Luận Án Tiến Sĩ Y Học Đánh Giá Đáp Ứng Điều Trị Trên Bệnh Nhân Bạch Cầu Cấp Dòng Tủy Người Lớn Theo Phân Nhóm Nguy Cơ.pdf

116 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC 2: PHIẾU CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO DỨC PHỤ LỤC 3: BẢNG THÔNG TIN CHO NGƯ

Trang 1

- -

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LẠI THỊ THANH THẢO

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY

NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Luận án tiến sĩ mới nhất

Trang 2

- -

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY

NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ

NGÀNH: NỘI KHOA

MÃ SỐ: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 PGS TS BS NGUYỄN TRƯỜNG SƠN

2 PGS TS BS PHAN THỊ XINH

Trang 3

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do chính tôi thực hiện Các số liệu, kết quả trình bày trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào trước đây

Tác giả luận án

Trang 4

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT i

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC HÌNH vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vii

DANH MỤC SƠ ĐỒ viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4

1.1 Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy 4

1.2 Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy 4

1.3 Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy 5

1.4 Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen của bạch cầu cấp dòng tủy 7 1.5 Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy 15

1.6 Đặc điểm cận lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy 17

1.7 Chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tủy 18

1.8 Tiên lượng bạch cầu cấp dòng tủy 21

1.9 Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy 22

1.10 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước 28

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2 Đối tượng nghiên cứu 33

2.3 Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu 33

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 33

2.5 Xác định các biến số, chỉ số độc lập và phụ thuộc 35

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 42

2.7 Quy trình nghiên cứu 43

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 48

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 49

Trang 5

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50

3.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 513.2 Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép

tế bào gốc, sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ 593.3 Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ 71

KẾT LUẬN 114 KIẾN NGHỊ 116 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

PHỤ LỤC 2: PHIẾU CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO DỨC

PHỤ LỤC 3: BẢNG THÔNG TIN CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 4: PHƯƠNG PHÁP XÉT NGHIỆM NHIỄM SẮC THỂ ĐỒ, KỸ

THUẬT LAI TẠI CHỖ PHÁT HUỲNH QUANG VÀ ĐỘT BIẾN GEN

PHỤ LỤC 5: ĐỘC TÍNH HÓA TRỊ LIỆU THEO CTCAE

PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

Trang 6

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT

TÊN VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT

Criteria for Adverse Events

Tiêu chuẩn các thuật ngữ phổ

biến cho các biến cố có hại

Blood and Marrow Transplantation

Hiệp hội ghép tủy và máu Châu Âu

Oncology Group

Nhóm hợp tác ung thư phía Đông

Châu Âu

Trang 7

TÊN VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT

immunophenotypes

Kiểu hình miễn dịch liên quan bệnh bạch cầu

Cancer Network

Mạng lưới đồng thuận ung

thư quốc gia Hoa Kỳ

quantitative real-time PCR

Phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược định lượng

Trang 8

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Dấu ấn miễn dịch trong phân loại bạch cầu cấp dòng tủy theo FAB 18

Bảng 1.2 Phân loại BCCDT theo FAB dựa trên hình thái học 19

Bảng 1.3 Phân nhóm nguy cơ BCCDT theo NCCN 22

Bảng 2.1 Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị tấn công theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu 34

Bảng 2.2 Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện 35

Bảng 2.3 Đặc điểm cận lâm sàng lúc nhập viện 36

Bảng 2.4 Phương pháp điều trị 38

Bảng 2.5 Đánh giá đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công theo International Working Group 39

Bảng 2.6 Các đặc điểm liên quan hóa trị và độc tính hóa trị tấn công 40

Bảng 2.7 Các chỉ số liên quan kết cục BN theo International Working Group 41

Bảng 2.8 Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 45

Bảng 2.9 Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Truyền máu Huyết học 46

