô cổ tử cung, ức chế quá trình đáp ứng miễn dịch thông qua tế bào Th2, tạo điều kiện cho HPV có thể tồn tại dai dẳng trong lớp biểu mô cổ tử cung và gây biến đổi tế bào Ngoài ra, chúng còn gây ra sự mất cân bằng giữa các cytokin của tế bào Th1 và Th2, bằng cách kích thích tổng hợp interleukin 10 và giảm nồng độ IFN-α, IFN-γ, đây là hai yếu tố hoạt tử
u, có tác dụng tiêu diệt tế bào UTCTC
1.3.3 Sử dụng thuốc tránh thai đường uống
Thuốc tránh thai đường uống cũng được liệt kê trong danh sách các yếu tố liên quan tới UTCTC, nguyên nhân được cho là làm tăng nhẹ tình trạng nhiễm HPV kéo dài và tăng khả năng UTCTC do HPV
Trang 101.4 Các nghiên cứu có liên quan ở trong và ngoài nước
Theo Lijuan Yang (2014), các biến thể di truyền gen E6 và E7 của HPV thuộc các type nguy cơ cao, có liên quan đến sự phát triển của UTCTC Waren Levinson (2014) cho rằng, quá trình tiến triển từ tổn thương tiền ung thư đến UTCTC, phụ thuộc rất nhiều vào độ tuổi, mức
độ tổn thương và kết quả điều trị tiền UTCTC Thời gian tiến triển từ loạn sản đến UTCTC, khác nhau tùy vào mức độ tổn thương cổ tử cung Phạm Văn Hán (2016) phát hiện đột biến D25E/D25K trên motif của gen E6 - HPV16, khiến HPV16 thoát khỏi sự kiểm soát của hệ miễn dịch HLA-A2.1 Do đó, type HPV này tồn tại dai dẳng và gây tổn thương ác tính cho biểu mô cổ tử cung Theo ICO/IARC (2019), ghi nhận tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ Việt Nam dao động từ 2,5 - 10,2%
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu
Phụ nữ cư trú tại thành phố Cần Thơ từ 12 tháng trở lên từ 18 - 69 tuổi đã có quan hệ tình dục
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu
Phụ nữ đã tham gia đề tài nghiên cứu tại thành phố Cần Thơ năm
2013 và đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
- Những trường hợp chống chỉ định làm phết tế bào cổ tử cung (PAP), sinh thiết cổ tử cung: thụt rửa âm đạo, đặt thuốc, giao hợp trong vòng 24 giờ qua, đang hành kinh, viêm nhiễm âm đạo - cổ tử cung
- Những trường hợp không liên lạc được, có thai, nghi ngờ có thai
- Những phụ nữ đã được chẩn đoán ung thư cổ tử cung, đã cắt tử cung toàn phần vì bệnh lý tại cổ tử cung hay do nguyên nhân khác
- Phụ nữ đang có bệnh cấp hoặc mãn tính kèm theo đang nằm viện
Trang 11trong thời gian nghiên cứu
2.1.4 Thời gian nghiên cứu và địa điểm nghiên cứu
Thời gian nghiên cứu: tháng 1 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020
Địa điểm nghiên cứu: các trạm y tế phường/xã thuộc 9 quận/
huyện thành phố Cần Thơ
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu đoàn hệ, gồm 2 giai đoạn: giai đoạn 1: từ năm
2013 đến năm 2018 Giai đoạn 2: từ năm 2018 đến năm 2020
2.2.2 Cỡ mẫu: cỡ mẫu được tính theo công thức
- n: số lượng phụ nữ trong mỗi nhóm nghiên cứu
