Nghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tính

Nghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tínhNghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướngdẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phầntrong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gìsai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận án

Bs Dương Hồng Niên

MỤC LỤC

Trang

TRANG PH BÌA Ụ BÌA

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Suy tim mạn tính 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ và tiến triển của suy tim 4

1.1.3 Sinh lý bệnh của suy tim 6

1.1.4 Triệu chứng và chẩn đoán suy tim 7

1.1.5 Điều trị suy tim mạn tính 10

1.1.6 Tiên lượng của suy tim mạn tính 10

1.2 Các dấu ấn sinh học trong suy tim 13

1.2.1 Đặc điểm của một dấu ấn sinh học lý tưởng 13

1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong suy tim 15

1.2.3 ST2 và hệ trục IL-33/ST2 18

1.3 Các nghiên cứu về sST2 ở bệnh nhân suy tim 29

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới 29

1.3.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Nhóm bệnh nhân suy tim 34

2.1.2 Nhóm chứng 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 35

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2.2 Cỡ mẫu của nghiên cứu 35

2.2.3 Các bước tiến hành 36

2.2.4 Các tiêu chuẩn chẩn đoán và các thông số trong nghiên cứu 37

2.2.5 Phương pháp và quy trình xét nghiệm nồng độ sST2 50

2.2.6 Hạn chế sai sót trong nghiên cứu 55

2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu 55

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 57

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 59

3.2 Biến đổi nồng độ sST2 và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 69

3.3 Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và vai trò tiên lượng ngắn hạn của nồng độ sST2 của đối tượng nghiên cứu 73

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 88

4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 88

4.1.1 Đặc điểm chung 88

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 93

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 96

4.1.4 Đặc điểm về điều trị nội khoa 100

4.2 Đặc điểm biến đổi nồng độ sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn tính 102

4.2.1 Đặc điểm nồng độ sST2 khi xét nghiệm các bộ kít khác nhau 102

4.2.2 Đặc điểm nồng độ sST2 của đối tượng nghiên cứu 104

4.2.3 Biến đổi của nồng độ sST2 sau một đợt điều trị 104

4.3 Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và vai trò tiên lượng ngắn hạn của nồng độ sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn tính 107

4.3.1 Mối liên quan giữa nồng độ sST2 với các đặc điểm lâm sàng 107

4.3.2 Mối liên quan của nồng độ sST2 với các đặc điểm cận lâm sàng 112

4.3.3 Vai trò tiên lượng của sST2 với các biến cố tái nhập viện - tử vong 114

HẠN CHẾ ĐỀ TÀI 120

KẾT LUẬN 121

KIẾN NGHỊ 123 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

PHỤ LỤC I: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC II: NGUYÊN NHÂN SUY TIM

PHỤ LỤC III: LIỀU LƯỢNG CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM PSTMTT GIẢM THEO ESC 2016

PHỤ LỤC IV: CA LÂM SÀNG

PHỤ LỤC V: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103

PHỤ LỤC V: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TẠI BỆNH VIỆN 19 – 8 BỘ CÔNG AN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

1 ACC American College of Cardiology (Trường môn Tim

mạch Hoa Kỳ)

2 AHA American Heart Association (Hội Tim mạch Hoa Kỳ )

3 ANP Atrial-type natriuretic peptide ( Peptide lợi niệu loại nhĩ)

4 AUC Area Under Curve (Diện tích dưới đường cong)

5 ARNI Agiotensin receptor neprilysin inhibitor (ức chế thụ thể

angiotensin neprilysin)

6 BB Beta Blocker (Nhóm chẹn beta giao cảm)

7 BMI Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)

8 BNP Brain Natriuretic Peptide (Peptide lợi niệu loại B)

9 BTTMCB Bệnh tim thiếu máu cục bộ

10 CI Confidence interva (Khoảng tin cậy)

13 EDTA Ethylenediamiestera acid

14 EF Ejection fraction (Phân số tống máu thất trái)

15 ELISA Enzyme linked immunosorbent assay (Kỹ thuật miễn

dịch gắn enzym)

16 ESC European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu)

17 GDF-15 Growth Differentiation Factor 15 (Yếu tố biệt hóa tăng

trưởng 15)18

HDL

High Density Lipoprotein Cholesterol (Lipoprotein tỷ trọng cao)

19 HFmrEF Heart Failure with Mildly Reduced Ejection Fraction

(Suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm nhẹ)

20 HFpEF Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (Suy tim

với phân suất tống máu thất trái bảo tồn)

21 HFrEF Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (Suy tim

với phân suất tống máu thất trái giảm)

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

22 HR Harzard Ratio (Chỉ số nguy cơ)

23 hs - TnI/T high sensitive - Troponin I/T (Troponin tim siêu nhạy)

25 IVSd Interventricular Septal Diastolic (Độ dày vách liên thất

cuối thì tâm trương)

26 IVSs Interventricular Septal Systolic (Độ dày vách liên thất

cuối thì tâm thu)

27 KDIGO Kidney disease improving global outcomes (Hội thận

học quốc tế)

28 LAD Left Atrium Dimension (Đường kính nhĩ trái)

29 LVDd Left Ventricular end Diastolic Dimension (Đường kính

thất trái cuối thì tâm trương)

30 LVDs Left Ventricular end Systolic Dimension (Đường kính

thất trái cuối thì tâm thu)

31 LVEF Left Ventricular Ejection Fraction (Phân suất tống máu

thất trái)

32 LVM Left Ventricular Mass (Khối lượng cơ thất trái)

33 LVMI Left ventricle mass index (Chỉ số khối lượng cơ thất trái)

34 LVPWd Left ventricular posterior wall diastolic (Độ dày thành

sau thất trái cuối thì tâm trương)

35 LVPWs Left ventricular posterior wall systolic (Độ dày thành

sau thất trái cuối thì tâm thu)

36 MRA Mineralocorticoid receptor antagonist (Ức chế thụ thể

Mineralocorticoid)

37 MLCTƯĐ Mức lọc cầu thận ước đoán

38 MDRD Modification of Diet in Renal Disease (Công thức tính

MLCTƯĐ)

40 NT-proBNP N-terminal pro B-type Natriuretic Peptide

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

41 PSTMTT Phân suất tống máu thất trái

42 OR Odds ratio (Tỉ suất chênh)

43 RAAS Renin-Angiotensin-Aldosterone system (Hệ thống renin

– Angiotensin – Aldosterone)

44 ROC Receiver operating characteristic (Đường cong ROC)

45 RVDd Đường kính thất phải cuối thì tâm trương

46 SGLT2 Nhóm thuốc ức chế kênh đồng vận natri-glucose 2

47 ST2 Suppression of tumorigenicity 2 (Ức chế sinh khối u 2)

48 sST2 Soluble isoform of ST 2 (ST2 dạng hòa tan)

49 ST2L Transmembrane isoform of ST2 (ST2 dạng xuyên màng)

51 UCMC/CTTA Ức chế men chuyển/Chẹn thụ thể Angiotensin

52 VNHA Vietnam National Heart Association (Hội tim mạch học

Việt Nam)

53 WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG

1.1 Triệu chứng của suy tim theo Hội Tim Châu Âu 2016 7

1.2 Hiệu suất phân tích của các xét nghiệm đối với sST2 29

2.1 Chẩn đoán suy tim theo phân suất tống máu của ESC 2016 38

2.2 Phân độ suy tim theo NYHA 42

3.1 Đặc điểm về tuổi, giới và thể trạng 59

3.2 Đặc điểm phân độ NYHA 61

3.3 Đặc điểm phân bố theo nguyên nhân suy tim/bệnh đồng mắc 61

3.4 ĐẶC ĐIỂM PHÂN LOẠI SUY TIM THEO PHÂN SUẤT TỐNG MÁU THẤT TRÁI 62

3.5 Đặc điểm triệu chứng cơ năng 62

3.6 Đặc điểm triệu chứng thực thể 62

3.7 Đặc điểm tần số tim, huyết áp 63

3.8 Đặc điểm xét nghiệm huyết học 63

3.9 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa 64

3.10 Đặc điểm điện tim của đối tượng nghiên cứu 65

3.11 Đặc điểm các chỉ số siêu âm tim thời điểm nhập viện 66

3.12 Đặc điểm các nhóm thuốc điều trị nội khoa 67

3.13 Đặc điểm nồng độ sST2 theo giới 68

3.14 Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng 69

3.15 Biến đổi nồng độ sST2 sau một đợt điều trị 70

3.16 Đặc điểm nồng độ sST2 với các triệu chứng lâm sàng 70

3.17 Biến đổi giá trị của sST2, NT-proBNP, EF 71

3.18 Biến đổi phân độ NYHA 71

3.19 Biến đổi của sST2, NT-proBNP và EF 72

3.20 Phân tích hồi quy tuyến tính đơn biến dự đoán biến đổi phân độ

NYHA bằng sự thay đổi nồng độ sST2, NT-proBNP và EF 72

3.21 Mối tương quan giữa sST2, NT-proBNP với các đặc điểm chung.73 3.22 Mối liên quan giữa nồng độ sST2 với chỉ số khối cơ thể 74

