Vị trí của nhóm ức chế dpp 4 trong khuyến cáo của ada 2021

Kiểm soát đường huyết tích cực so với điều trị chuẩn: Giảm BC MM nhỏ nhưng không làm giảm biến cố tim mạch và tử vongACCORD4,510 nămCác thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 nhánh3.4 năm8.1% cả 2 nhá

VỊ TRÍ CỦA NHÓM ỨC CHẾ DPP-4 TRONG KHUYẾN CÁO CỦA ADA 2021

Linagliptin mảnh ghép cuối của nhóm thuốc DPP-4i

Bài nói được tài trợ bởi Công ty Boehringer Ingelheim Việt Nam

“The views and opinions expressed in this presentation are those of the speaker, and do not reflect the official policy or position of Boehringer

Ingelheim or any of its affiliates or subsidiaries”

EM-VN-101725 PGS.TS.BS Nguyễn Khoa Diệu Vân

Phó chủ tịch Hội Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt Nam

Tỷ lệ bệnh Đái tháo đường đang gia tăng trên toàn thế giới

>90% là ĐTĐ type 2

First compounds of each class to be approved: exenatide 2005; sitagliptin 2007; dapagliflozin 2012

DPP4, dipeptidyl peptidase 4; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 9th edn 2019 https://www.diabetesatlas.org/ (accessed May 2021)

Các nhóm thuốc hạ ĐH mới ra đời nhằm KSĐH tối ưu

Three new classes introduced: -glucosidase inhibitors, meglitinides

Các nghiên cứu kiểm soát ĐH ở BN ĐTĐ TRƯỚC năm 2010

Mục tiêu điều trị ĐTĐ trước năm 2010 ?

Blue= Intensive vs standard control using same set of glucose-lowering agent(s)

Purple= Intensive control with a specific agent vs standard care

Red= Placebo- or active-controlled study

*= FDA-mandated cardiovascular safety trial

Kiểm soát tốt đường huyết là mục tiêu quan trọngtrong điều trị đái tháo đường

Adapted from Stratton IM et al BMJ 2000;321(7258):405-12.

Nathan DM, et al Diabetes Care 2006;29:1963-1972

Đồng thuận ADA - EASD 2006:

Chú trọng kiểm soát ĐH & chưa đề cập đến các nhóm thuốc mới

DiagnosisLifestyle interventions + metformin

Intensify insulinAdd glitazone†Add basal insulin

Add basal or intensify insulin

Add sulfonylurea†

* Check A1C every 3 months until < 7% and then at leastevery 6 months

† Although 3 oral agents can be used, initiation andintensification of insulin therapy is preferred based oneffectiveness and expense.

Kiểm soát đường huyết tích cực so với điều trị chuẩn:

Giảm BC MM nhỏ nhưng không làm giảm biến cố tim mạch và tử vong

ACCORD4,510 nămCác thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 nhánh3.4 năm8.1% (cả 2 nhánh)–1.1%ce, ↓↔↑

VADT611.5 nămCác thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 nhánh5.6 năm9.4% ( cả 2 nhánh)–1.5%db, ↔↔↔

aObese patients; bMean baseline HbA1c; cMedian between-arm difference; dMean between-arm difference; eMedian baseline HbA1c.

CV = cardiovascular; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS); ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial

1 UKPDS Group Lancet 1998;352:837–853 2 Holman RR et al N Engl J Med 2008;359:1577–1589 3 ADVANCE Collaborative Group et al N Engl J Med 2008;358:2560–2572 4 Gerstein HC et al N Engl J Med 2008;358:2545–2559 5 Ismail-Beigi

F et al Lancet 2010;376:419–430 6 Duckworth W et al N Engl J Med 2009;360:129–139.

Giảm HbA1ccó thể phòng ngừa bệnh mạch máu lớnnếu khởi trị sớm,

nhưng tiên lượng tim mạch/ tử vong khôngcải thiện nếu BN mắc ĐTĐ thời gian dài

Nhóm kiểm soátđường huyết tích cực ngưng nghiêncứu trong 3.5 năm(thay vì 5.6 năm như dự kiến ban đầu) do tăng tỷ lệ tử vong

February 7, 2008

Kiểm soát ĐH tích cực: Tăng biến cố hạ ĐH gấp 3 lần & tỷ lệ tử vong

Nhóm điều trị tích cực được dùng 3-5 thuốc ĐTĐ đường uống cùng với insulin

Các biến cố chính đưa đến quyết định của FDA về CVOT

1 Nissen Ann Intern Med 2012;157:671–2 2 Nissen et al JAMA 2005;294:2581–6 3 Nissen et al N Engl J Med 2007;356:2457–71 4 ACCORD Study Group N Engl J Med 2008;358:2545–59 5 FDA Guidance for Industry 6 EMA Guidelines 7 FDA Safety Information