- : Sai số loại I, : Sai số loại II, P = 1/2 (P1 + P2), Z : Hệ số tin cậy Với giả định lựa chọn trong nghiên cứu là: = 0,01; = 0,1
- P1 và P2: 2 tỷ lệ biến đổi kết quả HPV-DNA theo chiều hướng tốt và chiều hướng xấu do các tác giả trước đã tiến hành nghiên cứu Theo Nguyễn Vũ Quốc Huy: khả năng tự đào thải HPV ở phụ nữ nhiễm HPV là 90% Do đó, tỷ lệ biến đổi HPV theo chiều hướng tốt là 90%, P1 = 0,9 Theo Rebecca Siegel: tỷ lệ phụ nữ có quan hệ tình dục nhiễm HPV trong cuộc đời là 50% Do đó, tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu là 50%, P2 = 0,5
Để tăng giá trị của cỡ mẫu chúng tôi nhân với hiệu lực thiết kế là
2, cỡ mẫu sẽ là 35,7 x 2 = 71,4 Mỗi nhóm ít nhất 72 phụ nữ Thực tế mẫu nghiên cứu của chúng tôi gồm:
- Nhóm nhiễm: 73 phụ nữ (là phụ nữ có kết quả HPV-DNA (+) từ danh sách các phụ nữ tham gia vào nghiên cứu năm 2013)
- Nhóm không nhiễm: 140 phụ nữ (là phụ nữ có kết quả
2 1
2 2 2 1 1 1 2
P P
P P P P Z P P Z n
Trang 12DNA (-) từ danh sách các phụ nữ tham gia vào nghiên cứu năm 2013)
2.2.3 Phương pháp chọn mẫu
Nhóm nhiễm: chọn mẫu toàn bộ Hồi cứu từ danh sách nghiên cứu năm 2013, tổng số có 99 phụ nữ nhiễm HPV Chúng tôi chọn được 73/99 phụ nữ nhiễm HPV đưa vào nghiên cứu Và tiếp tục chọn những phụ nữ được xét nghiệm lại năm 2018 có kết quả HPV-DNA (+)
Nhóm không nhiễm: chọn mẫu theo phương pháp bắt cặp được
140 phụ nữ: với 1 phụ nữ nhiễm HPV, chọn bóc thăm ngẫu nhiên 2 phụ nữ không nhiễm có cùng độ tuổi và nơi cư trú Và tiếp tục chọn những phụ nữ được xét nghiệm lại năm 2018 có kết quả HPV-DNA (-)
2.2.4 Nội dung nghiên cứu
2.2.4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Nhóm tuổi: tính theo năm, lấy năm hiện tại (thời điểm nghiên cứu) trừ cho năm sinh của đối tượng nghiên cứu
Nghề nghiệp: công việc có thu nhập chính của đối tượng nghiên cứu Tình trạng hôn nhân của đối tượng nghiên cứu
2.2.4.2 Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type HPV nhiễm, biến đổi tế bào học và các mối liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi tế bào học cổ tử cung
Tỷ lệ biến đổi: ghi nhận kết quả xét nghiệm (HPV, PAP, VIA, mô bệnh học) ở các nhóm phụ nữ ở hai thời điểm 2018 và 2020 So sánh kết quả xét nghiệm năm 2018 với kết quả năm 2013 và kết quả xét nghiệm năm 2020 với kết quả xét nghiệm năm 2018 Có ba giá trị: + Không biến đổi kết quả xét nghiệm: phụ nữ không thay đổi kết quả xét nghiệm ở các thời điểm nghiên cứu gồm phụ nữ đều có kết quả xét nghiệm (-) và phụ nữ có kết quả xét nghiệm (+)
+ Tỷ lệ phụ nữ biến đổi xét nghiệm theo chiều hướng tốt: gồm những phụ nữ có kết quả xét nghiệm (+) ở lần xét nghiệm 1 (năm 2013)
Trang 13nhưng kết quả xét nghiệm xét nghiệm (-) ở lần xét nghiệm 2 hoặc xét nghiệm (+) ở lần xét nghiệm 2 (năm 2018) nhưng kết quả xét nghiệm xét nghiệm (-) ở lần xét nghiệm 3 (năm 2020)