3.23 Mối liên quan giữa sST2 với phân độ NYHA 74

3.24 Mối liên quan giữa sST2 với phân suất tống máu thất trái 75

3.25 Mối liên quan giữa sST2 với nguyên nhân/bệnh đồng mắc 75

3.26 Mối liên quan giữa sST2 với số nguyên nhân/bệnh đồng mắc 76

3.27 Mối tương quan giữa sST2 với các chỉ số xét nghiệm 76

3.28 Mối liên quan giữa sST2, NT-proBNP với đặc điểm điện tim 77

3.29 Mối tương quan giữa sST2 và NT-proBNP với các thông số siêu âm tim thời điểm nhập viện 78

3.30 Mối tương quan giữa giá trị nồng độ sST2 lúc nhập viện với các thông số siêu âm tim theo phân nhóm EF 79

3.31 Tỷ lệ bệnh nhân tái nhập viện - tử vong sau 6 tháng theo dõi 80

3.32 Phân bố theo nguyên nhân/bệnh đồng mắc ở bệnh nhân tái nhập viện - tử vong 81

3.33 Giá trị tiên lượng tái nhập viện - tử vong của nồng độ sST2 với phân suất tống máu thất trái 82

3.34 Giá trị đường cong ROC trong tiên lượng tái nhập viện - tử vong của nồng độ sST2 thời điểm nhập viện toàn bộ nhóm suy tim 83

3.35 Giá trị tiên lượng tái nhập viện - tử vong của nồng độ sST2 thời điểm nhập viện ở nhóm HFrEF 83

3.36 Thông số của đường cong ROC trong tiên lượng tái nhập viện - tử vong của nồng độ sST2 lúc nhập viện ở bệnh nhân HFmrEF và HFpEF 84

3.37 Giá trị tiên lượng của nồng độ sST2, NT-proBNP thời điểm nhập viện với biến cố tái nhập viện - tử vong ở nhóm HFrEF 84

3.38 Giá trị tiên lượng biến biến cố tái nhập viện - tử vong khi phân tích

hồi quy COX đa biến của toàn bộ nhóm suy tim 853.39 Giá trị tiên lượng biến biến cố tái nhập viện - tử vong khi phân tích

hồi quy COX đa biến ở nhóm có HFmrEF và HFpEF 863.40 Giá trị tiên lượng biến biến cố tái nhập viện - tử vong khi phân tích

hồi quy COX đa biến ở nhóm bệnh nhân HFrEF 873.41 Giá trị tiên lượng biến biến cố tái nhập viện - tử vong khi phân tích

hồi quy COX đơn biến ở nhóm bệnh nhân HFrEF 87

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.1 PHÂN BỐ CÁC NHÓM TUỔI 603.2 PHÂN BỐ ĐẶC ĐIỂM BMI CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 603.3 PHÂN BỐ MỨC LỌC CẦU THẬN ƯỚC ĐOÁN 653.4 PHÂN BỐ CỦA NỒNG ĐỘ NT-PROBNP THỜI ĐIỂM NHẬP

VIỆN 673.5 PHÂN BỐ NỒNG ĐỘ SST2 THỜI ĐIỂM NHẬP VIỆN 683.6 BIỂU ĐỒ VÀ PHƯƠNG TRÌNH HỒI QUY TUYẾN TÍNH SỰ

THAY ĐỔI PHÂN ĐỘ NYHA VỚI THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ SST2SAU MỘT ĐỢT ĐIỀU TRỊ 733.7 BIỂU ĐỒ MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA SST2 VÀ NT-PROBNP 773.8 BIỂU ĐỒ KAPLAN-MEIER THEO DÕI NỒNG ĐỘ SST2 LÚC

NHẬP VIỆN VÀ BIẾN CỐ TÁI NHẬP VIỆN - TỬ VONG THEOTHỜI GIAN 803.9 GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG TÁI NHẬP VIỆN - TỬ VONG 823.10 Đường biểu diễn tái nhập viện - tử vong theo nồng độ sST2 và NT-

proBNP lúc nhập viện ở nhóm bệnh nhân HFrEF 85

DANH MỤC CÁC HÌNH

1.1 BẢN ĐỒ TỶ LỆ HIỆN MẮC SUY TIM TRÊN TOÀN THẾ

GIỚI 4 1.2 BIỂU ĐỒ TỶ LỆ MẮC SUY TIM TRÊN TOÀN THẾ GIỚI 5 1.3 SƠ ĐỒ CHẨN ĐOÁN SUY TIM 8 1.4 TỔNG QUAN VỀ CÁC DẤU ẤN SINH HỌC SUY TIM VÀ

CON ĐƯỜNG SINH LÝ BỆNH LIÊN QUAN 14

1.5 Cấu trúc gen của ST2 191.6 Cấu trúc hai đồng dạng ST2 chính: ST2L và sST2 20

2.2 Máy siêu âm Doppler màu Philips EPIQ 7C 47

2.3 MÁY PHÂN TÍCH ELISA DAR 800 CỦA MỸ 52

2.4 BỘ HÓA CHẤT XÉT NGHIỆM ĐỊNH LƯỢNG SST2

INVITROGEN 54

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của những tổnthương cấu trúc hay rối loạn chức năng của tim làm cho tim không đủ khảnăng tiếp nhận máu hoặc tống máu, tỷ lệ mắc suy tim năm 2021 ở Hoa Kỳ làhơn 6 triệu người, chiếm gần 1,8% tổng dân số Đến năm 2030, suy tim có xuhướng tăng lên ở nhóm bệnh nhân cao tuổi, dự kiến lên tới 8,5% ở nhữngngười từ 65 đến 70 tuổi [1] Chi phí điều trị suy tim đang ngày càng tăng làgánh nặng cho kinh tế toàn cầu [2] Theo Tổ chức y tế Thế giới (WHO), suytim ảnh hưởng đến hơn 64 triệu người trên toàn thế giới Tại Việt Nam, các sốliệu thống kê chưa thống nhất, tuy nhiên nếu dựa trên dân số trên 90 triệungười và tần suất tương ứng của châu Âu, sẽ có từ 360.000 đến 1,8 triệungười suy tim cần điều trị [3] Suy tim mạn tính là hậu quả của nhiều bệnh lýkhác nhau như bệnh van tim, bệnh cơ tim, tăng huyết áp, bệnh động mạchvành, rối loạn nhịp tim… Việc quản lý tốt các bệnh lý này cùng với khám vàchẩn đoán sớm tình trạng suy tim xuất hiện, điều trị kịp thời sẽ cải thiện thờigian sống thêm, nâng cao chất lượng cuộc sống, tiết kiệm chi phí điều trị chogia đình bệnh nhân và xã hội [3]

