Hướng dẫn thử tương đương sinh học tại Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương

HƯỚNG DẪN THỬ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TẠI VIỆN KIỂM NGHIỆM THUỐC TRUNG ƯƠNGThS.. GIỚI THIỆU Tổ chức Trung tâm TĐSH thành lập 3/2007 theo phê duyệt Bộ Y tế Trung tâm trực thuộc Viện Kiểm

HƯỚNG DẪN THỬ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TẠI VIỆN KIỂM NGHIỆM

THUỐC TRUNG ƯƠNG

ThS Trần Hoàng

Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW

GIỚI THIỆU

 Tổ chức

 Trung tâm TĐSH thành lập 3/2007 theo phê duyệt Bộ Y tế

 Trung tâm trực thuộc Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW

 Nhiệm vụ chính

 Nghiên cứu sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học

 Xác định nồng độ thuốc trong dịch sinh học

 Thẩm định, đánh giá hồ sơ TĐSH

 Đào tạo cán bộ làm công tác kiểm nghiệm liên quan TĐSH

Văn bản hiện hành

 Thông tư 07/2022/TT-BYT, qui định các thuốc phải thử TĐSH

 Thông tư 08/2022/TT- BYT, đăng ký thuốc

 Thông tư 10/2020/TT-BYT, cơ sở được phép thử BE

 Thông tư số 45/2017/TT-BYT, về Hội đồng đạo đức

 Thông tư 29/2018/TT-BYT, GCP

 Thông tư 04/2018/TT-BYT, GLP

 Luật dược 2016

 Nghị định 54/2017

Các hướng dẫn

 ASEAN Guideline for the Conduct of Bioequivalence Studies, March 2015

 FDA (2003): Guidance for industry: bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products

 EMA(2010): Guideline on the investigation of bioequivalance

 US FDA Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry 2018

 ICH guideline M10 on bioanalytical method validation and study sample analysis (2022)

 Integrated Addendum to Internetional Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice (GCP) E6(R2), 2016.

Khu vực lâm sàng

- Tầng 3: Khu vực lưu trú (uống thuốc và lấy mẫu)

 60 giường, điều hòa

 Hệ thống đồng bộ đồng hồ

 Lưu trữ tài liệu và thuốc nghiên cứu (kiểm soát ra vào)

 ICU (Thuốc và thiết bị cấp cứu)

 An ninh: Cửa nhận dạng vân tay, camara giám sát, báo khói, bình chữa cháy, …

- Tầng 5: Khu vực sơ tuyển

 Phòng phỏng vấn, lấy chấp thuận, phòng lấy mẫu

 Hơn 30 ghế chờ lấy mẫu

Khu vực lâm sàng

Khu vực sơ tuyển NTN

Khái niệm

 Tương đương sinh học (Bioequivalence)

Hai chế phẩm thuốc: thuốc thử (generic) và thuốc chứng (thuốc phát minh) chứa cùng một dược chất được coi là tương đương sinh học nếu hai chế phẩm này tương đương về mặt bào chế hoặc là những thế phẩm bào chế mà sinh khả dụng (mức độ AUC và tốc độ hấp thu Cmax) của hai thuốc sau khi sử dụng với cùng một mức liều, cùng điều kiện thử nằm trong giới hạn chấp nhận Giới hạn này được thiết lập để đảm bảo các thuốc thể hiện đặc tính in vivo có thể so sánh được tương đương về hiệu quả và độ an toàn.

(Theo hướng dẫn thử TĐSH của ASEAN 2015)

- Tmax và t1/2 của thuốc

- Dữ liệu về tính an toàn: biếncố bất lợi và dấu hiệu sinhtồn.

Qui trình thực hiện nghiên cứu TĐSH (1)

1. Đơn đăng ký thử tương đương sinh học của thuốc

2. Hợp đồng thử nghiệm

3. Thanh toán 50% kinh phí, gửi mẫu thuốc và tài liệu về thuốc

4. Xây dựng đề cương nghiên cứu

5. Phê duyệt đề cương nghiên cứu

6. Sơ tuyển NTN

7. Uống thuốc, lấy mẫu

8. Phân tích, thông kê

9. Báo cáo TĐSH

10. Nghiệm thu và phê duyệt kết quả thử tương đương sinh học của thuốc.

Nội bộ: QA, QC, Nghiên cứu viên chính Bên ngoài: IRB; Nhà tài trợ

Qui trình thực hiện nghiên cứu TĐSH (2)

Không đạt

SOPs

Thuốc nghiên cứu (1)

1 Thuốc thử

 Tóm tắt công thức bào chế

 Nguồn gốc nguyên liệu, phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu

 Quy trình sản xuất

 Tiêu chuẩn chất lượng thuốc (TCCS, Dược điển )

 Phiếu kiểm nghiệm thuốc thử

 Hồ sơ phát triển dược học của thuốc thử

 Báo cáo nghiên cứu độ ổn định (nếu chưa có thông tin về hạn dùng của thuốc)