+ Tỷ lệ phụ nữ biến đổi xét nghiệm theo chiều hướng xấu: gồm những trường hợp có kết quả xét nghiệm (-) ở lần xét nghiệm 1 (năm 2018) nhưng kết quả xét nghiệm xét nghiệm (+) ở lần xét nghiệm 2 hoặc xét nghiệm (-) ở lần xét nghiệm 2 (năm 2018) nhưng kết quả xét
nghiệm xét nghiệm (+) ở lần xét nghiệm 3 (năm 2020)
Tỷ lệ các type HPV ở các phụ nữ nhiễm HPV: ghi nhận các
type HPV nhiễm ở những phụ nữ có kết quả HPV-DNA dương tính
Mối liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi tế bào học cổ tử cung
- Xác định mối liên quan giữa tỷ lệ phụ nữ có biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu với tỷ lệ phụ nữ có biến đổi tế bào cổ tử cung, biến đổi VIA, biến đổi mô bệnh học theo chiều hướng xấu
- Xác định mối liên quan giữa nhiễm HPV kéo dài với biến đổi
mô bệnh học
2.2.4.3 Một số yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung
- Nhóm tuổi: phân thành 2 nhóm: 18 - ≤ 45 tuổi và > 45 - 69 tuổi
- Nghề nghiệp: gồm lao động trí óc và lao động chân tay
- Hành vi tình dục: tuổi quan hệ tình dục lần đầu, thay đổi bạn tình của phụ nữ và của chồng
- Thói quen sinh hoạt: hút thuốc lá, uống rượu, sử dụng bao cao
su, thuốc tránh thai đường uống Tiền sử phá thai, sinh con
- Mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục và viêm nhiễm sinh dục
- Thay đổi kinh nguyệt: kinh nguyệt thay đổi từ hành kinh sang tiền mãn kinh / mãn kinh hoặc từ tiền mãn kinh chuyển sang mãn kinh
Trang 14- Rối loạn kinh nguyệt: như rong kinh, rong huyết hoặc ra huyết sau mãn kinh hoặc ra huyết sau giao hợp
2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu
2.2.5.1 Phương tiện nghiên cứu
3 bộ câu hỏi: thu thập thông tin đối tượng nghiên cứu
Trang thiết bị cần thiết cho việc thu thập và xử lý mẫu xét nghiệm
2.5.2.2 Các bước tiến hành cụ thể năm 2018
- Bước 1: liên hệ các ban ngành để hoàn chỉnh thủ tục
- Bước 2: chọn đối tượng nghiên cứu
- Bước 3: hồi cứu số liệu năm 2013
- Bước 4: tiến hành thu thập số liệu nghiên cứu: phỏng vấn, khám phụ khoa, chẩn đoán lâm sàng và điều trị bệnh (nếu có)
- Bước 5: lấy mẫu bệnh phẩm làm xét nghiệm HPV-DNA, PAP, VIA và mô bệnh học những phụ nữ có kết quả VIA (+) và PAP (+)
- Bước 6: gửi mẫu về phòng xét nghiệm để đọc kết quả
- Bước 7: ghi nhận kết quả, tính ra tỷ lệ biến đổi của từng loại xét nghiệm Trường hợp có kết quả bất thường sẽ được tư vấn điều trị cụ thể
- Bước 8: gửi kiểm chứng mẫu xét nghiệm
Các bước tiến hành cụ thể năm 2020: tuần tự các bước như trên
2.2.6 Quản lý và phân tích số liệu: bằng phần mềm SPSS 18.0 2.3 Đạo đức trong nghiên cứu
Việc tiến hành lấy mẫu xét nghiệm được tuân theo chuẩn quốc gia Các thông tin, số liệu mang tính cá nhân trong nghiên cứu được đảm bảo bí mật tuyệt đối Các phụ nữ tự nguyện đồng ý tham gia, những trường hợp bệnh lý sẽ tư vấn tiếp theo về hướng theo dõi và điều trị Đề tài được sự cho phép của Hội đồng khoa học và Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh của Trường và chính quyền địa phương