Vai trò của N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP)trong suy tim đã được chứng minh và đưa vào khuyến cáo của các hiệp hộitim mạch trên thế giới và Hội Tim mạch Việt Nam NT-proBNP là công cụgiúp sàng lọc và đưa ra định hướng điều trị suy tim [4] Tuy nhiên, NT-proBNP bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố như tuổi, giới, mức lọc cầu thận haythừa cân, béo phì Trong số các dấu ấn sinh học đang được tập trung nghiêncứu, chất ức chế khối u-2 dạng hòa tan huyết thanh (sST2) hứa hẹn giải quyếtphần nào những hạn chế của NT-proBNP, đặc biệt trong tiên lượng ở bệnhnhân suy tim

sST2 huyết thanh là một thành viên của gia đình thụ thể interleukin-1được tìm thấy trong máu, hoạt động như một thụ thể mồi cho interleukin-33.Nồng độ sST2 và IL-33 tăng lên khi có quá tải áp lực, xơ hóa, tái cấu trúc,hay tình trạng viêm trong suy tim [5] Tăng IL-33 có tác dụng bảo vệ timmạch như giảm xơ hoá, giảm phì đại cơ tim, bảo tồn phân suất tống máu vàcải thiện tiên lượng sống Khi sST2 tăng có tác dụng ngược lại làm mất tácdụng bảo vệ tim mạch của IL-33 [6] Bayers-Genis A (2010) thấy rằng nồng

độ sST2 giúp phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân suy tim cấp mất bù [7] TheoGaggin H.K (2014), định lượng sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn tính có thểgiúp điều chỉnh tốt hơn các thuốc trong quá trình điều trị [8] Sciatti E (2023)chỉ ra sST2 có vai trò tiên lượng và theo dõi ở bệnh nhân suy tim, ít bị ảnhhưởng bởi chức năng thận, tuổi, hay BMI so với NT-proBNP [9]

Tại Việt Nam một số tác giả như Lê Ngọc Hùng nghiên cứu khoảngtham chiếu của sST2 trên người khỏe mạnh, Phạm Nguyễn Vinh nghiên cứunồng độ sST2 trên đối tượng bệnh nhân suy tim cấp, Lê Khắc Hiệp nghiêncứu ở đối tượng bệnh nhân suy tim mạn nhập viện nhưng chỉ xét nghiệmsST2 một lần khi nhập viện, theo dõi trong thời gian ngắn vớinhiều bộ kít xétnghiệm sST2 huyết thanh khác nhau[10], [11], [12] Tuy nhiên sự biến đổinồng độ sST2 huyết thanh trong quá trình điều trị cũng như vai trò tiên lượngcủa sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn tính chưa được nghiên cứu đầy đủ, vì vậy

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn tính”

với hai mục tiêu:

1 Khảo sát biến đổi nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim mạn tính.

2 Đánh giá mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và vai trò tiên lượng ngắn hạn tái nhập viện-tử vong của nồng độ ST2 hòa tan huyết thanh ở bệnh nhân suy tim mạn tính.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU I.1 Suy tim mạn tính

I.1.1 Định nghĩa

Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của nhiềubệnh lý khác nhau Hiện nay, bệnh suy tim với tỷ lệ mắc ngày càng tăng tạiViệt Nam và trên thế giới, ảnh hưởng tới chất lượng sống và tiện lượng củabệnh nhân

Năm 2021, dựa trên đồng thuận của Hội tim mạch Hoa Kỳ (AHA) cùngHội Tim mạch châu Âu (ESC) và Hội tim mạch Nhật Bản đã đồng thuận địnhnghĩa suy tim là một hội chứng lâm sàng có từ trước hoặc hiện tại với cáctriệu chứng và dấu hiệu lâm sàng do bất thường cấu trúc và/hoặc chức năngtim, và kèm theo ít nhất một trong những yếu tố: (1) Tăng nồng độ peptid lợiniệu natri, (2) Bằng chứng khách quan về sung huyết phổi hoặc sung huyết hệthống qua các phương thức chẩn đoán, như chẩn đoán hình ảnh hoặc thăm dòhuyết động lúc nghỉ hoặc khi gắng sức [13]

Các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim là biểu hiện bởi tổn thương cấutrúc hoặc chức năng của quá trình đổ đầy hoặc tống máu của tâm thất Cáctriệu chứng biểu hiện rõ ràng đầy đủ trên lâm sàng và cũng có thể trước khitriệu chứng xuất hiện, bệnh nhân đã có bất thường rối loạn chức năng tâm thuhoặc tâm trương là tiền đề cho suy tim tiến triển [14]

Theo Hội tim mạch học Việt Nam 2022: “Suy tim là một hội chứng lâmsàng do biến đổi cấu trúc và/hoặc chức năng của tim do nhiều nguyên nhânbệnh học khác nhau Hậu quả là tăng áp lực trong buồng tim và/hoặc giảmcung lượng tim khi gắng sức hay khi nghỉ” [15]

Tóm lại, các định nghĩa về suy tim hiện tại bao gồm 3 yếu tố: bằngchứng rối loạn cấu trúc và/hoặc chức năng tim, tiền sử triệu chứng suy tim vàdấu hiệu khách quan thường thấy trong suy tim

I.1.2 Dịch tễ và tiến triển của suy tim

Hình 1.1 Bản đồ tỷ lệ hiện mắc suy tim trên toàn thế giới

*Nguồn: theo Amy Groenewegen (2020) [16]

Tỷ lệ hiện mắc suy tim được chuẩn hóa theo độ tuổi thay đổi đáng kểgiữa các quốc gia và khu vực, theo thống kê năm 2017 trên toàn cầu cókhoảng 64,3 triệu người được chẩn đoán suy tim, tỷ lệ mắc suy tim cao nhấtđược quan sát thấy ở Trung Âu, Bắc Phi và Trung Đông, dao động 1133–

1196 trên 100 000 dân, trong khi Đông Âu và Đông Nam Á có tỷ lệ lưu hànhsuy tim thấp hơn, dao động khoảng 498–595 trên 100 000 dân [17] Tỷ lệ suytim ở Ấn Độ phần lớn là không rõ và được báo cáo từ 0,5 -1,7 người/1000dân/năm [2]

Ở Hoa Kỳ, trong nghiên cứu quần thể quận Olmsted, tỷ lệ mắc suy timsau khi hiệu chỉnh theo tuổi và giới tính đã giảm từ 3,2 xuống còn 2,2người/1000 dân/năm trong khoảng thời gian từ năm 2000 đến 2010 Dự đoán,đến năm 2030 sẽ có hơn 8 triệu người Mỹ sẽ bị suy tim, và trong đó cókhoảng 2 triệu người trên 80 tuổi chiếm hơn 26% tổng số bệnh nhân suy tim

Tỷ lệ mắc suy tim sẽ tăng lên khoảng 3,0% vào năm 2030 [18]

Các nước Châu Âu ước tính có khoảng 15 triệu người suy tim Tỷ lệ nhậpviện do suy tim chiếm 1-2% trong cơ cấu các bệnh phải nhập viện nói chung.

Tỷ lệ mắc suy tim tăng lên theo tuổi: khoảng 1% bệnh nhân < 55 tuổi và >10% bệnh nhân > 70 tuổi Tiên lượng của suy tim cải thiện hơn trong nhữngnăm gần đây, tuy nhiên tỷ lệ tử vong của suy tim vẫn còn cao Tại Việt Namước tính tỷ lệ mắc suy tim nằm trong khoảng từ 1% - 3% của dân số ngườitrưởng thành nói chung, tương ứng có khoảng 320.000 đến 1,6 triệu ngườimắc bệnh suy tim Nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị và quản lýgiúp cải thiện tiên lượng sống của bệnh nhân suy tim ngày càng tốt hơn [14]

Tỷ lệ BN/1000 dân/năm

Hình 1.2 Biểu đồ tỷ lệ mắc suy tim trên toàn thế giới

*Nguồn: theo Hội tim mạch Vương quốc Anh, Hội tim mạch Hoa Kỳ [2]

I.1.3 Sinh lý bệnh của suy tim

Suy tim là một bệnh toàn thân và ảnh hưởng đến tất cả các cơ quan trong

cơ thể, các dấu hiệu và triệu chứng của nó thường giống nhau nhưng sinh lýbệnh khá đa dạng