Bảng 2.10 Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Chợ Rẫy 47

Bảng 3.1 Đặc điểm về dịch tễ học, triệu chứng lâm sàng và bệnh đồng mắc 51

Bảng 3.2 Đặc điểm huyết đồ ở thời điểm chẩn đoán bệnh 52

Bảng 3.3 Phân nhóm FAB và đặc điểm sinh học ở thời điểm chẩn đoán bệnh 53

Bảng 3.4 Phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST 54

Bảng 3.5 Các bất thường NST đi kèm t(8;21) 55

Bảng 3.6 Các bất thường NST đi kèm inv(16) 55

Bảng 3.7 Các bất thường NST phức tạp 56

Trang 9

Bảng 3.8 Đặc điểm các đột biến gen 57

Bảng 3.9 Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 58

Bảng 3.10 Đặc điểm giai đoạn hóa trị tấn công 61

Bảng 3.11 Mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công và cộng dồn 2 đợt hóa trị tấn công 62

Bảng 3.12 Biến chứng liên quan đến hóa trị tấn công 63

Bảng 3.13 Đặc điểm vi khuẩn, vi nấm và sử dụng kháng sinh, kháng nấm 64

Bảng 3.14 Đặc điểm quá trình ghép TBG 65

Bảng 3.15 Mức độ đáp ứng điều trị sau hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG sau 1 năm, 3 năm và 5 năm điều trị 66

Bảng 3.16 Đặc điểm tái phát bệnh 67

Bảng 3.17 Thời điểm tử vong 68

Bảng 3.18 Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST 69

Bảng 3.19 Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) 69

Bảng 3.20 Mối liên quan của biến cố tái phát theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) 70

Bảng 3.21 Mối liên quan của các đặc điểm lâm sàng – sinh học theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) 71

Bảng 3.22 Mối liên quan của các đặc điểm liên quan điều trị theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) 72

Bảng 3.23 Thời gian sống còn 73

Bảng 3.24 Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST 74

Trang 10

Bảng 3.25 Mô hình hồi quy logistic LBHT sau hóa trị tấn công với các yếu tố 78

Bảng 3.26 Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên RFS 79

Bảng 3.27 Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên EFS 80

Bảng 3.28 Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên OS 81

Bảng 4.1 Tỉ lệ BN theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu 89

Bảng 4.2 Đặc điểm BN ghép TBG của các nghiên cứu 97

Bảng 4.3 OS 5 năm theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu 108

Trang 12

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Xác suất sống còn của BN trong nghiên cứu 73

Biểu đồ 3.2 Mối liên quan của xác suất sống không tái phát theo phân nhóm nguy

cơ (ELN 2017) 74Biểu đồ 3.3 Mối liên quan của xác suất sống không biến cố theo phân nhóm nguy

cơ (ELN 2017) 75Biểu đồ 3.4 Mối liên quan của xác suất sống không biến cố với mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công 76Biểu đồ 3.5 Mối liên quan của xác suất sống toàn bộ theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) 76

Biểu đồ 3.6 Mối liên quan giữa xác suất sống toàn bộ với mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công 77

Trang 13

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Lưu đồ nghiên cứu 43

Sơ đồ 3.1 Tóm tắt kết quả nghiên cứu 50

Sơ đồ 3.2 Kết quả điều trị BN trong nghiên cứu 60

Trang 14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là bệnh lý ác tính, đơn dòng của các tế bào tạo máu đầu dòng của hệ thống dòng tủy Bệnh không đồng nhất về di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và / hoặc các tế bào đầu dòng, gây

ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu thuộc dòng tủy, dẫn đến kết cục lâm sàng khác nhau Đây là thể bệnh thường gặp nhất trong các thể bạch cầu cấp ở người lớn, chiếm tỉ lệ 1,3% trong tổng số các bệnh ác tính Tỉ lệ mắc bệnh hàng năm là 3,9 trên 100.000 người và tăng dần theo tuổi Tuổi trung bình

Việc phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường nhiễm sắc thể (NST) và đột biến gen (ĐBG) theo Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu (ELN: European Leukemia Net) hay Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN: National Comprehensive Cancer Network) giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, mang lại hiệu quả điều trị tốt nhất Khoảng 40 – 50% bệnh nhân (BN) BCCDT không có