Trang 15Sơ đồ nghiên cứu
Phụ nữ 18 - 69 tuổi
9 quận/ huyện thành phố Cần Thơ
Hồi cứu: nhóm nhiễm
n = 73 HPV (+)
Tiến hành nghiên cứu giai đoạn 1
n = 213, phỏng vấn, khám phụ khoa Xét nghiệm HPV 2, PAP 2, VIA 2, mô bệnh học 1 Đánh giá biến đổi HPV-DNA và tế bào học
Hồi cứu số liệu
n = 1.490 Xét nghiệm: HPV 1, PAP 1, VIA
Hồi cứu: nhóm không nhiễm
So sánh sự biến đổi, xác định các yếu tố liên quan
Trang 16CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ
Chúng tôi thực hiện một nghiên cứu đoàn hệ gồm 2 giai đoạn: năm
2013 - 01/2018 và 01/2018 - 12/2020 trên 213 phụ nữ, phân thành 2 nhóm: phụ nữ nhiễm và không nhiễm HPV Kết quả nghiên cứu được trình bày dưới đây:
3.1 Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type HPV nhiễm, biến đổi tế bào học cổ tử cung và liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi
Trang 17Bảng 3.13 Tỷ lệ nhiễm các type HPV của phụ nữ ở các thời điểm Type
HPV
Năm 2013 (n= 73 phụ nữ)
Năm 2018 (n= 49 phụ nữ)
Năm 2020 (n= 43 phụ nữ)
Các type HPV nhiễm chủ yếu là 52, 16, 51 và 18 Trong đó, HPV
52 có xu hướng giảm, HPV 16 và 18 có xu hướng tăng
Bảng 3.17 Tỷ lệ biến đổi kết quả PAP giai đoạn 2013 - 2020 PAP
Trang 18Bảng 3.18 Kiểu hình PAP bất thường theo type HPV nhiễm
Đa số các kiểu hình PAP bất thường đều gặp ở phụ nữ nhiễm HPV type 16 Kiểu hình chiếm tỷ lệ cao nhất là ASC-H
Bảng 3.22 Tỷ lệ biến đổi VIA giai đoạn 2013 - 2020
Dương tính 12 (41,4) 17 (58,6) 29 (100)
0,08
Âm tính 30 (16,3) 154 (83,7) 184 (100)
Tổng 42 (19,7) 171 (80,3) 213 (100)
58,6% VIA biến đổi theo chiều hướng tốt; 16,3% biến đổi theo
chiều hướng xấu, không có biến đổi VIA là 77,9% (12 + 154/ 213)
Bảng 3.28 Kiểu hình MBH bất thường theo type HPV nhiễm Type
HPV
Kiểu hình MBH bất thường
năm 2018 (n, %)
Kiểu hình MBH bất thường năm 2020 (n, %)
Trang 19Năm 2018, có 1 trường hợp CIN III nhiễm HPV type 16; 1 trường hợp CIN I không có nhiễm HPV Năm 2020, 100% phụ nữ CIN I nhiễm type HPV 16,18 và 52
Bảng 3.26 Tỷ lệ biến đổi MBH bất thường giai đoạn 2018 - 2020 MBH
Bất thường 2 (50,0) 2 (50,0) 4 (100)
0,999 Bình thường 1 (2,2) 45 (97,8) 46 (100)
Tỷ lệ biến đổi mô bệnh học theo chiều hướng xấu là 2,2%
Bảng 3.29 Liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi PAP Biến đổi HPV-DNA
chiều hướng xấu
Biến đổi PAP chiều hướng xấu (n,%)
Tổng (n,%)
Không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ PAP bất thường ở phụ nữ có
biến đổi hay không biến đổi HPV-DNA với p > 0,05
Bảng 3.30 Liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi VIA
Phụ nữ có biến đổi HPV-DNA làm tăng nguy cơ biến đổi VIA gấp 4 lần với khoảng tin cậy 95%: 1,4 - 11; p = 0,01
Có 7 (35,0) 13 (65,0) 20 (100) 0,01