 Báo cáo tương đương độ hòa tan invitro

 Hướng dẫn sử dụng thuốc thử

 Mẫu nhãn thuốc thử

 Giấy chứng nhận GMP nhà máy sản xuất thuốc thử

Thuốc nghiên cứu (2)

2 Thuốc chứng

 Bản sao hóa đơn mua bán thuốc chứng (hóa đơn đỏ)

 Bản sao tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc chứng

 Bản sao nhãn thuốc chứng có xác nhận của cơ sở đăng kí

 Bản cam kết về nguồn gốc, xuất xứ thuốc đối chứng (Mẫu 03/BE TT 07/2022/TT-BYT)

3 Nguyên tắc lựa chọn thuốc chứng (3 nguyên tắc)

- Thuốc thuộc danh mục thuốc biệt dược gốc đã được Bộ Y tế công bố

- Thuốc đối chứng là thuốc phát minh, phê duyệt và đang được lưu hành (SRA)

- Không thể xác định được thuốc đối chứng đáp ứng quy định trên

+ Thuốc phê duyệt và đang được lưu hành tại thị trường (SRA)

+ Thuốc đã được tiền thẩm định (prequalified) bởi Tổ chức Y tế thế giới

Thuốc nghiên cứu (3)

4 Thông tin thuốc chứng

 Danh mục biệt dược gốc Việt Nam

 WHO Comparator list

 FDA Orange book

 https://clinicaltrials.gov

Thiết kế nghiên cứu (1)

1 Tình trạng đói hoặc no

 Thuốc IR: làm nghiên cứu đói hoặc no (Thông tin trên hướng dẫn sử dụng thuốc chứng - SmPC)

 Thuốc MR: > = 2 nghiên cứu đói và no

 Thuốc FDC: Phải nghiên cứu TĐSH trên tất cả các thành phần

 Đơn liều >< Đa liều (ít dùng, chỉ sử dụng trên bệnh nhân)

Thiết kế nghiên cứu (2)

2 Thiết kế

 Trường hợp đặc biệt

- Thuốc có khoảng điều trị hẹp (NTID): Carbamzepin, Valproic… Giới hạn chấp nhận AUC, Cmax (90 -111%)

- Thuốc có tính biến thiên cao (HVD/HVDP), CV thuốc chứng > 30%, thiết kế lặp lại, mở rộng giới hạn Cmax

Thiết kế nghiên cứu (3)

3 Thiết kế 2 đợt (2 giai đoạn)

 Đợt 1: Giả sử Power < 80%

 Đợt 2: Bổ sung NTN và tính 94,12% CI (α=0,0294) cho cả AUC và Cmax

Thiết kế nghiên cứu (4)

4 Cỡ mẫu

 Số NTN (≥ 12, Power ≥ 80%), tham khảo giá trị CV intra

Báo cáo thử độ hòa tan (in vitro)

1 Điều kiện thử nghiệm

- Ít nhất 03 môi trường hòa tan: pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 2 Thành phần hồ sơ của một báo cáo

a) Đề cương thử nghiệm;

b) Báo cáo số liệu nghiên cứu kết quả thử nghiệm, gồm:

- Các thông tin về mẫu thử, điều kiện thử, phương pháp thử, thời gian thử và nơi thực hiện.

- Các bảng số liệu, - Các biểu đồ hòa tan, - Phân tích thống kê, - Biện luận kết quả.

c) Báo cáo số liệu thẩm định quy trình phân tích dùng trong thử nghiệm (có kèm theo các dữ liệu quan trắc gốc mang tính đại diện cho kết quả thẩm định).

Báo cáo tương đương sinh học (in vivo)

1 Biểu mẫu

- Theo biểu mẫu ASEAN hoặc ICH 2 Nội dung báo cáo

- Theo hướng dẫn ASEAN 2015

Báo cáo tương đương sinh học (in vivo)

Dịch vụ

 Tư vấn nghiên cứu dược động học BA-BE

 Xây dựng và thẩm định đề cương nghiên cứu BA-BE.

 So sánh độ hòa tan của thuốc (in vitro).

 Đánh giá TĐSH (in vivo).

 Xây dựng phương pháp phân tích thuốc trong dịch sinh học (HPLC hoặc LC-MS/MS)

 Xây dựng và thẩm định tạp NDMA và NDEA trong nguyên liệu và thành phẩm thuốc bằng LCMS

 Phân tích thống kê nghiên cứu BA-BE.

 Chuyển giao các phương pháp thẩm định thuốc trong dịch sinh học.

 Đào tạo cán bộ kiểm nghiệm liên quan TĐSH

Danh mục các hoạt chất (2)

Sản phẩm

Thực hiện 450 nghiên cứu BE từ năm 2007 35 nghiên cứu BE/năm

Hậu Giang

DP TW1

100 phương pháp thẩm định/ 85 hoạt chất (Bao gồm 65 phương pháp LC-MS/MS, 35 phương pháp HPLC)

Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW