Bệnh đái tháo đường tuýt 1

Các bệnh đái tháo đường có thể kể đến ở nhóm này là: • DM đơn gen • DM sau tuyến tụy • DM do rối loạn nội tiết • DM do thuốc và hóa chất • DM do nhiễm khuẩn • ……… Nhóm đái tháo đường khô

MỤC LỤC

Đái tháo đường tuýt 1 2

Đái tháo đường tuýt 2 (T2DM) 2

Đái tháo đường kiểu lai (Hybrid forms of diabetes) 3

Nhóm Đái tháo đường cụ thể 3

Nhóm đái tháo đường không phân loại 3

Nhóm tăng đường huyết phát hiện lần đầu khi mang thai 3

CƠ CHẾ BỆNH SINH 4

Điều hòa lượng đường trong máu 4

Tổng hợp insulin 5

Cấu trúc phân tử insulin 5

Sinh tổng hợp insulin 8

Điều hòa tổng hợp insulin 11

Điều hòa quá trình tiết insulin 11

Vai trò của insulin 14

Tác dụng giãn mạch 14

Hoạt động ở trung ương thần kinh 15

Kích thích hấp thu glucose trong tế bào mỡ và cơ 15

TÀI LIỆU THAM KHẢO 17

01-2024

Tăng đường huyết là đặc điểm chung của

tất cả các loại bệnh đái tháo đường

(Diabetes Mellitus – DM) Tuy nhiên,

nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, diễn biến

tự nhiên và cách điều trị của các loại DM

là khác nhau

Hệ thống phân loại đái tháo đường được

sử dụng với mục đích:

• Chăm sóc lâm sàng

• Nghiên cứu về bệnh lý

• Nghiên cứu dịch tễ học

Dựa trên mục đích trên, hiện nay đã có

rất nhiều nhóm đái tháo đường khác

nhau

Đái tháo đường tuýt 1

Đái tháo đường tuýt 1 (Type 1 diabetes

– T1DM) là một bệnh tự miễn dịch dẫn

đến sự phá hủy các tế bào beta tuyến tụy

sản xuất insulin Giảm tiết insulin có thể

xảy ra nhanh chóng hoặc dần dần Một số

bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và thanh

thiếu niên, biểu hiện nhiễm toan ceton có

thể xuất hiện rất sớm

T1DM tiến triển nhanh chóng thường thấy ở trẻ em nhưng cũng có thể xảy ra ở

người lớn Bệnh đái tháo đường tuýt 1 bùng phát là một dạng bệnh T1DM khởi

phát cấp tính ở người lớn, chủ yếu được báo cáo ở Đông Á Các đặc điểm lâm sàng chính bao gồm khởi phát đột ngột; thời gian xuất hiện triệu chứng tăng đường huyết rất ngắn; hầu như không tiết C-peptide vào thời điểm chẩn đoán; nhiễm toan ceto tại thời điểm chẩn đoán

Đái tháo đường tuýt 2 (T2DM) Đái tháo đường tuýt 2 (Type 2 diabetes

– T2DM) là dạng phổ biến nhât của đái tháo đường T2DM phổ biến nhất ở người lớn, nhưng ngày càng có nhiều trẻ em và thanh thiếu niên bị ảnh hưởng

Trong T2DM, phản ứng với insulin bị giảm – kháng insulin Để chống lại sự suy giảm phản ứng, cơ thể gia tăng sản xuất insulin để duy trì cân bằng nội môi glucose, nhưng theo thời gian, sản xuất insulin giảm, dẫn đến T2DM

Hình: Phân biệt đái tháo đường tuýt 1 và đái tháo đường tuýt 2

Đái tháo đường kiểu lai (Hybrid

forms of diabetes)