4,0 (1,4 - 11) Không 23 (11,9) 170 (88,1) 193 (100)
Tổng 30 (14,1) 183 (85,9) 213 (100)
Trang 20Bảng 3.32 Liên quan giữa nhiễm HPV kéo dài với biến đổi MBH
Phụ nữ nhiễm HPV kéo dài (2013 - 2020) làm tăng nguy cơ biến đổi MBH gấp 18 lần so với phụ nữ không nhiễm HPV kéo dài
Bảng 3.38 Hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ với biến đổi HPV Yếu tố liên
17,8 (6,3 - 50,3) 0,04
9,2 (2,1 - 41,3) Chồng thay đổi
15 (5,2 - 43,1) 0,01
12,8 (2,9 - 55,9) Sống xa chồng 0,009 6,1
(2,2 - 16,6) 0,65
0,6 (0,07 - 5,1)
Tiền sử phá
5,8 (1,6 - 21,3) 0,09
6,2 (0,8 - 49,9)
Tiền sử mắc
8,8 (2,7 - 28,2) 0,41
2,6
(0,3 - 20,7)
3 yếu tố được xác định có nguy cơ thực sự đến sự biến đổi DNA theo chiều hướng xấu ở phụ nữ là: nhóm tuổi ≤ 45; phụ nữ có thay đổi bạn tình; chồng có thay đổi bạn tình
p, RR (KTC 95%)
Có 2 (8,7) 21 (91,3) 23 (10,8) 0,03
18,0 (1,6 - 207) Không 1 (0,5) 189 (99,5) 190 (89,2)
Tổng 3 (1,4) 210 (98,6) 213 (100)
Trang 21Bảng 3.39 Nguy cơ giữa nhóm tuổi, hành vi tình dục với sự biến
đổi tế bào học cổ tử cung Yếu tố nguy cơ Biến đổi TBHCTC (n, %) Tổng
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1 Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type HPV nhiễm, biến đổi tế bào học cổ tử cung và liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi
tế bào học
4.1.1 Biến đổi HPV-DNA
Theo bảng 3.10 cho thấy có sự thoái triển tự nhiên của HPV theo thời gian Kết quả này phù hợp với M Chantal Umulisa (2018) khoảng
50 - 80% phụ nữ sẽ bị nhiễm HPV trong vòng 2 - 3 năm sau lần QHTD đầu tiên, hầu hết các trường hợp nhiễm HPV là thoáng qua, không triệu
Trang 22chứng và tự thuyên giảm, chỉ một số ít phụ nữ nhiễm HPV phát triển thành UTCTC khi có sự kết hợp của các đồng yếu tố
Kết quả ghi nhận tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu 14,3%, theo chiều hướng tốt 68,5% Tình trạng nhiễm HPV kéo dài là yếu tố nguy cơ dễ dẫn đến UTCTC đặc biệt là những trường hợp mới nhiễm Trong số các phụ nữ nhiễm HPV nguy cơ cao, khoảng 5 - 10%
sẽ chuyển thành viêm nhiễm HPV kéo dài và vì vậy làm tăng nguy cơ xuất hiện các tổn thương tiền UTCTC 70% phụ nữ nhiễm HPV sẽ khỏi sau 1 năm, 90% khỏi sau 2 năm và hầu hết các trường hợp sẽ lành tự nhiên Phù hợp với chúng tôi khi kiểm định Mc.Nemar thì có sự khác biệt về số trường hợp nhiễm HPV theo thời gian với p < 0,05 Khả năng đào thải trong nghiên cứu tăng theo thời gian nhưng thấp hơn so với các nghiên cứu Sự khác biệt này có thể do có nhiều yếu tố nguy
cơ khác tác động vào như tuổi lớn, liệu pháp thay thế hormone, viêm sinh dục kèm theo, tình trạng suy giảm miễn dịch, phụ nữ đã sinh con cũng như tình trạng nhiễm nhiều type HPV đều liên quan đến khả năng đào thải HPV.Mặt khác, trong nghiên cứu của chúng tôi 100% phụ nữ nhiễm các type HPV nguy cơ cao Trong khi các nghiên cứu thì đánh giá chung cho cả type HPV nguy cơ cao và thấp