UGDP: tolbutamide làm gia tăng nguy cơ tim mạch so với các thuốc điều trị khác

•Nhà tài trợ tự rút

•Rút khỏi thị trường EU1

•Dùng hạn chế tại Mỹ *

Năm 2013, FDA giảm mức độ cảnh báo với rosiglitazone 7

Muraglitazar tiềm ẩn tăng nguy cơ tim

Rosiglitazone liên quan đến tăng nguy cơ

ACCORD: Kiểm soát ĐH tích cực làm tăng tử suất chung 4

HR 1.22 (95% CI: 1.01-1.46); p = 0.04

Yêu cầu mới của FDA5

Yêu cầu mới của EMA 6

Các thuốc ĐTĐ mới nên chứng minh tính an toàn tim mạch bằng phân tích gộp và một

Nhóm ức chế DPP4 là nhóm thuốc viên mới đầu tiên cầnthỏa mãn các yêu cầu của FDA về an toàn tim mạch

Three new classes introduced: -glucosidase inhibitors, meglitinides

Tác động phụ thuộc glucose của GLP-1 truyền TM lên nồng độinsulin và glucagon máu ở BN ĐTĐ type 2

được giá trị bình thường, nồng độ glucagon tăng lên

Khi nồng độ glucose đạt được giá trị bình thường, nồng độ insulin giảm xuống

N=10 BN ĐTĐ type 2 BN được nghiên cứu trong 2 tình huống (truyền GLP-1 và placebo) BN vẫn ăn và uống thuốc bình thường trong 1 ngày giữa thử nghiệm với GLP-1 và placebo

*p<0.05 GLP-1 vs placebo Adapted from Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744

Giảm ĐM đói và sau ăn , ít nguy cơ hạ ĐH và trung tính trên cân nặng

Thuốc ức chế DPP-4 làm tăng hoạt tính GLP1

Adapted from: 1 Drucker DJ Cell Metab 2006; 3: 153–65 2 Ludwig DS JAMA 2002; 287: 2414–23 glucose tại gan

Mô ngoại biên

Hiệu quả giảm đường huyết của nhóm DPP4i

Meta-analysis: phân tích tổng hợp

*Có ý nghĩa thống kê so với chất được so sánh: đơn trị liệu so với giả dược, DPP-4i + metformin versus metformin, DPP-4i + SU versus SU, DPP-4i + metformin + SU versus metformin + SU, DPP-4i + pioglitazone versus pioglitazone, DPP-4i + insulin versus insulin, pioglitazone versus pioglitazone, DPP-4i + insulin versus insulin CrI, credible interval; DPP-4i, dipeptidylpeptidase-4 inhibitor; RCT, randomised controlled trial; SU, sulphonylurea

Craddy P et al Diabetes Ther 2014;5:1

Phân tích tổng hợp 83 nghiên cứu RCT so sánh hiệu quả các thuốc ức chế DPP-4 trong điều trị ĐTĐ týp 2

Tác dụng ngoài giảm ĐH của thuốc DPP-4i

Hoạt hóa giao cảmTương tác với ƯCMCHoạt hóa receptor Y1Tình trạng tăng đông

Ức chế DPP-4

Linagliptin là ức chế DPP-4 duy nhất hiện nay đào thải chính qua mật và ruột1

Đào thải qua thận2, % và/hoặc theo dõi trước và trong khi dùng thuốc

1 Of currently globally approved DPP-4 inhibitors.

2 Including metabolites and unchanged drug; excretion after single dose administration of C14 labeled drug.

Yêu cầu chỉnh liều trên BN suy thận và/hoặc theo dõichức năng thận do thuốc

Liều sử dụng của nhóm thuốc DPP4i ở các giai đoạn của suy thận

Linagliptin Không cần chỉnh liều theo chức năng thận1

*Saxagliptin recommended daily dose is 2.5 mg or 5 mg od; †Alogliptin prescribing information kidney impairment expressed in CrCl, ml/min

bid, twice daily; CrCl, creatinine clearance; CKD, chronic kidney disease; DPP4, dipeptidyl peptidase-4; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; od, once daily

1 Trajenta® (linagliptin) summary of product characteristics May 2021; 2 Merck Januvia® (sitagliptin) summary of product characteristics Feb 2021; 3 AstraZeneca Onglyza® (saxagliptin) summary of product characteristics Apr 2021; 4 Novartis Galvus® (vildagliptin) summary of product characteristics Nov 2020; 5 Takeda Vipidia® (alogliptin) summary of product characteristics Apr 2021

Các thử nghiệm về an toàn TM của các nhóm thuốc DPP4i

Adapted from Johansen World J Diabetes 2015

CV, cardiovascular; OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea; T2D, type 2 diabetes

1 FDA Guidance for Industry: Diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes 2008; 2 Nathan DM et al Diabetes Care 2009;32:193

Góc nhìn lịch sử: bối cảnh CVOT năm 2010 là gì?