Trong suy tim khi cơ thể bị các biến cố tim mạch bất lợi tác động độtngột hoặc từ từ, dẫn tới sự kích hoạt của hệ thống thần kinh - thể dịch, các cơchế tế bào và phân tử hoạt động như một hệ thống chặt chẽ để duy trì chứcnăng sinh lý, duy trì cung lượng tim, đảm bảo tưới máu các cơ quan Quátrình tiến triển của suy tim dẫn đến một loạt mạng lưới phức tạp gồm các cơchế bù trừ được kích hoạt ở mức độ cơ quan và mức độ phân tử, để duy trìchức năng tim, sự gia tăng tiền tải do cơ chế Frank-Starling gây ra, kích hoạtcác con đường thần kinh-thể dịch khác nhau, những thay đổi trong cấu trúc cơtim Các cơ chế bù trừ này có hiệu quả trong giai đoạn đầu làm tăng sức co bóp

cơ tim, tăng cung lượng tim và duy trì huyết áp động mạch Tuy nhiên khi bịhoạt hóa quá mức sẽ làm tăng hoạt hóa tình trạng viêm, tái cấu trúc cơ tim,làm thay đổi hình dạng cấu trúc của buồng tim và đặc biệt là thay đổi về mặtsinh học của mô tế bào cơ tim, chất nền và các thành phần khác ngoài tế bào cơtim [19]

Vai trò của ST2 trong suy tim thông qua mối liên kết giữa phân tử IL-33với ST2 Khi phân tử ST2L kết hợp với IL-33 tạo trục tín hiệu IL-33/ST2L cótác dụng bảo vệ tim mạch ngăn ngừa tình trạng viêm, xơ hóa và phì đại, chốnglại quá trình tái cấu trúc cơ tim Ngược lại sST2 là một thụ thể mồi nhử liên kếtvới IL-33 tự do, làm giảm tác dụng bảo vệ tim của con đường truyền tín hiệuIL-33/ST2L sST2 tăng lên quá mức khi cơ tim bị tổn thương, hay tình trạngviêm và phản ứng miễn dịch, phản ánh mức độ suy tim trong cả cấp và mạntính [5], [6]

1.1.4 Triệu chứng và chẩn đoán suy tim

1.1.4.1 Triệu chứng cơ năng và thực thể

Trong suy tim mạn các triệu chứng cơ năng thường không đặc hiệu,hay lẫn với các bệnh lý khác gây khó khăn trong chẩn đoán, đặc biệt suy tim

ở giai đoạn sớm Một số triệu chứng thực thể có tính đặc hiệu như mỏm timlệch trái hay tăng áp lực tĩnh mạch cảnh hay tĩnh mạch cổ nổi trên lầm sàngthường khó phát hiện, và xuất hiện ở giai đoạn muộn Đánh giá một bệnhnhân suy tim được bắt đầu bằng việc khai thác tiền sử rõ ràng, đầy đủ và thămkhám lâm sàng một cách kỹ càng đặc biệt với những bệnh nhân béo phì, tuổicao có nhiều bệnh phối hợp

Theo Hội tim mạch Châu Âu 2016 triệu chứng cơ năng và thực thểđược trình bày theo các nhóm các triệu chứng sau [20]

Bảng 1.1 Triệu chứng của suy tim theo Hội Tim Châu Âu 2016 Triệu chứng cơ năng Triệu chứng thực thể (Dấu hiệu)

Điển hình Đặc hiệu

Khó thở, khó thở tư thế TMC nổi, phản hồi gan cảnh

Khó thở kịch phát về đêm Tiếng tim thứ 3 (nhịp Gallop)

Giảm khả năng gắng sức Diện đập mỏm tim lệch trái

Mệt mỏi, tăng thời gian để phục

hồi sau khi gắng sức Phù chân

Ít đặc hiệu

Ít điển hình Tăng cân (> 2 kg/tuần)

Giảm cân, suy kiệt

Ho về đêm, thở khò khè Tiếng thổi tim

Cảm giác sưng nề Phù ngoại biên (mắt cá chân)

Ăn mất ngon Ran phổi, tràn dịch màng phổi

Lẫn lộn (đặc biệt người già) Nhịp tim nhanh, mạch không đều

Đánh trống ngực Gan to, cổ trướng

Choáng váng, ngất Chi lạnh, thiểu niệu, HA kẹt

*Nguồn: theo ESC (2016) [20]

1.1.4.2 Chẩn đoán suy tim mạn tính

Chẩn đoán suy tim mạn thường dựa vào hỏi tiền sử, khai thác kỹ bệnh

sử, thăm khám lâm sàng và các cận lâm sàng Chẩn đoán suy tim mạn dựa

chủ yếu vào bệnh cảnh lâm sàng nghi ngờ có suy tim và được xác định bằngxét nghiệm NT-proBNP, siêu âm tim chẩn đoán và để phân loại suy tim theophân suất tống máu thất trái (EF) Siêu âm tim cũng được thực hiện trước nếukhông xét nghiệm định lượng được BNP hay NT-proBNP Các bước chẩnđoán suy tim mạn tính theo ESC 2016 [20].

Hình 1.3 Sơ đồ chẩn đoán suy tim

*Nguồn: theo ESC (2016) [20]

Việc phối hợp các triệu chứng lâm sàng với tiền sử bệnh hoặc các yếu

tố nguy cơ của suy tim giúp nâng cao giá trị chẩn đoán Các bệnh lý hoặc yếu

tố nguy cơ làm tăng khả năng suy tim bao gồm: tiền sử bị nhồi máu cơ tim,tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, đái tháo đường, nghiện rượu, bệnh thận

mạn, đang điều trị những thuốc/hóa chất có khả năng gây độc cho cơ tim, tiền

sử gia đình có bệnh lý cơ tim hoặc đột tử

Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng thường quy như điện tâm đồ,siêu âm tim qua thành ngực, định lượng nồng độ peptide lợi niệu (NT-proBNP), X-quang tim phổi thẳng hay các xét nghiệm tế bào hoặc sinh hóamáu có ý nghĩa trong góp phần chẩn đoán suy tim [20]

1.1.4.3 Xác định nguyên nhân suy tim và bệnh đồng mắc

Suy tim là một hội chứng phức tạp, đa nguyên nhân, một số nguyênnhân tiềm ẩn, có thể có nhiều nguyên nhân cùng tác động để dẫn đến suy tim.Trên lâm sàng đôi khi khó tách biệt được đâu là nguyên nhân ban đầu, mà suytim và các bệnh lý dẫn đến suy tim có tác động lẫn nhau đẫn đến bệnh cảnhnặng nề

Bệnh lý động mạch vành là nguyên nhân của 60-70% bệnh nhân suytim và được coi là yếu tố để dự báo tiến triển từ rối loạn chức năng tâm thuthất trái không có triệu chứng sang có biểu hiện suy tim trên lâm sàng [21]

Tăng huyết áp và bệnh lý van tim là những yếu tố nguy cơ đáng kểtrong tiên lượng suy tim mạn tính, với nguy cơ tương đối lần lượt là 1,4

và 1,46 [22]

Đái tháo đường típ 2 ở những bệnh nhân suy tim mạn tính được coi nhưhai tình trạng bệnh lý thường cùng tồn tại Đái tháo đường típ 2 cùng với cácyếu tố lối sống không lành mạnh, rối loạn chuyển hóa, tăng huyết áp, rối loạnlipid máu và tăng đông máu làm thúc đẩy và trầm trọng thêm suy tim Bảnthân suy tim mạn cũng làm tăng tình trạng kháng insulin toàn thân và có thểlàm cho các biến chứng bệnh tiểu đường trở nên trầm trọng do việc kiểm soátđường huyết kém hơn [23]

Bảng nguyên nhân suy tim được trình bày trong phụ lục II

1.1.5 Điều trị suy tim mạn tính

1.1.5.1 Nguyên tắc điều trị

- Điều trị nguyên nhân gây suy tim.