4.1.2 Tỷ lệ các type HPV nhiễm
Trong nghiên cứu 12 type HPV thuộc nhóm nguy cơ cao 16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 được phát hiện Trong đó 3 type HPV chủ yếu là 52 (19,1%); type 16 (19,1%), type 18 (12,8%) phù hợp với các nghiên cứu khác, với các type HPV lây nhiễm thường gặp
là 16, 18, 31, 33, 45, 51, 52, 56, 58 Tuy nhiên, có thể do đặc thù về địa điểm nghiên cứu mà ở mỗi địa phương sẽ có type HPV phổ biến nhất so với các type khác Chichao Xia (2021) báo cáo tỷ lệ nhiễm các type HPV theo thứ tự giảm dần là 16, 18, 58, 31, 52, 45, 33, 39, 59,
Trang 2335, 68, 51 và 56 Tương tự, thống kê của ICO/IARC 90% các trường hợp nhiễm HPV là do 8 type HPV phổ biến 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58,
35 Trong khi nghiên cứu của chúng tôi gặp chủ yếu là type 52 Điều này cho thấy nguy cơ tiến triển thành UTCTC ở phụ nữ nhiễm HPV của thành phố Cần Thơ là thấp, cũng có lẽ vì vậy mà trong suốt thời gian theo dõi 7 năm chúng tôi không ghi nhận trường hợp nào mắc UTCTC Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm HPV kéo dài cao ở type 16 (30,4%) và type 18 (17,4%) Đồng thời, hai type này có khuynh hướng ngày càng tăng và đều hiện diện ở những phụ nữ có kết quả PAP bất thường và MBH bất thường Điều này khiến chúng ta không được chủ quan mà cần phải theo dõi sát các trường hợp nhiễm HPV ở phụ nữ đặc biệt là phụ nữ nhiễm các type 16, 18 Kết quả của chúng tôi phù hợp Elkanah Omenge Orang’o (2020) tỷ lệ nhiễm HPV cao với type 16 chiếm 6%; type 52 chiếm 5%; các type 68, 58, 35 cùng chiếm 4% Có thể HPV type 52 là đặc trưng riêng của các nước có nền kinh tế đang phát triển
4.1.3 Biến đổi tế bào học cổ tử cung
Tỷ lệ biến đổi PAP theo chiều hướng xấu là 3,3%; theo chiều hướng tốt 50% Kết quả của PAP phụ thuộc vào phương pháp và chất lượng của các nghiên cứu Trong nghiên cứu chúng tôi đã cố gắng khống chế sai số bằng cách kết hợp PAP với các phương pháp sàng lọc khác như là VIA, HPV và MBH Đồng thời, mẫu xét nghiệm còn được gửi kiểm chứng kết quả với Bệnh viện Chợ Rẫy và cho kết quả tương đồng Kiểm định Mc.Nemar cho thấy không có sự thay đổi về kết quả PAP từ năm 2013 - 2020 Điều này cho thấy sự thay đổi tế bào học cổ
tử cung thường rất chậm, kéo dài rất nhiều năm Joseph P Connor báo cáo nguy cơ UTCTC giảm 64% khi người phụ nữ được làm PAP liên tiếp trong 10 năm Sarah L Bedell (2020) cho rằng kết quả PAP có độ nhạy thấp và thay đổi theo thời gian
Trang 244.1.4 Mối liên quan giữa biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu với biến đổi tế bào học cổ tử cung theo chiều hướng xấu