đồng nhất và cần tiến hành khảo sát thêm các ĐBG nhằm giúp phân nhóm nguy cơ

chính xác hơn Đột biến CEBPA (2 allen) hoặc NPM1 (không xuất hiện đồng thời với

FLT3-ITD) trên BN có NST đồ bình thường giúp xác định BN thuộc nhóm nguy cơ

nhóm nguy cơ xấu, có tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn (LBHT) thấp hơn, kết cục xấu hơn với thời gian sống không tái phát (RFS: Relapse-free survival), thời gian sống không biến

cố (EFS: Event-free survival) và thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survival) ngắn

Trên thế giới, đã có các nghiên cứu tiến hành khảo sát phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST và ĐBG theo ELN 2017; đồng thời, đánh giá đáp ứng điều trị và kết

được ghi nhận lần lượt là 38 – 55%, 26 – 42% và 16 – 36% Nghiên cứu của A

Trang 15

Bataller11 ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau tấn công của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 90%,

lần lượt là 54%, 30,6% và 12,2% (p < 0,0001)

Ở Việt Nam, một số nghiên cứu khảo sát các bất thường NST và ĐBG cũng như đánh giá hiệu quả điều trị của BN BCCDT ở trẻ em và người lớn Nghiên cứu của

NST ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 25%, 63,6% và 11,4%

FLT3-ITD, FLT3-TKD có thể xuất hiện riêng lẻ hoặc đồng thời trên BN BCCDT có

đạt LBHT sau hóa trị tấn công là 83,9% và tỉ lệ tử vong là 6,5% trên BN BCCDT từ

17,5% BN LBHT, 5% BN lui bệnh một phần (LBMP), 10% BN cải thiện về huyết

Tuy nhiên, chưa có công trình nghiên cứu nào thực hiện việc đánh giá đáp ứng điều trị BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST và ĐBG (ELN 2017), cũng như theo dõi điều trị trong thời gian dài tại Việt Nam Do

đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá đáp ứng điều trị trên BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ” với 2 câu hỏi nghiên cứu như sau:

1 Tỉ lệ của các nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) trên BN BCCDT người lớn ở Việt Nam là bao nhiêu?

2 Mức độ đáp ứng điều trị của BN BCCDT người lớn dựa trên phân nhóm nguy

cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) như thế nào?

Trang 16

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

2 Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG và sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ

3 Phân tích mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ

Trang 17

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy

BCCDT là bệnh lý ác tính, đơn dòng của hệ tạo máu, đặc trưng bởi: (1) sự tăng sinh rất mạnh nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các tế bào non dòng tủy, (2) sự tích tụ của các tế bào non bất thường, chủ yếu ở tủy xương và các cơ quan

Bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong

tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dòng; thông qua các ĐBG và bất thường NST, gây ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu thuộc hệ thống dòng tủy Sự không đồng nhất này thể hiện qua kết cục lâm sàng khác nhau giữa các BN BCCDT

1.2 Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy

1.2.1 Yếu tố di truyền

 Hội chứng Down: Tỉ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp là 19% ở giai đoạn sơ sinh

 Hội chứng Shwachman-Diamond: Tỉ lệ mắc loạn sinh tủy và BCCDT là 19% khi

20 tuổi và 36% khi 30 tuổi

 Loạn sừng di truyền: Nguy cơ BCCDT là 195/1

1.2.2 Các bệnh lý tủy xương khác

 Bệnh đa hồng cầu: Tỉ lệ chuyển BCCDT là khoảng 1,3%

 Tăng tiểu cầu tiên phát: Tỉ lệ chuyển BCCDT khoảng 5,1%

 Xơ tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT trong vòng 10 năm đầu từ 8 đến 23%

 Loạn sinh tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT < 10%, tăng lên 65,4% ở nhóm nguy cơ cao

1.2.3 Yếu tố môi trường

 Hút thuốc lá: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,6

 Thuốc trừ sâu/thuốc diệt cỏ: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,55