SAVOR-TIMI 53EXAMINE

Linagliptin versus placebo

Linagliptin versus SU comparator (glimepiride): first major active comparator CV trial

Tương tác của các quy định khác

Hướng dẫn của FDA cho các thuốc mới

Các nhà tài trợ được yêu cầu chứng minh không tăng rủi ro CV

Khuyến cáo SU điều trị thêm vào metformin

18

Thiết kế của các nghiên cứu an toàn TM của thuốc DPP‐4i

Hazard ratio (95% CI)P value

EXAMINE: Kết quả lâm sàng với Alogliptin

EXAMINE Safety Endpoints (n=5380)

*Upper boundary of 1-sided repeated CI, alpha level 0.01.

†CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, urgent revascularization for unstable angina.

CI, confidence interval; CV, cardiovascular; EXAMINE, Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care; MI, myocardial infarction.

White W, et al N Engl J Med 2013;369:1327-1335.

Các kết quả lâm sàng với Saxagliptin

SAVOR-TIMI Prespecified Composite Endpoints and Mortality (n=16,492)

Hazard ratio (95% CI)P value

CI, confidence interval; CV, cardiovascular; SAVOR-TIMI, Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction.

Scirica BM, et al N Engl J Med 2013;369,1317-1326.

Hazard ratio (95% CI)P value

Các kết quả phụ cụ thể với Saxagliptin

*Doubling of creatinine, initiation of dialysis, renal transplantation, or creatinine >6.0 mg/dL CI, confidence interval; CV, cardiovascular;

Scirica BM, et al N Engl J Med 2013;369,1317-1326.

SAVOR-TIMI Prespecified Individual Endpoints (n=16,492)

Kết quả NC Tecos : Các tiêu chí chính và phụ với Sitagliptin

TECOS Per Protocol Analysis (n=14,523)

*Cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for unstable angina. †Secondary composite: cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke.

NF, noninferiority; TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin.

Hazard ratio (95% CI)P value

Bất kỳ ung thư nào (ngoại trừ ung

Green JB, et al N Engl J Med 2015; Jun 8 [Epub ahead of print]

Hazard ratio (95% CI)P value

Nhập viện do suy tim hoặc tử

Kết quả các tiêu chí phụ với Sitagliptin

TECOS Intent to Treat Analysis (n=14,671)

CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; NF, noninferiority; TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin.

Green JB, et al N Engl J Med 2015; Jun 8 [Epub ahead of print]

Tính an toàn tim mạch và nguy cơ nhập viện do suy timcủa nhóm thuốc DPP4i qua 3 nghiên cứu

1 Scirica BM et al N Engl J Med 2013;369:1317; 2 White WB et al N Engl J Med 2013;369:1327; 3 Zannad F et al Lancet 2015;385;2067-76;

4 Green JB et al N Engl J Med 2015;373:232; 5 Rosenstock J et al JAMA 2018; doi: 10.1001/jama.2018.18269; 6 McGuire DK et al Circulation

2018;doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038352

Tác động trên thận trong các nghiên cứu này chưa được đề cập

Kết thúc 3 nghiên cứu- Những câu hỏi còn bỏ ngỏ

Với ưu thế không cần chỉnh liều trên nhóm bệnh nhân suy thận, liệu Linagliptin có ưu thế trên BN có bệnh thận do ĐTĐ ?

Linagliptin liệu có thực sự an toàn trên TM không tăng tỷ lệ suy tim nhập viện ?

CV, cardiovascular; OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea; T2D, type 2 diabetes

1 FDA Guidance for Industry: Diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes 2008; 2 Nathan DM et al Diabetes Care 2009;32:193

Nghiên cứu CVOT của Linagliptin liệu có trả lời được câu hỏi này?

SAVOR-TIMI 53EXAMINE

Linagliptin versus placebo

Linagliptin versus SU comparator (glimepiride): first major active comparator CV trial

Tương tác của các quy định khác

Hướng dẫn của FDA cho các thuốc mới

Các nhà tài trợ được yêu cầu chứng minh không tăng rủi ro CV

Khuyến cáo SU điều trị thêm vào metformin

27

CARMELINA®

*Linagliptin patients only

CV, cardiovascular; T2D, type 2 diabetes

Rosenstock J et al JAMA 2019;321:69

Đặc điểm dân số nghiên cứu

CARMELINA® đánh giá tính an toàn trên tim mạch và thận về dài hạn của Linagliptin

*Per local guidelines

3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; MI, myocardial infarction

Rosenstock J et al JAMA 2019;321:69

Randomisedand treated

Linagliptin 5 mg/day + standard of care*

Matching placebo + standard of care*

BN ĐTĐ typ 2, đang được điều trị ổn định bằng thuốc hạ ĐH

BMI, body-mass index; CV, cardiovascular; CAD, coronary artery disease; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral artery disease; T2D, type 2 diabetes; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio

Rosenstock J et al Cardiovasc Diabetol 2018;17:39

Bệnh mạch máu lớn

và albumin niệu (UACR ≥30 mg/g)

≥1 tiêu chuẩn sau:

• eGFR: ≥45−75 ml/min/1.73 m2với UACR >200*

Nguy cơ cao biến cố TM: và/hoặc

CARMELINA® cho thấy tính an toàn lâu dài của linagliptin trên Tim mạch trên phổ rộng bệnh nhân

Comparison of trials should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology

CVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; HHF, hospitalisation for heart failure

1 Filion KB & Suissa S Diabetes Care 2016;39:735; 2 Rosenstock J et al JAMA 2019;321:69

• Tỉ lệ biến cố nhập viện do suy tim trong các CVOTs của thuốc ức chế DPP-4

số nguy cơ cao

So với các CVOTs DPP-4i khác,

CARMELINA tuyển chọn BN có nguy cơ bệnh thận cao nhất

CV, cardiovascular; CVOT, cardiovascular outcomes trial; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; VEGF, vascular endothelial growth factor

†ESKD, renal death, ≥50% decrease in eGFR, albuminuria progression, use of retinal photocoagulation or intravitreal injections of an anti-VEGF therapy for diabetic retinopathy, or vitreous haemorrhage or diabetes-related-blindness

1 Scirica BM et al N Engl J Med 2013;369:1317; 2 White WB et al N Engl J Med 2013;369:1327; 3 Green JB et al N Engl J Med 2015;373:232; 4 Rosenstock J et al

JAMA 2018; doi: 10.1001/jama.2018.18269

HR (95% CI)HR (95% CI)p-value

Prespecified adjudicated kidney composite outcome

Other DPP-4 CVOTs1-3Not studied

ESKD, renal death or ≥40% eGFR decrease41.04 (0.89, 1.22)0.6164

Prespecified microvascular composite outcome†0.86 (0.78, 0.95)0.0032

*Exclusion criterion; †Linagliptin patients only

ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CV, cardiovascular; T2D, type 2 diabetes

Rosenstock J et al JAMA 2019;322:1155

DPP4i chiếm tỉ trọng tăng dần trong điều trị Đái tháo đường type 2

DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SGLT2i, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; SU, sulphonylurea; T2D, type 2 diabetes; TZD, thiazolidinedione

Montvida O et al Diabetes Care 2018;41:69

Tỉ lệ sử dụng các thuốc điều trị sau metformin tính từ năm 2005Gần 50% vẫn

điều trị với SUs

*Data reported from 10 trials; †Data reported from 12 trials RCT, randomised clinical trial; RR, relative risk; SU, sulphonylurea

Hirst JA et al Diabetologia 2013;56:973

SU cho thấy làm gia tăng nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân

Meta-analysis of 6236 patients across 31 RCTs

Nghiên cứu CAROLINA® cho thấy tính an toàn TM dài hạn của Linagliptin

All prespecified endpoint events will be confirmed by central adjudication

*Study medication given on top of stable background glucose-lowering therapy: to ensure an adequate level of glycaemic control for participants, investigators could institute glycaemic rescue medication, provided specific protocol criteria were met; investigators were encouraged to treat all other CV risk factors in accordance with local guidelines; †Starting dose of 1 mg/day up-titrated to a potential maximum of 4 mg/day every 4 weeks for the first 16 weeks The dose of glimepiride was increased if the fasting self-monitored blood glucose values were >110 mg/dl (6.1 mmol/l), unless the investigator thought that it would place the patient at an increased risk of hypoglycaemia Doses could be up- or down-titrated at any point of the study as required

3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; 4P-MACE, 4-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; CVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP4, dipeptidyl peptidase-4; HbA1c, glycated haemoglobin; MI, myocardial infarction; T2D, type 2 diabetes

CAROLINA® is the only DPP4 inhibitor CVOT with an active comparator

Linagliptin 5 mg/day + standard of care*

Glimepiride 1–4 mg/day† + standard of care*

• Tử vong tim mạch (gồm tử vong do NMCT và ĐQ) • NMCT không tử vong (ngoại trừ NMCT thầm lặng) • Đột quỵ không tử vong.

Study duration 6.3 years

Kết cục phụ chính

Thời gian đến lần đầu xuất hiện các biến cố:

•HbA1c≤7.0% và không cần dùng thuốc cấp cứu, không có bất kỳ đợt hạ đường huyết trung bình hoặc nặng nào và không tăng cân> 2% ở lần khám cuối cùng.

•HbA1c≤7.0% và không cần dùng thuốc cấp cứu và không tăng cân> 2% ở lần khám cuối cùng.