Không có mối liên quan giữa biến đổi HPV-DNA và biến đổi PAP theo chiều hướng xấu với p > 0,05 Trong khi đó, Hoàng Thị Thanh Huyền (2014) cho rằng tình trạng nhiễm type HPV nguy cơ cao làm tăng nguy cơ PAP bất thường 21,6 lần Trần Ngọc Dung (2016) báo cáo phụ nữ có kết quả PAP bất thường có tỷ lệ nhiễm HPV 14,28% cao gấp 2 lần so với phụ nữ có kết quả PAP bình thường (6,61%) Dai Zhang (2017) cũng tìm thấy mối liên quan giữa nhiễm HPV và kết quả PAP bất thường với p < 0,05 Sự khác biệt này có thể do các nghiên cứu đánh giá cắt ngang về mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV
và kết quả PAP bất thường, trong khi nghiên cứu của chúng tôi lại đánh giá mối liên quan về sự biến đổi của HPV theo chiều hướng xấu với biến đổi của PAP theo chiều hướng xấu trong thời gian kéo dài 7 năm Kiểu hình PAP dạng ASC-H, LSIL và AGC đều nhiễm các type HPV 16, 18 và 52 Kết quả này phù hợp với Tuba Muderris (2019) báo cáo PAP bất thường kiểu hình ASC-US, LSIL, HSIL lần lượt ở các phụ
nữ nhiễm HPV type 16 là 45,8%; 32,2% và 72,2% Elkanah Omenge Orang’o cũng ghi nhận phụ nữ nhiễm HPV type 16, 18, 31 có tỷ lệ PAP bất thường cao hơn những type còn lại Điều này một lần nữa khẳng định những tổn thương tại CTC chủ yếu gặp ở phụ nữ nhiễm HPV type 16, 18
4.2 Yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung 4.2.1 Yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA
* Nhóm tuổi
Phụ nữ 18 - 45 tuổi làm tăng nguy cơ biến đổi HPV-DNA gấp 6
lần với KTC 95%: 1,2 - 30,5 so với phụ nữ 46 - 69 tuổi Kết quả này cũng tương tự nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước Khoảng
50 - 80% phụ nữ có QHTD bị nhiễm HPV ít nhất là một lần trong đời
Trang 25và khoảng 40% phụ nữ trẻ nhiễm HPV trong vòng 3 năm sau khi có QHTD Theo Cornelis tình trạng đào thải HPV ở nhóm < 30,8 tuổi là 10%; 30,8 - 36,4 tuổi là 20%; > 36,5 tuổi là 12% Tuy nhiên, tác giả không tìm thấy mối liên quan giữa nhóm tuổi và tình trạng đào thải của HPV Sự khác biệt này có thể do khác nhau về chủng tộc, đối tượng nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu cũng như thời gian nghiên cứu
* Hành vi tình dục
Tình trạng thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi HPV-DNA gấp 9,2 lần (KTC 95%: 2,1 - 41,3) Tương tự, chồng có thêm bạn tình mới cũng làm tăng nguy cơ biến đổi HPV-DNA gấp 12,8 lần (KTC 95%: 2,9 - 55,9) Kết quả này phù hợp với các tác giả nước ngoài Việc QHTD với nhiều người hoặc bạn tình có QHTD với nhiều người sẽ làm tăng nguy cơ nhiễm HPV cũng như nguy cơ UTCTC so với những phụ nữ hoặc bạn tình của họ không có hành vi này Theo A Bardina nguy cơ nhiễm HPV tăng lên gấp 3,3 lần với KTC 95%: 1,6 - 6,8 ở những phụ nữ mà bạn tình của họ có QHTD với nhiều người
4.2.2 Yếu tố nguy cơ biến đổi tế bào học cổ tử cung (TBHCTC)
* Hành vi tình dục
Trong nghiên cứu của chúng tôi: hành vi tình dục không có nguy
cơ biến đổi TBHCTC Trong khi Hirut Teame (2018) cho rằng phụ nữ