 Tiếp xúc với benzen: Liên quan giữa liều tiếp xúc với sự phát triển BCCDT

Trang 18

1.3 Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy

Đặc trưng của BCCDT là một bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dòng BCCDT có thể phát triển sau những biến đổi tiền ác tính trong tủy (BCCDT thứ phát), sau hóa trị/xạ trị (BCCDT liên quan đến điều trị) hoặc không có căn nguyên rõ ràng trước đó (BCCDT mới chẩn đoán)

Sinh bệnh học của BCCDT rất phức tạp bao gồm nhiều yếu tố nội, ngoại sinh và chưa được hiểu một cách tường tận Các yếu tố như phơi nhiễm độc chất, phóng xạ

đã được chứng minh có mối liên hệ chặt chẽ với BCCDT

Các bệnh lý nội khoa, huyết học mạn tính với những rối loạn trong cơ chế điều hòa tăng trưởng tế bào hay những bất thường bẩm sinh liên quan đến bất thường bộ gen cũng đã được chứng minh là những yếu tố nguy cơ khởi đầu cho sự phát triển của BCCDT Ở người già, sự suy giảm chức năng của các phân tử trong vai trò kiểm soát, duy trì ổn định bộ gen đã được ghi nhận bằng thực nghiệm với phát hiện về nhiều loại đột biến đặc trưng trong bạch cầu cấp Tuy những giả thiết này đã nghiên cứu và

mô tả, nhưng cơ chế cụ thể, chính xác của các yếu tố này trong BCCDT vẫn chưa được làm sáng tỏ

1.3.1 Tế bào gốc bệnh bạch cầu

BCCDT là hậu quả của một chuỗi các đột biến sinh dưỡng của tế bào gốc tạo máu nguyên thủy hoặc đôi khi là những tế bào đã được biệt hóa hơn Đa số các bằng chứng thuyết phục chỉ ra rằng phần lớn BCCDT phát triển từ một hoặc hai dòng tế bào mang CD34+ là: tế bào đa năng tiền thân dòng tủy- multipotential myeloid progenitor (CD34+CD38–CD45RA+CD90–) hoặc tế bào tiền thân dòng hạt, đơn nhân- granulocyte-monocyte progenitor (CD34+CD38+CD45RA+CD110+) Cả hai quần

Trang 19

thể tế bào này tương ứng với các tế bào tiền thân tạo máu bình thường và không đóng vai trò trong tạo tế bào lympho Phát hiện này đã được xác nhận bằng phân tích biểu hiện hàng loạt gen Trong đa số các trường hợp, TBG BCCDT phát sinh từ đột biến sinh dưỡng ở một trong những quần thể tế bào này

1.3.2 Tế bào gốc tiền bệnh bạch cầu

Một số bằng chứng thực nghiệm cho thấy một số trường hợp BCCDT có thể phát sinh từ sự tích lũy của những thay đổi di truyền gen và ngoại gen của tế bào gốc đa năng Phân tích tế bào đơn độc nhận thấy sự phát triển đơn dòng sau nhiều đột biến xảy ra trong tế bào gốc tạo máu của một số BN BCCDT Những tế bào gốc này được đặt tên là tế bào gốc preleukemia, từ đó nêu ra giả thuyết BCCDT tiến triển từ các tế bào mang đột biến đã biết Đây có thể được xem là nguyên nhân gây ra tái phát sau điều trị vì các tế bào này vẫn còn tồn tại Ví dụ, nếu các tế bào gốc preleukemia này

là các tế bào gốc có đột biến DNMT3A (DNA methyltransferase 3A), TET2 (ten-eleven

translocation methylcytosine dioxygenase 2), IDH1 [Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 1], IDH2 [Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 2] thì những tế bào gốc

preleukemia này có thể được tìm thấy trong tủy xương của BN đã đạt lui bệnh sau điều trị

1.3.3 Vai trò của telomeres

Bệnh nhân BCCDT với nhiều bất thường NST luôn có đặc trưng telomeres ngắn Việc cắt ngắn telomeres liên quan đến tuổi có thể có vai trò quan trọng trong kém ổn định bộ NST trong sinh bệnh học BCCDT Tế bào ung thư thường có sự cắt ngắn đa dạng về chiều dài của telomeres nhưng trong giai đoạn lui bệnh, sự cắt ngắn này trong các tế bào máu thường được cải thiện