Nhằm phân biệt T1DM với T2DM ở người

lớn, phân loại bệnh mới đã được thêm

vào bao gồm bệnh đái tháo đường qua

trung gian miễn dịch tiến triển chậm và

T2DM dễ bị nhiễm ceton

Bệnh đái tháo đường qua trung gian

miễn dịch tiến triển chậm (bệnh đái

tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn

– LADA) là một dạng DM “đan xen” giữa

thể 1 và 2 về bệnh sinh, lâm sàng, sinh

học do đó có diễn biến bệnh lý và yêu cầu

điều trị “đặc biệt” không giống hoàn toàn

thể 1 hoặc 2 Cho đến nay, cơ chế bệnh

sinh thật sự của LADA vẫn chưa rõ hoàn

toàn

Bệnh đái tháo đường tuýt 2 dễ bị

nhiễm ceton là một dạng bất thường của

bệnh tiểu đường dễ bị nhiễm ceton

không miễn dịch Thông thường, những

người bị ảnh hưởng có biểu hiện nhiễm

ceton và có bằng chứng thiếu insulin

nghiêm trọng nhưng sau đó thuyên giảm

và không cần điều trị bằng insulin Cơ chế

bệnh sinh hiễn nay vẫn chưa rõ ràng Tuy

nhiên không có dấu hiệu di truyền hoặc

bằng chứng nào về khả năng tự miễn dịch

được xác định

Nhóm Đái tháo đường cụ thể

Nhóm đái tháo đường cụ thể bao gồm các

bệnh đại tháo đường với nhiều nguyên

nhân cụ thể như: di truyền, thuốc hóa

chất,… hoặc là kết quả của các bệnh và hội

chứng khác nhau

Các bệnh đái tháo đường có thể kể đến ở

nhóm này là:

• DM đơn gen

• DM sau tuyến tụy

• DM do rối loạn nội tiết

• DM do thuốc và hóa chất

• DM do nhiễm khuẩn

• ………

Nhóm đái tháo đường không phân loại

Gồm các tình trạng đái tháo đường chưa được nghiên cứu phổ biến và không xác định được loại

Nhóm tăng đường huyết phát hiện lần đầu khi mang thai

Nhóm tiểu đường này được phân loại riêng dựa trên đối tượng bệnh nhân là thai phụ, gồm có 2 nhóm chính:

• Đái tháo đường khi mang thai, được xác định theo cùng tiêu chí như ở người không mang thai

• Đái tháo đường thai kì được xác định bởi điểm giới hạn glucose mới được khuyến nghị thấp hơn so với điểm giới hạn đối với bệnh đái tháo đường bình thường

Điều hòa lượng đường trong

máu

Nồng độ glucose trong huyết tương

thường được duy trì trong một phạm vi

tương đối hẹp (3,3 đến 8,8 mmol/l) mặc

dù nồng độ glucose có sự thay đổi lớn sau

bữa ăn và tập thể dục

Glucose trong huyết tương có nguồn gốc

từ ba nguồn chính:

• Hấp thu từ thức ăn ở ruột

• Phân hủy glycogen trong gan

• Tân tạo glucose trong gan và thận

• Glucose được loại bỏ khỏi huyết

tương theo các con đường khác nhau

như:

• Lưu trữ dưới dạng glycogen

• Quá trình đường phân

Cả hai quá trình phụ thuộc insulin và không phụ thuộc insulin đều góp phần điều chỉnh lượng đường huyết lúc đói và sau bữa ăn Hiện nay cơ chế của quá trình điều hòa glucose không phục thuộc insulin vẫn chưa rõ ràng Mức đường huyết bình thường được duy trì thông qua một hệ thống hormone thần kinh điều hòa và phản điều hòa (counter-regulatory hormones) phức tạp

Các yếu tố quan trọng điều chỉnh nồng độ glucose là:

• Các hormone phản ứng tức thời: insulin, glucagon và catecholamine

• Hoạt động của hệ thần kinh giao cảm

• Nồng độ axit béo tự do (FFA)