- Kiểm soát hoặc loại bỏ yếu tố thúc đẩy suy tim mất bù

- Phối hợp điều trị bằng thuốc, can thiệp, ghép tim khi có chỉ định và cácbiện pháp không dùng thuốc khác

- Mục tiêu: giảm tỷ lệ tử vong, dự phòng tái nhập viện do suy tim, cảithiện triệu chứng, khả năng gắng sức và chất lượng cuộc sống [20]

1.1.5.2 Những biện pháp điều trị không dùng thuốc

- Chế độ nghỉ ngơi hợp lý, không được gắng sức quá mức

- Chế độ ăn uống, sinh hoạt: ăn giảm muối, hạn chế rượu bia, ngưng hútthuốc lá, tránh các chất gây độc cho cơ tim

- Chế độ hoạt động, tập luyện thể lực phù hợp với mức độ suy tim

1.1.5.3 Điều trị nội khoa

Điều trị nội khoa được coi là nền tảng đối với tất cả các bệnh nhân suytim và cần phải được tối ưu hóa trước khi cân nhắc bất kì phương pháp canthiệp không sử dụng thuốc hay các thiết bị cấy ghép

Các nhóm thuốc được trình bày trong bảng phụ lục III

1.1.5.4 Điều trị theo nguyên nhân và các bệnh đồng mắc

Trong mọi trường hợp, cần đánh giá và tìm nguyên nhân gây bệnh để điều trị một cách triệt để nếu có thể Cấy máy phá rung tự động (ICD), hỗ trợ tuần hoàn cơ học, ghép tim khi có chỉ định [20]

1.1.6 Tiên lượng của suy tim mạn tính

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong quản lý và điều trị tuy nhiên tỷ lệ tửvong của bệnh nhân suy tim mạn tính vẫn còn cao Vì vậy việc tiên lượng tỷ

lệ biến chứng, tỷ lệ tái nhập viện, hay tử vong do suy tim là hết sức quantrọng, giúp lựa chọn các phác đồ điều trị tối ưu, hạn chế thời gian phải nằmviện, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân suy tim mạn tính

Tử vong do suy tim

Suy tim đang là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong Tỷ lệ suy timđang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây do sự già hóa của dân sốnói chung, sự cải thiện khả năng sống sau các biến cố tim mạch như bệnhmạch vành, tăng huyết áp cấp cứu, rung nhĩ,… Nghiên cứu cho thấy tỷ lệsống sau 1 năm trong suy tim cấp tính là từ 55% đến 65% so với 80% đến90% trong suy tim mạn tính [8], [9], [10], [11] Việc đánh giá tỷ lệ tử vong dosuy tim mạn tính gặp nhiều khó khăn do: i) Phần lớn bệnh nhân suy tim mạntính được điều trị ngoại trú; ii) Việc xác định mô hình tiên lượng đối với bệnhnhân suy tim mạn tính phụ thuộc nhiều yếu tố: hệ thống chăm sóc sức khỏe,tuân thủ điều trị, thái độ của bệnh nhân và gia đình, gánh nặng kinh tế củaviệc quản lý và điều trị suy tim; iii) Bệnh nhân suy tim thướng có nhiều bệnh

lý kèm theo, nguyên nhân tử vong có thể do suy tim hoặc do biến chứng củacác bệnh lý đi kèm

Tái nhập viện do suy tim

Các nghiên cứu đánh giá gánh nặng kinh tế của suy tim cho thấy chiphí dành cho quản lý điều trị suy tim ước tính là 1% -2% tổng chi phí chămsóc sức khỏe, với khoảng 2/3 chi phí do tái nhập viện [24] Tái nhập viện ởbệnh nhân suy tim mạn làm tăng chi phí điều trị, tỷ lệ tái nhập viện do suy timđang tăng cao với khoảng 50% bệnh nhân tái nhập viện trong 6 tháng sau lầnnhập viện đầu tiên [25] Báo cáo của Ross J.S và cộng sự cho thấy tỷ lệ táinhập viện trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện là 23,0% vào năm 2004,23,3% vào năm 2005 và 22,9 % vào năm 2006, điều này cho thấy việc cảithiện tỷ lệ tái nhập viện do suy tim đang đặt ra thách thức lớn cho việc quản

lý điều trị suy tim mạn tính [26] Các yếu tố tiên lượng tái nhập viện được xácđịnh bao gồm: i) các đặc điểm lâm sàng; ii) dấu ấn sinh học huyết thanh; iii)các thông số huyết động (phân suất tống máu thất trái); và iv) yếu tố tâm lý xãhội của bệnh nhân Việc xác định các yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân suy tim

sẽ giúp phân tầng nguy cơ và có kế hoạch tối ưu làm giảm tỷ lệ tái nhập viện

ở bệnh nhân suy tim [27]

Các yếu tố thúc đẩy suy tim tiến triển và tái nhập viện do suy tim

Viêm phổi là yếu tố hàng đầu gây nên những đợt tiến triển của suy timmạn Việc tổn thương phổi do nhiễm khuẩn sẽ làm giảm lượng ôxy trongmáu, vốn đã giảm trong suy tim, dẫn đến thiếu ôxy các cơ quan trong cơ thể,

kể cả thiếu ôxy trong cơ tim, kết quả là tim phải làm việc nhiều hơn, dẫn đếnsuy tim nặng hơn Khi suy tim, bệnh nhân cũng rất dễ bị nhiễm khuẩn phổi do

ứ đọng dịch ở khoảng kẽ và phế nang, do tràn dịch màng phổi, do sức đềkháng kém của bệnh nhân….[28]

Nhiễm khuẩn tại tim như viêm nội tâm mạc cũng có thể làm chức năngtim giảm nhanh hơn đặc biệt khi có thêm các tổn thương như thủng van, đứtdây chằng van tim Nhiễm khuẩn ở các cơ quan khác gây mất nước, mất điệngiải, rối loạn thăng bằng kiềm toan, các tình trạng này thúc đẩy suy tim nặnglên [28]

Gắng sức quá mức là yếu tố thúc đẩy tang nặng ở bệnh nhân suy tim vớibất kỳ giai đoạn nào Các hoạt động thể chất cần tăng lượng máu đến các cơquan nhằm cung cấp đủ lượng ôxy cần thiết Điều này sẽ làm tăng gánh nặngcho tim khiến cho chức năng tim bị suy nhanh hơn, các triệu chứng tiến triểnrầm rộ hơn [29]

Các bệnh nhân suy tim nguyên nhân do bệnh động mạch vành, đặc biệtsuy tim sau nhồi máu cơ tim sức co bóp cơ tim sẽ giảm nhanh chóng nếu tìnhtrạng thiếu máu cơ tim không được cải thiện Việc cơ tim đã bị suy lại tiếp tụcphải chịu tình trạng thiếu ôxy do động mạch vành bị xơ vữa gây tắc nghẽn làyếu tố thuận lợi cho việc thúc đẩy một đợt tiến triển của suy tim mạn tính.Đồng thời phân bố các mạch máu không theo kịp khi cơ tim phì đại do suytim lại làm tăng khu vực bị thiếu máu, làm nặng thêm tình trạng thiếu máu cơtim do mạch vành gây ra [30]

Các rối loạn nhịp tim xảy ra khi tim bị suy, bao gồm cả các rối loạn nhịpchậm và rối loạn nhịp nhanh đều gây giảm cung lượng tim, giảm sức co bóp

cơ tim và làm suy tim tiến triển [30]

Cơn tăng huyết áp không được kiểm soát là một yếu tố thực sự nguyhiểm trong việc làm tăng nguy cơ tiến triển của suy tim Khi huyết áp tăngcao đòi hỏi tim phải gắng sức nhiều hơn để có thể tống được máu vào hệthống động mạch vì vậy làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim, làm bùngphát đợt tiến triển của suy tim [31]

Một số thuốc cũng có thể là yếu tố gây suy tim tăng nặng nhưverapamil làm giảm sức co bóp cơ tim, lợi tiểu quai thải nhiều dịch vàlàm hạ kali, canxi máu gây rối loạn nhịp tim làm thúc đẩy suy tim nặnglên [32]

Các yếu tố khác như thiếu máu, bệnh nhân không tuân thủ điều trị theophác đồ, hay các yếu tố tâm lý xã hội, điều kiện sinh hoạt của bệnh nhânkhông đảm bảo… cũng đều có thể làm khởi phát đợt tiến triển của suy timmạn tính [33]

1.2 Các dấu ấn sinh học trong suy tim

1.2.1 Đặc điểm của một dấu ấn sinh học lý tưởng

Thuật ngữ “dấu ấn sinh học” được đặt ra vào năm 1989 để xác địnhmột thông số sinh học có thể đo lường và định lượng được, để đánh giá nguy

cơ mắc bệnh và chẩn đoán Ibrahim N.E và Januzzi J.L sau đó đã điều chỉnhcác tiêu chuẩn xác định một dấu ấn sinh học lý tưởng chẩn đoán suy tim baogồm: (1) dấu ấn sinh học phải được đo chính xác, chi phí hợp lý, dễ dàng cósẵn; (2) có độ nhạy, độ đặc hiệu cao, có tính dự báo âm tính và dương tính,giới hạn tham chiếu phải được xác định rõ ràng; (3) dấu ấn sinh học mới sẽlàm sáng tỏ một con đường sinh lý bệnh quan trọng có tính đặc hiệu trong suy

tim; (4) chất phân tích được quan tâm phải cung cấp thông tin tỷ lệ với mức

độ nặng nhẹ của suy tim; (5) giúp hướng dẫn chẩn đoán, phân tầng nguy cơtrong quản lý suy tim [28]

Dựa trên các con đường sinh lý bệnh liên quan trong suy tim (hình 1.4)các dấu ấn sinh học được nghiên cứu và đưa vào khuyến cáo trong thực hànhlâm sàng, trong đó ST2 liên quan đến viêm, xơ hóa tái cấu trúc cơ tim gần đâyđược quan tâm phù hợp với cơ chế bệnh sinh trong suy tim mạn tính Hội timmạch Châu Âu (2016) cũng như Hội tim mạch Hoa Kỳ (2017) chỉ định địnhlượng sST2 ở bệnh nhân suy tim cấp và mạn tính với khuyến cáo IIb, mứcbằng chứng B [20], [30]

Hình 1.4.Tổng quan về các dấu ấn sinh học suy tim và con đường sinh lý

bệnh liên quan

*Nguồn: theo Spoletini I (2019) [29]

1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong suy tim

1.2.2.1 Peptit lợi niệu BNP và NT-proBNP

BNP và NT-proBNP được tổng hợp từ một tiền hormone gồm 134 axit

amin, được mã hóa bởi gen NPPB Sau khi phần còn lại của 26 axit amin bị

phân cắt, BNP được tạo ra, được chuyển đổi bởi các enzym furin hoặc corinthành BNP, phân tử có hoạt tính sinh học và NT-proBNP BNP được sản xuấtchủ yếu bởi các tế bào cơ tim của tâm thất để đáp ứng với tình trạng quá tảithể tích hoặc áp lực [31]

ESC 2016 khuyến cáo sử dụng BNP và NT-proBNP để loại trừ suy tim,với các giá trị tham chiếu < 100 ng/L và < 300 ng/L đối với suy tim cấp tính,

và < 35 ng/L và < 125 ng/L đối với suy tim mạn tính [20]

ACC/AHA 2017 khuyến cáo định lượng BNP hoặc NT-proBNP khinhập viện (loại I mức bằng chứng A) và trước khi xuất viện (loại IIa, mứcbằng chứng B) để tiên lượng bệnh nhân suy tim [30]

BNP và NT-proBNP là các dấu ấn sinh học chẩn đoán đáng tin cậytrong suy tim mạn do liên quan đến tình trạng gia tăng sức căng thành cơ tim.Tuy nhiên, giá trị tiên lượng của peptide lợi niệu chỉ được thấy rõ khi sử dụngđồng thời với các chỉ dấu sinh học khác hay theo dõi nối tiếp trong thời giandài Khi sử dụng đơn lẻ, các peptide lợi niệu có giá trị tiên lượng còn hạn chế

1.2.2.2 MR-proANP

ANP huyết tương tăng trong suy tim để đáp ứng với sự kéo dài của các

tế bào cơ tâm nhĩ ANP có thời gian bán hủy ngắn (2–5 phút) do neprilysin bịphân cắt nhanh chóng Các bằng chứng về tiên lượng không đóng vai trò nổibật như trong chẩn đoán, giá trị tiên lượng chỉ rõ ràng khi kết hợp với các yếu

tố khác hay theo dõi trong thời gian dài [32]

Hội tim mạch Châu Âu (ESC) năm 2016 khuyến cáo sử dụng proANP như một chất thay thế cho BNP hoặc NT-proBNP để phân biệt suytim cấp tính với các nguyên nhân khó thở không do tim (loại I, mức bằngchứng A) [20]

MR-1.2.2.3 Troponin T/I

Hội Tim mạch Hoa Kỳ/Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (ACC/AHA)năm 2017 khuyến cáo định lượng hs-TnT/I ở những bệnh nhân nhập viện vìsuy tim hoặc những người mắc suy tim mạn tính (loại I, mức bằng chứng A)nhằm mục đích phân tầng nguy cơ [30] Trong một phân tích tổng hợp 67.063đối tượng không có biểu hiện triệu chứng suy tim cho thấy những người cóhs-TnI/T cao hơn có nguy cơ mắc suy tim cao hơn (hs-TnT: HR 2,11 [1,69–2,63]; hs-TnI: HR 2,09 [1,53–2,85]) [33]

1.2.2.4 Protein C liên kết với myosin của tim

Protein C liên kết với myosin của tim (cMyBP-C), được mã hóa bởigen MYBPC3, là một thành phần của phức hợp sợi dài sarcomere cùng vớiactin và myosin cMyBP-C đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì vàcấu trúc sarcomere, đồng thời điều hòa sự co cơ thông qua điều chế các cầunối chéo actin-myosin cMyBP-C là một protein mô-đun lớn 140,8 kDa với

11 miền hình cầu và thuộc về siêu họ globulin miễn dịch nội bào (Ig) [34]

Là một dấu ấn sinh học lưu hành trong tuần hoàn, cMyBP-C lần đầutiên được đánh giá là một dấu hiệu nhạy cảm cao đối với tổn thương cơ tim vàcác nghiên cứu gần đây cung cấp bằng chứng cMyBP-C có thể vượt trội trongviệc phát hiện sớm nhồi máu cơ tim cMyBP-C có khả năng phát hiện sớmtrong tuần hoàn khi tế bào cơ tim bị tổn thương [35]

1.2.2.5 Protein liên kết axit béo loại tim

Protein liên kết axit béo loại tim (hFABP), được mã hóa bởi genprotein liên kết axit béo 3 (FABP3), là một thành viên của nhóm protein tếbào chất và được phân loại là dấu hiệu chết tế bào cơ tim hFABP đóng vaitrò trong quá trình chuyển hóa axit béo của tế bào bằng cách liên kết và vậnchuyển axit béo không bão hòa đa chuỗi dài từ màng tế bào đến ty thể.hFABP lưu hành có thể là một dấu hiệu của các rối loạn chuyển hóa đặchiệu tế bào cơ tim vì chúng xảy ra không chỉ trong mà còn trước khi khởi

phát suy tim, do đó làm cho hFABP trở thành một dấu ấn sinh học đầy hứahẹn cho giai đoạn rất sớm của suy tim cận lâm sàng và để tiên lượng trongsuy tim [36].

Hiệu suất tiên lượng của galectin-3 trong HFrEF và HFpEF thấp hơn sovới các dấu ấn sinh học khác như NT-proBNP hoặc sST2, và phần lớn bị ảnhhưởng bởi chức năng thận ESC 2016 chưa khuyến cáo sử dụng galectin-3trong thực hành lâm sàng do chưa có đủ bằng chứng rõ ràng [20]

1.2.2.7 Yếu tố biệt hóa tăng trưởng (GDF-15)

Yếu tố biệt hóa tăng trưởng-15 được biểu hiện bằng nhiều loại tế bào,bao gồm tế bào cơ tim, tế bào cơ trơn và nội mô, khi tiếp xúc với một số tácnhân gây bệnh GDF-15 có tác dụng chống viêm và chống chết tế bào theochương trình (apoptotic) Trong một phân tích phụ của thử nghiệm RELAX-AHF, GDF-15 tăng ở bệnh nhân nhập viện do suy tim, nồng độ GDF-15 dựbáo tử vong do tim mạch sau 180 ngày hoặc tử vong do tim mạch, tái nhậpviện do suy tim sau 60 ngày GDF-15 không bị ảnh hưởng bởi rung nhĩ, vìvậy dấu ấn sinh học này có giá trị ở những bệnh nhân rung nhĩ trong chẩnđoán và tiên lượng suy tim [38]