1.3.4 Đột biến sinh dưỡng

Đột biến sinh dưỡng do hậu quả của chuyển vị NST hiện diện ở phần lớn BN BCCDT Các chuyển vị này dẫn đến sự tái sắp xếp trong những vùng quan trọng của các gen tiền sinh ung Chuyển vị của hai gen thường không ngăn cản quá trình phiên

mã và dịch mã do đó các chuyển vị vẫn tạo ra protein Tuy nhiên các protein này là những protein bất thường về cấu trúc do đó gây bất thường trong dẫn truyền tín truyền

Trang 20

hiệu tế bào, gây mất điều hòa quá trình tăng sinh, biệt hóa và giúp tế bào thoát khỏi apoptosis, từ đó dẫn đến chuyển dạng ác tính Các gen thường bị đột biến trong

BCCDT là yếu tố gắn lõi (CBF: Core binding factor), RAR-α, HOX, MLL và một số

gen khác Tuy nhiên những đột biến sơ khởi này không đủ để gây ra BCCDT Các

đột biến hoạt hóa thêm vào sau này, ví dụ, FLT3 và KIT hoặc N-RAS và K-RAS là

những điều kiện đủ để tăng sinh những tế bào ác tính Các ĐBG tiền sinh ung khác

có thể gặp trong BCCDT gồm FES, FOS, GATA-1, JUN B, MPL, MYC, p53, PU.1,

RB, WT1, WNT, NPM1, CEBPA và các gen khác Nhìn chung, có 7 phân nhóm gen

có liên quan đến sinh bệnh học BCCDT: (1) chuyển vị tác nhân phiên mã; (2) nucleophosmin ức chế khối u; (3) nhóm liên quan đến methyl hóa DNA; (4) điều chỉnh tín hiệu, chromatin; (5) kiểm soát phiên mã; (6) phức hợp gắn kết và (7) phức hợp cắt (sliceosome) Những đột biến này tương tác với các đột biến mất chức năng khác của các yếu tố phiên mã để tạo ra bạch cầu cấp với những đặc điểm bất thường

về tăng sinh, chết theo chu trình, biệt hóa và trưởng thành Các tế bào gốc hoặc các

tế bào tiền thân bị đột biến có khả năng tăng sinh và duy trì khả năng biệt hóa nên nhiều kiểu hình của chuyển dạng bạch cầu cấp có thể xảy ra

1.4 Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen của bạch cầu cấp dòng tủy

Các biến đổi di truyền là cơ chế nền tảng để phát triển BCCDT Các tiến bộ về công nghệ di truyền đã và đang giúp phát hiện thêm nhiều đột biến, đóng góp vào sự hiểu biết về cơ chế gây bệnh cũng như điều trị và tiên lượng BCCDT

1.4.1 Các tái sắp xếp NST thường gặp

Bất thường di truyền là sinh bệnh học cơ bản của BCCDT, được quan sát thấy ở

50 – 60% các trường hợp BCCDT mới chẩn đoán, 70 – 80% các trường hợp BCCDT

như bạch cầu cấp tiền tủy bào có đặc điểm bất thường NST riêng biệt và có kết cục lâm sàng tương đối đồng đều trong khi các phân nhóm BCCDT khác như BCCDT có

Trang 21

bất thường NST, biểu hiện lâm sàng và sinh bệnh học của nhóm BN này rất đa dạng

và bị tác động bởi một số cơ chế phân tử

1.4.1.1 CBF

RUNX1 và CBFβ dạng không đột biến tạo thành phức hợp CBF điều hòa quá trình

tạo máu bình thường Yếu tố kết dính lõi bao gồm một tiểu đơn vị alpha và tiểu đơn

vị beta Có 3 tiểu đơn vị alpha (RUNX1-3) và một tiểu đơn vị beta (CBFβ) được xác

định cho đến nay Tiểu đơn vị alpha liên kết với trình tự DNA và tiểu đơn vị beta ổn định sự tương tác giữa tiểu đơn vị alpha và DNA nhưng không tương tác với DNA