• Các hormone đáp ứng kéo dài: cortisol và hormone tăng trưởng

Hình: Phân loại đái tháo đường của WHO (1999)

CƠ CHẾ BỆNH SINH

• Các yếu tố dinh dưỡng, tập luyện và

thể lực

Cortisol, hormone tăng trưởng và

catecholamine ảnh hưởng đến cân bằng

nội môi glucose bằng cách thay đổi độ

nhạy insulin và sự sẵn có của các chất nền

thay thế

Tổng hợp insulin Cấu trúc phân tử insulin

Một protein đơn (monome) của insulin người bao gồm 51 amino acid được tạo

từ một chuỗi A (21 amino acid) và một chuỗi B (30 amino acid) Chuỗi A và B được liên kết với nhau bằng 2 liên kết disulfide qua mắt xích cystein (A7 - B7 và A20 - B19) Có một liên kết disulfide trong chuỗi A giữa hai mắt xích cystein tại các vị trí A4 và A11

Hình: Cơ chế ruột-não kiểm soát cân

bằng nội môi glucose

Hình: Trình tự amino acid và cấu trúc bậc 2 của chuỗi A và B của insulin

Cấu trúc bậc 2 của chuỗi A chứa hai xoắn

α song song, hai đầu của chuỗi A gần

nhau Cấu trúc bậc 2 của chuỗi B chứa cả

xoắn α và tấm β và tồn tại ở hai dạng R và

T Các liên kết disulfide Cys A7-B7 và

A20-B19 góp phần vào sự ổn định của

cấu trúc insulin tự nhiên

Cấu trúc bậc ba của monome insulin

(chuỗi A và B được nối bởi liên kết

disulfide) được tổ chức phức tạp và ổn

định bởi các tương tác chuỗi bên axit

amin cụ thể Những tương tác này ảnh hưởng đến động học liên kết thụ thể phối

tử Những mắt xích không phân cực bị che lấp khi các monome tạo thành dimer

Ở nồng độ micromol, các monome insulin tạo thành dimers Dimer insulin được ổn định bởi các phiến β phản song song tại đầu carboxy của chuỗi B trên mỗi monome Các phiến β này được tiếp xúc với bề mặt của cấu trúc dimer

Hình: Cấu trúc dạng dimer của insulin

Insulin được lưu trữ trong các tế bào β

được đóng gói thành các “hạt” dày đặc

gồm các insulin hexameric tinh thể

không hòa tan Dạng hexameric của

insulin bao gồm 6 phân tử peptide

insulin đều ở dạng T được sắp xếp thành

3 dimer Mặc dù mỗi monome trong

dimer bao gồm cùng một chuỗi peptide,

nhưng có một số khác biệt trong cấu trúc

không gian chuỗi bên sao cho không có

đối xứng 2 lần hoàn hảo Hexamer insulin

phối hợp hai nguyên tử kẽm với các

nhóm imidazole trên 3 mắt xích histidine

trên B-10 và ba phân tử nước

Chuỗi B được nghiên cứu nhiều nhất

trong hoạt động cấu trúc, đặc biệt là miền

đầu cuối carboxy Bốn mắt xích đầu tiên

của chuỗi B (đầu amino) không có vai trò

quá quan trọng trong việc liên kết receptor, tuy nhiên LeuB6 rất quan trọng đối với hoạt động liên kết CysB7 quan trọng trong việc duy trì liên kết disulfide giữa chuỗi A và B HisB10 là chìa khóa cho hoạt động insulin tối đa và khi được thay thế cho AspB10, proinsulin không được xử lý thành insulin Tuy nhiên, insulin tổng hợp có chứa AspB10 cho thấy sự gia tăng 500% ái lực liên kết

so với insulin tổng hợp bình thường Các mắt xích Đầu N chuỗi A và Đầu C chuỗi B

có khả năng thay đổi về hình dạng trong cấu trúc bậc hai và bậc ba insulin quyết định sự ổn định của protein và ái lực với thụ thể insulin