1.2.2.8 Chất ức chế sinh khối u-2 hòa tan (sST2)

Ức chế sinh khối u-2 hòa tan (sST2) huyết thanh là một thành viên của

họ thụ thể liên kết với interleukin 33 (IL-33) [39] Trục IL-33/ST2L chủ yếu

là một cơ chế truyền tín hiệu của hệ thống miễn dịch, có tác dụng chống chết

tế bào, chống xơ hóa và chống phì đại cơ tim sST2 hoạt động như một thụthể mồi nhử IL-33, do đó ngăn chặn các tác động tích cực bảo vệ tim mạch.sST2 tăng lên để đáp ứng với tình trạng quá tải huyết động, tình trạng viêm và

xơ hóa cơ tim, thường gặp ở suy tim mạn tính [39]

Trong một nghiên cứu trên 150 bệnh nhân suy tim cấp tính, việc lặp lạiphép đo sST2 trong thời gian nhập viện cho thấy phần trăm thay đổi của sST2

dự đoán tỷ lệ tử vong trong 3 tháng đầu sau xuất viện bất kể nồng độ BNPhay NT-proBNP [40] Ở bệnh nhân suy tim mạn tính giá trị tiên lượng củasST2 là độc lập và không phụ thuộc vào NT-proBNP hay Hs-TnT, sST2 ít bịảnh hưởng bởi tuổi hơn so với NT-proBNP và hs-TnT [41] ACC/AHA 2017khuyến cáo sử dụng sST2 để tiên lượng bệnh nhân suy tim mạn tính, tuy nhiênhướng dẫn của ESC 2016 cho rằng cần có thêm bằng chứng để khuyến nghị sửdụng sST2 trong thực hành lâm sàng [30], [20]

Hiện nay vẫn chưa có sự đồng thuận về ngưỡng tiên lượng tốt nhất củasST2 trong suy tim mạn tính vì chưa có sự đồng nhất giữa các bộ kít test củacác nhà sản xuất với công nghệ khác nhau [41]

Khi IL-33 gắn với sST2 lưu hành trong máu, phức hợp IL-33/sST2 gọi

là thụ thể mồi chiếm dụng IL-33, phức hợp này không có tác dụng đáp ứng tế

bào, làm mất tác dụng bảo vệ tế bào của phân tử IL-33 trước các tác nhân bấtlợi sST2 huyết thanh được tạo ra trong cơ thể khi có các tác nhân kích thíchđược tìm thấy chủ yếu ở các tế bào tại tim và ở một số cơ quan ngoài tim nhưphổi, thận và ruột non [47].

Trong mô hình thử nghiệm nội độc tố ở người, sST2 tăng mạnh trongvòng 24 giờ sau khi được truyền bằng lipopolysacarit (LPS) [47] Do đó, cógiả thuyết cho rằng trong các tình huống lâm sàng, khi hệ thống miễn dịchtiếp xúc với tín hiệu nguy hiểm ngoại sinh (vi khuẩn mầm bệnh, độc tố, v.v.)hoặc nội sinh (nhồi máu cơ tim, tổn thương mô, hoại tử, v.v.), các tế bào đơnnhân máu ngoại vi tiết ra các cytokine gây viêm (IL-1α, IL-1β, IL- 6 và TNF-α) Các cytokine gây viêm này sau đó kích thích các tế bào biểu mô phổi và tếbào cơ tim để tăng cường sản xuất sST2 thông qua cơ chế phụ thuộc vào NF-

κB B [47] Sự gia tăng sST2 không chỉ đáp ứng với tình trạng viêm, xơ hóa, táicấu trúc cơ tim mà còn đáp ứng với những thay đổi về huyết động trong bệnhcảnh suy tim

1.2.3.2 Cấu trúc và tác dụng sinh học của ST2

Gen mã hóa ST2 nằm trên nhiễm sắc thể người 2q12 và thuộc cụm genIL-1 lớn hơn (mã số trong GenBank AC007248) [46]

Hình 1.5 Cấu trúc gen của ST2

*Nguồn: theo Griesenauer B (2017) [48]

Gen ST2 của người được mã hóa bốn dạng đồng phân bằng cách ghépnối promotor thay thế: ST2 hòa tan (sST2 hoặc IL1RL1-a), ST2 xuyên màng(ST2L hoặc IL1RL1-b), ST2V và ST2LV Trong số bốn dạng đồng phân,sST2 và ST2L là những sản phẩm phiên mã quan trọng nhất

Biến thể 1 là dạng xuyên màng ST2L (bao gồm 556 axit amin) đại diệncho bản phiên mã mở rộng nhất và có độ dài đầy đủ ST2L là thụ thể màng

loại I chứa ba miền giống IgG ngoại bào, miền xuyên màng và miền 1R (TIR) nội bào ST2L được thể hiện trong các tế bào nội mô và các tế bàotạo máu khác nhau, như bạch cầu ưa ba zơ, tế bào lympho T CD4+, bạch cầu

Toll/IL-ái toan và đại thực bào [49]

Biến thể 2 dạng hòa tan sST2 (được tạo thành từ 328 axit amin) ngắnhơn ST2L và có một đầu C duy nhất sST2 là một dạng ST2L bị cắt ngắn cóthể hòa tan, không có các miền liên bào của thụ thể xuyên màng và thụ thểToll/IL-1 (TIR) như dạng ST2L

Hình 1.6 Cấu trúc hai đồng dạng ST2 chính: ST2L và sST2

*Nguồn: theo Pascual-Figal năm (2015) [46]

Các nghiên cứu cho thấy rằng sST2 chủ yếu được tiết ra bởi các tế bào

cơ tim, tế bào nội mô và các tế bào miễn dịch khác nhau như tế bào T tiềnviêm, đại thực bào và tế bào mast, khi cơ thể đáp ứng với kích thích nội sinhhay ngoại sinh [50]

Biến thể ST2V (gồm 259 axit amin) và ST2LV (gồm 211 axit amin) làcác biến thể nối của ST2L do sự khác biệt về exon: trong ST2V nối thay thế

sẽ chèn một exon mới, dẫn đến việc thu được một đuôi kỵ nước mới và không

có miền giống như globulin miễn dịch thứ ba của ST2L ST2V có thể biểuhiện ở dạ dày và ruột [51] ST2LV, được tìm thấy trong giai đoạn sau của quátrình tạo phôi, không có miền xuyên màng của ST2L và được tiết ra bởi một

số cơ quan bao gồm mắt, tim, phổi và gan [52]

Hình 1.7 Các biến thể ST2: (1) ST2L, (2) sST2, (3) ST2V, (4) ST2LV

*Nguồn: theo Jinchao C (2022) [53]

1.2.3.3 Trục tín hiệu IL-33/ST2

Sinh học cơ bản IL-33/ST2

Phân tử IL-33 và ST2 đều thuộc họ cytokine IL-1 IL-33 hoạt động nhưmột nhân tố hạt nhân nội bào với các đặc tính điều hòa phiên mã, làm cho nótrở thành một cytokine có chức năng kép IL-33 hoạt động như một cytokinetiền viêm hoặc chống viêm, tùy thuộc vào loại tế bào được kích hoạt, tác nhânkích thích và môi trường vi mô IL-33 hiện diện chủ yếu trong tế bào mô đệm,bao gồm tế bào nội mô, nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn [54]

- Quá trình sinh lý đường truyền tín hiệu IL-33 qua ST2L

Đường truyền tín hiệu ST2L được kích hoạt bởi IL-33 để kích hoạtphản ứng miễn dịch đa hướng trong nhiều tế bào miễn dịch biểu hiện ST2,như tế bào Lym pho B, tế bào T hỗ trợ loại 2 và bạch cầu ưa ba zơ Trong hệ

thống tim mạch, IL-33 chủ yếu được tiết ra bởi các tế bào nội mô cơ tim, liênkết với ST2L và có tác dụng chống phì đại và chống xơ hóa để bảo vệ timmạch [55].