Sự tham gia của tiểu đơn vị beta CBFβ giúp gia tăng 40 lần ái lực với DNA của

RUNX1 Do đó, cả hai tiểu đơn vị đều cần thiết cho hiệu quả phiên mã tối đa để tạo

ra các sản phẩm đặc hiệu như protein tyrosine kinase đặc hiệu tế bào lympho, thụ thể GM-CSF, interleukin-3 và myeloperoxidase

Ở BN bạch cầu cấp có CBF, việc gây đột biến thứ hai là cần thiết để hình thành bạch cầu cấp dòng tủy Các đột biến thứ hai thường được phát hiện là NPM1, c-KIT

hóa các protein và hoạt hóa con đường truyền tín hiệu liên quan tới sự tăng sinh, biệt

hóa, di trú và tồn tại của các TBG tạo máu Gen c-KIT định vị trên NST 4q12 trải dài

89 kb, gồm có 21 exon, trong đó exon 9 có 2 dạng đồng phân khác nhau bởi 12 nucleotide tạo ra 2 loại protein khác nhau có 976 aa và 972 aa Nhiều vị trí đột biến khác nhau của Kit đã được ghi nhận trong các loại ung thư khác nhau, phản ánh tác động của từng đột biến trên các con đường tín hiệu khác nhau Một số vị trí dễ xảy ra đột biến (hot spot) trong gen Kit gây nên biến đổi trong cấu trúc của các domain Đột biến tại các domain, chẳng hạn như vùng cận màng (juxtamembranes) nội bào và ngoại bào, nằm ở exon 8, 9, 11, 12 và exon 17, tương ứng với vòng kích hoạt trong vùng kinase, phá vỡ các cơ chế tự ức chế của Kit Tầm quan trọng của hai domain này được phản ánh trong vai trò của chúng trong cấu trúc và chức năng của Kit Kiểu đột biến thường gặp trong BCCDT là đột biến thêm hoặc mất đoạn tại exon 8 dẫn tới

mất amino acid aspartic tại codon 419, đột biến cKIT-ITD tại exon 11, 12 hoặc đột

biến điểm làm thay đổi cấu trúc trong vùng tyrosin kinase (exon 17) Trong đó, phổ biến nhất là kiểu đột biến D816V và ít phổ biến hơn là D816Y, D816H, D816F và

Trang 22

D816I hoặc đột biến điểm tại một số codon khác như 821, 822 và 823 Phức hợp đột

biến cKIT-ITD tại exon 11, 12 được xác định khoảng 7% trong BCCDT trẻ em

Những dữ liệu về ý nghĩa tiên lượng của đột biến c-KIT trong BCCDTcó đột biến

yếu tố gắn lõi ngày càng nhiều, tuy nhiên vẫn không có sự đồng thuận hoàn toàn

ELN 2017 đã loại bỏ khảo sát đột biến c-KIT ra khỏi bilan chẩn đoán và không đề

cập đến đột biến này trong phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN: National Comprehensive

Cancer Network) vẫn giữ quan điểm đưa đột biến c-KIT vào phân nhóm nguy cơ cho

dụng phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

1.4.1.2 PML-RARA

Bạch cầu cấp tiền tủy bào hay BCCDT thể M3 đặc trưng bởi chuyển vị

t(15;17)(q24;q21) tạo tổ hợp gen PML-RARA Gen RARA nằm trên NST 17q21 chịu

trách nhiệm mã hóa một thụ thể thuộc siêu họa thụ thể hormone nhân (nuclear hormone receptor superfamily), kích hoạt phiên mã khi có sự hiện diện của phối tử như retinoic acid (RA) để cảm ứng nhiều gen đích liên quan đến quá trình biệt hóa Protein RARA tạo thành dạng bắt cặp không tương đồng (heterodimer) với protein RXRA (retinoic X receptor) để hình thành nhân tố hoạt hóa phiên mã gắn với RARE (retinoic acid response elements) Hoạt hóa phiên mã thì cần thiết cho sự biệt hóa của

tế bào tiền tủy bào Khi không có các phối tử, phức hợp bắt cặp không tương đồng RAR-RXR tạo ra sự ức chế phiên mã thông qua việc tái tạo chromatin bằng các chiêu

mộ các chất đồng ức chế phiên mã bao gồm histone deacetylases (HDACs) và các histone methyltransferases Khi có sự hiện diện của phối tử, các phức hợp đồng ức chế tách rời khỏi RAR-RXR, loại bỏ sự ức chế và sự hoạt hóa phiên mã được tái khởi động