Hình: Cấu trúc dạng monomer của insulin

Hình: Cấu trúc dạng Hexamer của

insulin

Sinh tổng hợp insulin

Ở giai đoạn đầu, 2 intron được cắt bỏ sau

phiên mã mRNA, đầu 5' được tạo mũ

G7m và đầu cuối 3' được polyadenyl hóa

để tạo mRNA trưởng thành

Preproinsulin mRNA được ổn định bằng

cách liên kết với các hnRNP khác nhau

trong bào tương Sau đó, mRNA được

dịch mã trên mạng lưới nội chất hạt

(rER) tạo thành preproinsulin và sau đó

được chuyển vào lòng RER thông qua một loạt các tương tác của peptide tín hiệu với thụ thể SRP trong màng rER Preproinsulin là một polypeptide gồm

110 axit amin gồm: peptide tín hiệu đầu

N, chuỗi B, peptide kết nối (C-peptide) và chuỗi B ở đầu C

Ở giai đoạn tiếp theo, khi di chuyển vào mạng lưới nội chất (ER), peptide tín hiệu

Hình: Cấu trúc bậc một của insulin và chức năng cấu trúc của mắt xích

Hình: Chuỗi preproinsulin

được loại bỏ, proinsulin trải qua quá

trình gấp và hình thành liên kết disulfide

nhanh chóng để tạo ra cấu trúc bậc ba tự

nhiên, tiền chất trực tiếp của insulin

Peptide tín hiệu bị phân hủy nhanh

chóng trong rER và do đó không phải là

sản phẩm bài tiết bình thường của các tế

bào β

Ở giai đoạn cuối, proinsulin được vận

chuyển đến bộ máy Golgi, nơi nó được

đóng gói thành các hạt bài tiết và chuyển

đổi thành insulin và C – peptide Quá

trình chuyển đổi bắt đầu trong mạng lưới

trans Golgi và tiếp tục trong không bào

ngưng tụ (hạt bài tiết sớm) Sự phân tách

của peptide C trong ngăn này chuyển đổi

proinsulin thành insulin trưởng thành,

chỉ bao gồm chuỗi B và A Việc chuyển đổi

proinsulin thành insulin xảy ra thông qua

hoạt động chung của hai loại protease:

một loại có hoạt tính endoprotease giống

như trypsin và một loại khác có hoạt tính

carboxypeptidase B

Insulin trưởng thành được lưu trữ trong các hạt bài tiết cho đến khi chúng hợp nhất với màng plasma để giải phóng insulin, hoặc bị thoái hóa nội bào thông qua tự thực bào (autophagy) Hầu hết các hạt insulin được lưu trữ trong tế bào chất

tế bào β gần màng Phần còn lại di chuyển đến ngoại vi tế bào dọc theo mạng lưới vi ống bằng kinesin1 Tuy nhiên, để đạt được màng plasma, các hạt phải vượt qua mạng lưới actin hoạt động như một rào cản vật lý đối với việc tiết insulin Quá trình tái tổ chức actin được phối hợp bởi hoạt động của một số protein G nhỏ và các yếu tố trao đổi nucleotide kích hoạt của chúng Cuối cùng, các hạt bài tiết neo vào màng tế bào thông qua sự tương tác phối hợp với các protein SNARE và được

“mồi” để đáp ứng với tín hiệu Ca2+ nội bào

Hình: Sơ đồ tổng hợp insulin

Những thay đổi môi trường như căng

thẳng trao đổi chất hoặc viêm có thể cản

trở quá trình điều hòa gây đái tháo

đường loại 2 (T2D) (đường màu đỏ) và

đái tháo đường loại 1 (T1D) (màu cam)

Những thay đổi di truyền dẫn đến các loại bệnh tiểu đường khác (T2D và đái tháo đường thai kỳ [GDM]) (đường màu xanh lam ) và đái tháo đường sơ sinh (đường màu xanh lá cây)