có ≥ 2 bạn tình làm tăng nguy cơ tiền UTCTC gấp 2,17 lần (KTC 95%: 1,01 - 4,67) so với phụ nữ QHTD với 1 người và phụ nữ có chồng có bạn tình khác làm tăng nguy cơ lên 3,03 lần (KTC: 1,25 - 7,33) Tương
tự, Nainakshi Kashyap (2019) cũng cho rằng chồng có bạn tình khác
sẽ làm tăng nguy cơ UTCTC 5,4 lần Sự khác biệt này có thể do chúng tôi không đánh giá trên bệnh UTCTC mà chỉ đánh giá bước đầu những tổn thương của CTC Điều này càng khẳng định vai trò của việc sàng lọc UTCTC thường xuyên sẽ giúp giảm được nguy cơ UTCTC
Trang 26* Bệnh lý viêm nhiễm sinh dục
Phụ nữ bị viêm sinh dục hoặc STDs không có nguy cơ biến đổi TBHCTC với p > 0,05; phù hợp với Jiraporn (2016) cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tiền sử mắc STDs với TBHCTC bất thường Tương tư, Sabeena Jayapalan (2020) cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê
* Mối liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi TBHCTC
Phụ nữ biến đổi HPV-DNA không liên quan biến đổi PAP Phụ nữ biến đổi HPV-DNA làm tăng nguy cơ biến đổi VIA gấp 4 lần so với phụ nữ không biến đổi với khoảng tin cậy 95%: 1,4 - 11 Phụ nữ biến đổi HPV-DNA không làm tăng nguy cơ biến đổi mô
Trang 27bệnh học Phụ nữ nhiễm HPV kéo dài làm tăng nguy cơ biến đổi mô bệnh học gấp 18 lần so với phụ nữ không nhiễm HPV kéo dài
2 Một số yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học
cổ tử cung
* Yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu
3 yếu tố được xác định có nguy cơ biến đổi HPV-DNA là: nhóm tuổi ≤ 45 làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 6,0 lần với khoảng tin cậy 95%: 1,2 - 30,5; phụ nữ có thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 9,2 lần với khoảng tin cậy 95%: 2,1 - 41,3; chồng thay đổi bạn tình làm tăng nguy cơ biến đổi gấp 12,8 lần, khoảng tin cậy 95%: 2,9 - 55,9
* Chưa ghi nhận yếu tố nào làm tăng nguy cơ biến đổi tế bào học CTC theo hướng xấu
KIẾN NGHỊ
1 Ngành y tế địa phương cần có chiến lược tăng cường các biện pháp giáo dục truyền thông dân số, cung cấp kiến thức về sức khỏe sinh sản, các phương pháp tình dục an toàn và đời sống tình dục lành mạnh cho người phụ nữ thành phố Cần Thơ, nhằm giảm thiểu nguy cơ nhiễm và lây truyền HPV trong cộng đồng, đặc biệt là HPV type 16, 18; từ đó làm giảm nguy cơ ung thư cổ tử cung ở phụ nữ
2 Ngành y tế địa phương cần triển khai khám phụ khoa định kỳ hàng năm cho phụ nữ thành phố Cần Thơ và bổ sung xét nghiệm HPV vào chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung cho phụ nữ, đặc biệt là phụ nữ ≤ 45 tuổi, nhằm phát hiện và can thiệp sớm tình trạng nhiễm HPV cho các phụ nữ
3 Cần tiếp tục triển khai các nghiên cứu tiếp theo với mẫu lớn hơn
để khẳng định vấn đề còn bỏ ngõ về yếu tố liên quan đến biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ, đặc biệt là các phụ nữ đã nhiễm HPV