Gen PML nằm trên NST 15q24 chịu trách nhiệm mã hóa hơn 20 đồng phân khác

nhau Protein ức chế khối u PML thì cần thiết cho việc tạo thành cấu trúc nhân gọi là PML-nuclear body (PML-NB) liên quan đến việc cô lập và giải phóng các protein, dung hòa các biến đổi sau dịch mã và thúc đẩy các sự kiện trong nhân đáp ứng với

Trang 23

các stress khác nhau của tế bào PML điều hòa các con đường truyền tín hiệu liên

quan đến phiên mã chất ức chế chu trình tế bào gồm p27Kip và pro-apoptotic factor Bim, phù hợp với chức năng ức chế khối u của PML

1.4.1.3 BCCDT liên quan gen MLL

Tái sắp xếp NST tại 11q23 ở các BN bệnh bạch cầu có liên quan đến gen Mixed

Lineage Leukemia (MLL) Gen MLL có tác dụng sinh bệnh bạch cầu chỉ khi tạo tổ

hợp với phổ rộng các gen đối tác, bao gồm AF4, AF9, ELN, AF10 và ELL Các tổ

hợp MLL nhắm mục tiêu vào chromatin khi MEN1 và LEDGF gắn vào vùng đầu tận

N của MLL và ở đó các tổ hợp MLL hoạt hóa gen HoxA9, HoxA10 – là các gen thường được điều hòa tăng lên trong bệnh lý bạch cầu liên quan đến MLL Vì vậy, nhiều tổ hợp MLL có khả năng giảm điều hòa phiên mã các gen đích của chúng bằng

cách can thiệp vào sự kiểm soát phiên mã, làm mất điều hòa gen dẫn đến bệnh Các

tổ hợp MLL gặp ở trên 70% bệnh nhi sơ sinh mắc bạch cầu cấp lympho và khoảng 30 – 50% các bé sơ sinh mắc BCCDT; các chuyển vị MLL cũng gặp ở bệnh bạch cầu trẻ

em lớn tuổi hơn và người lớn, chiếm khoảng 10% các trường hợp Nhìn chung,

khoảng 10% trường hợp bạch cầu cấp có mang chuyển vị MLL Các BN này có tiên

lượng xấu và được điều trị theo phác đồ nhóm nguy cơ cao, tuy nhiên, điều này có thể thay đổi theo gen đối tác chuyển vị

1.4.2 Đột biến của các gen chuyên biệt

Rối loạn di truyền chính là trọng tâm trong nghiên cứu sinh bệnh học của BCCDT BCCDT được cho là phát sinh từ ít nhất hai sự kiện di truyền kết hợp nhau Các bất thường loại I dẫn đến sự gia tăng, không kiểm soát được và/hoặc sự sống sót của tế bào bạch cầu và thường là các đột biến kích hoạt của các gen liên quan đến con đường

truyền tín hiệu, chẳng hạn như FLT3, KIT, N-RAS, K-RAS và PTPN11 Các bất

thường loại II làm suy giảm khả năng biệt hóa và chủ yếu là do sai lệch di truyền trong các yếu tố phiên mã tạo máu, ví dụ do chuyển vị đặc trưng BCCDT

t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q21), tái sắp xếp 11q23, NPM1 và CEBPA Hầu hết

các đột biến riêng lẻ không đủ để gây nên BCCDT Khi xuất hiện cùng nhau trên một

Trang 24

1.4.2.1 FLT3

FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) là 1 thành viên của họ thụ thể tyrosine kinase

nhóm III – liên quan đến quá trình tạo máu, biểu hiện ở khoảng 90% blast dòng tủy

của các BN BCCDT Gen FLT3 nằm ở NST 13q12 mã hóa 993 acid amin, có cấu

trúc bao gồm: vùng ngoại bào giống Immunoglobulin (Immunoglobulin – like extracellular domain), vùng xuyên màng (Transmembrane domain), vùng cận màng