Pascual-Figal D.A và cộng sự phát hiện ra rằng con đường truyền tínhiệu IL-33/ST2 có tác dụng bảo vệ các tế bào cơ tim khỏi phì đại, xơ hóa vàquá trình chết theo chương trình của tế bào, do đó làm giảm rối loạn chứcnăng tim và cải thiện tỷ lệ sống của bệnh nhân [46] Seki K và cộng sự thấyrằng các tế bào cơ tim được nuôi cấy bằng IL-33 có thể ngăn ngừa quá trìnhchết theo chương trình do thiếu oxy gây ra và sST2 có thể ức chế tác dụngbảo vệ hệ tim mạch của IL33 [56] Miller A M cũng chỉ ra rằng con đườngtruyền tín hiệu IL-33/ST2 có liên quan đến cơ chế xơ vữa động mạch vì việc

sử dụng IL-33 ở chuột trong chế độ ăn nhiều chất béo có liên quan đến kíchthước mảng xơ vữa ở động mạch chủ [57]

Đầu tiên, cơ chế truyền tín hiệu của con đường IL-33/ST2 ở bệnh nhân

bị tổn thương cơ tim Sự biểu hiện protein của IL-33 và sST2 trong các tế bàobiểu mô và tế bào cơ tim tương ứng được điều hòa nhanh chóng và nhữngprotein này được tiết ra ngoại bào khi tế bào cơ tim bị tổn thương, quá tải áplực [58] IL33 và sST2 được tiết vào dịch kẽ có thể thấm qua thành mao mạchvào huyết thanh và trải qua quá trình phân giải protein bởi cathepsin G vàelastase để tạo ra các peptide có hoạt tính sinh học cao Cuối cùng, nhữngpeptit này (IL-33 95–270, IL-33 99–270 và IL-33 109–270) trong huyết thanhliên kết với phức hợp thụ thể bao gồm ST2L và IL-1RAcP do miền cytokinegiống IL-1 ở đầu C của nó Để đáp ứng với việc kích hoạt phức hợp thụ thểdimeric ST2L/IL-1RAcP, quá trình tải nạp tín hiệu dẫn đến việc kích hoạtprotein phản ứng sơ cấp biệt hóa tủy 88 (MyD88) bằng cách tạo ra miền TIRcủa IL-1RAcP Cuối cùng, MyD88 liên kết với các thụ thể giống Toll (TLR)trên phức hợp thụ thể Dimeric ST2L/IL-1RACP [59]

IL-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK 1) có thể duy trì sự ổn địnhnhất định do sự kết hợp của nó với protein tương tác Toll Tuy nhiên, việcliên kết miền TIR đầu cuối C của MyD88 với TLR dẫn đến việc kích hoạtmiền DD đầu cuối N của MyD88 và kích hoạt các thành viên gia đình IRAK.Kinase 4 liên quan đến thụ thể IL-1 (IRAK 4) lần đầu tiên liên kết với miền

DD đầu cuối N của MyD88 tại thời điểm này và bắt đầu hoạt động như mộtkinase để phosphoryl hóa IRAK 1 [60] IRAK 1 làm giảm ái lực của nó vớiTollip do quá trình phosphoryl hóa và thay vào đó liên kết với MyD88 Tạithời điểm này, miền TIR đầu C của MyD88 liên kết với thụ thể và miền DDđầu N tuyển dụng IRAK1, IRAK4 và yếu tố 6 liên kết với thụ thể TNF(TRAF6) cho thụ thể Sau khi kích hoạt, TRK1 và TRAF6 tiếp tục đượcphosphoryl hóa và tách ra khỏi MyD88 Sau đó, TRAF6 bộc lộ axit amin của

nó ở vị trí 63 dưới sự xúc tác của Ubc13/Uvel A TRAF6 được liên kết vàkích hoạt yếu tố tăng trưởng biến đổi β-kinase 1 (TAK 1) dưới sự trung giancủa TAB-1 (protein liên kết TAK 1- 1) và TAB-2 (TAK 1 liên kết protein-2)[60] Các phức hợp TAK 1 phosphorylates mitogen-activated protein kinase(MAPK) và IκB B kinase (IKK) được kích hoạt, gây ra hai con đường truyền tínhiệu khác nhau: con đường IKK được kích hoạt để huy động Ca 2+ và sau đókích hoạt yếu tố phiên mã (yếu tố hạt nhân-κB B, NF) -κB B) Con đường MAPKlàm trung gian cho việc kích hoạt kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào(ERK), p38 và Jun N-terminal kinase (JNK) và cuối cùng dẫn đến việc sảnxuất các cytokine, như IL-1, IL-6, TNF-α [61]

Tín hiệu này dẫn đến quá trình phiên mã gen và sản xuất cáccytokine/chemokine gây viêm, được tiết ra ngoại bào và tạo ra phản ứng miễndịch đầy đủ để ngăn chặn tình trạng viêm, xơ hóa và tái cấu trúc tâm thất đểbảo vệ tim Hơn nữa, sự biểu hiện của DNA trong nhân cũng kích thích sựbiệt hóa tế bào để phát huy tác dụng sinh học độc đáo Tuy nhiên, sST2 cũngliên kết với IL-33 dưới dạng thụ thể mồi nhử, có thể ngăn chặn sự kích hoạt

phức hợp thụ thể ST2L/IL-1RAcP dị thể và ngăn chặn tác dụng bảo vệ củacon đường truyền tín hiệu IL-33/ST2 trên mô tim.

Các cytokine/chemokine gây viêm được giải phóng bởi con đườngtruyền tín hiệu IL-33/ST2 được xác định bởi loại tế bào biểu hiện ST2L

Hình 1.8 Con đường tín hiệu IL-33/ST2

*Nguồn: theo © Future Science Group (2013) [62]

1.2.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ sST2 huyết thanh

Cũng như các chất khác trong cơ thể, nồng độ sST2 huyết thanh cũng

bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố Những nghiên cứu thực nghiệm trên nhữngđối tượng khác nhau đã cho thấy rõ hơn các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độsST2 huyết thanh

 Chủng tộc

Nhiều nghiên cứu về nồng độ sST2 huyết thanh trên đối tượng tươngđồng về quá trình bệnh lý của những chủng tộc khác nhau như: người gốcPhi, châu Á, châu Âu, thậm chí ở những vùng địa lý khác nhau, kết quảnồng độ sST2 huyết tương cũng có giá trị chênh lệch khác nhau [63], [64],[65], [66] Điều này cho thấy yếu tố chủng tộc có ảnh hướng đến nồng độsST2 huyết thanh do nhiều cơ chế mà trước hết do yếu tố gen và môitrường sống tác động.

 Tuổi

Tuổi liên quan mật thiết với các quá trình sinh học của cơ thể Cấu trúc

và chức năng của các mô, cơ quan thay đổi theo từng lứa tuổi, do đó sẽ có tácđộng nhất định tới động học của sST2 có thể làm thay đổi nồng độ sST2huyết thanh theo lứa tuổi Tuy nhiên, các nghiên cứu thực nghiệm trên các đốitượng khác nhau đều cho thấy rằng tuổi của đối tượng nghiên cứu không ảnhhướng tới nồng độ sST2 huyết thanh [63], [67], [68]

 Giới tính và chỉ số khối cơ thể

Các nghiên cứu trên đối tượng khỏe mạnh đều cho thấy rằng nồng độsST2 huyết thanh ở nam giới cao hơn ở nữ giới [63], [64] Trong khi trênnhững đối tượng béo phì có sự tăng biểu hiện ST2 ở mô mỡ và nồng độ ST2huyết thanh tăng so với đối tượng không béo phì, do đó trên đối tượng béo phìnồng độ sST2 huyết thanh sẽ liên quan với mô mỡ của cơ thể Tuy nhiên trênnhững đối tượng mắc các bệnh lý tim mạch tương đồng về giới tính, chỉ sốkhối cơ thể, kết quả nghiên cứu cho thấy rằng nồng độ sST2 huyết thanh lạikhông có mối liên quan với giới tính và chỉ số khối cơ thể [67], [68] Điềunày có thể giải thích trên đối tượng mắc bệnh tim mạch, quá trình quá tải lên

cơ tim làm tăng biểu hiện ST2, đây là nguồn gốc chính của sST2 huyết thanh,không phụ thuộc vào sự biểu hiện ST2 mô mỡ

 Mức lọc cầu thận