Hình: Sự trưởng thành insulin dọc theo con đường tổng hợp

Hình: Các rối loạn tác động đến tổng hợp insulin

Điều hòa tổng hợp insulin

Con người có một gen insulin duy nhất

(INS) nằm trên nhiễm sắc thể 11

(11p15.5), phiên mã được kiểm soát chủ

yếu bởi các yếu tố tăng cường upstream

liên kết các yếu tố phiên mã chính bao

gồm IDX1 (PDX1), MafA và NeuroD1

cùng với nhiều chất đồng điều chỉnh

Trong các tế bào β tuyến tụy sản xuất

insulin, chúng cần thiết cho biểu hiện gen

insulin và góp phần điều chỉnh phiên mã

INS để đáp ứng với tín hiệu glucose và

insulin autocrine Với vai trò của các yếu

tố tăng cường này, các yếu tố phiên mã và

các chất đồng điều chỉnh của chúng trong

việc kiểm soát sự biểu hiện của insulin và

nhiều thành phần bổ sung của con đường

bài tiết tế bào β

Sinh tổng hợp insulin được điều chỉnh cả

ở cấp độ phiên mã và dịch mã

Khả năng của các tế bào β phản ứng

nhanh với tín hiệu tế bào nói chung là do

quy định phiên mã Một số yếu tố trình tự

rời rạc trong vùng khởi động của gen

insulin, được đặt tên là các yếu tố A, C, E,

Z và CRE đóng vai trò là vị trí liên kết cho

một số yếu tố phiên mã tế bào β để điều

chỉnh biểu hiện gen insulin Một số yếu tố

cis và trans phiên mã có liên quan đến

việc kích hoạt vùng tăng cường insulin

Để đáp ứng với các chất dinh dưỡng, các

tế bào β tăng cường tốc độ dịch mã

protein Một phần dịch mã được điều hòa bằng cách khử phosphoryl hóa yếu tố khởi đầu eIF2a thông qua protein phosphatase 1 (PP1) ER kinase tuyến tụy (PERK) đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hòa dịch mã qua việc phosphoryl hóa eIF2a Quá trình phosphoryl hóa PERK của eIF2a có thể được bù đắp một phần bởi các kinase khác Đột biến PERK dẫn đến hội chứng Wolcott-Rallison liên quan đến bệnh tiểu đường sơ sinh vĩnh viễn ở người

Trong quá trình gấp cuộn và trưởng thành của protein, sự thay đổi cặp Cys (đột biến C96 trong chuỗi A) gây ra sự sai lệch, tích tụ và tập hợp độc hại của proinsulin trong ER dẫn đến bệnh tiểu đường sơ sinh vĩnh viễn hoặc bệnh tiểu đường khởi phát trưởng thành ở trẻ nhỏ

Điều hòa quá trình tiết insulin

Để đánh giá trạng thái dinh dưỡng, các tế bào β được nhóm lại trong các đảo nhỏ kết nối phức tạp với mạch máu Các đảo nhỏ tạo thành một mạng lưới dày đặc với các mạch máu nhỏ và nhận được lượng máu gấp 10 lần so với các tế bào ở các vùng ngoại tiết xung quanh Có một lượng lớn vi lỗ được gọi là fenestrae tập trung quan cách mao mạch cho phép trao đổi chất dinh dưỡng lớn hơn giữa tuần hoàn và các mô xung quanh Cấu trúc này giúp tăng cường tính thấm, cho phép hấp thụ chất dinh dưỡng không hạn chế để các tế bào β có thể cảm nhận trạng thái dinh dưỡng một cách nhanh chóng Các tế bào β phản ứng với nhiều chất dinh dưỡng trong tuần hoàn máu, bao gồm glucose, các monosacarit khác, axit amin

và axit béo

Hình: Vùng promoter và enhancer của

gene INS