đến lớn hơn 400 base pair (bp), còn gọi là nhân đoạn nội tại (ITDs), là đột biến thường

Cả đột biến FLT3-ITD và FLT3-TKD đều hay gặp ở BN BCCDT có NST đồ bình

thường (30 – 39%, 6 – 14%), cả những trường hợp bất thường như

a) FLT3-ITD

Trước đây, người ta cho rằng FLT3-ITD được giới hạn chèn đoạn ở vùng cận màng Tuy nhiên, gần đây, FLT3-ITD còn được tìm thấy ở TKD1 (khoảng 28 – 31%) Các

đột biến này làm thay đổi cấu trúc protein thứ phát, làm gián đoạn chức năng tự ức

phép FLT3 chuyển đổi từ dạng bất hoạt thành dạng hoạt hóa mà không cần có phối

tử xúc tác

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tiên lượng xấu của nhóm BCCDT có FLT3-ITD, dẫn

đến thời gian lui bệnh ngắn hơn và kết quả sống còn thấp hơn khi so sánh với nhóm

wild-type FLT3 Tuy nhiên, gần đây, người ta nhận thấy biểu hiện của FLT3-ITD

không giống nhau giữa các BN mang đột biến Nói cách khác, đặc điểm lâm sàng,

sinh học, tiên lượng và dự hậu của các BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD phụ thuộc

vào sự khác biệt về mức độ biểu hiện, được xác định bởi tỉ lệ allele có đột type (alletic ratio) hoặc lượng allele có đột biến/tổng số allele, cũng như chiều dài

ảnh hưởng bởi các đột biến khác kèm theo, chẳng hạn như đột biến NPM1

Trang 25

Mối liên quan giữa tiên lượng bệnh và lượng allele đột biến có thể giải thích trên

cơ sở sinh học: nhóm có lượng đột biến cao tương ứng với tình trạng đồng hợp tử, thường là do quá trình mất cân bằng NST từ cha hoặc mẹ (UPD: Uniparental disomy), xảy ra khi một người nhận được hai bản sao của NST hoặc một phần của NST, từ một người cha hoặc mẹ và không có bản sao nào từ người kia; trong khi đó, nhóm có lượng đột biến thấp có thể do sự phát sinh các subclone nhỏ, xảy ra ở những giai đoạn

sau của quá trình phát triển bệnh bạch cầu Đoạn chèn vào gen FLT3 càng dài, hay nói cách khác, số cặp base chèn vào gen FLT3 càng nhiều thì ảnh hưởng xấu đến hiệu

quả điều trị có thể giải thích là do nó ảnh hưởng đến nhiều vùng chức năng hơn và

phá hủy hoạt động điều hòa quá trình tự ức chế của gen FLT3 chuẩn hơn

b) FLT3-TKD

Đây là các đột biến thay thế, chèn hay mất trong ở vùng điều hòa FLT3, thúc đẩy

nó thành dạng hoạt hóa Vị trí đột biến thường nhất ở amino acid D835 và I836 trong quai hoạt hóa của TKD2 Cũng có thể đột biến ở vùng JM và TKD1 nhưng hiếm Dạng đột biến này thường gặp trong BCCDT dòng tủy – đơn nhân và BCCDT dòng

đơn nhân Dự hậu của BN BCCDT mang đột biến FLT3-TKD vẫn còn nhiều tranh

cãi

1.4.2.2 NPM1

Nucleophosmin (NPM), một loại protein di chuyển như con thoi giữa hạt nhân và

tế bào chất, ưu thế trong hạt nhân NPM có thể ngăn tổng hợp protein trong hạt nhân đồng thời điều hòa sự phối hợp và vận chuyển các phân tử tiền ribosome qua màng nhân Nó cũng là đích của các phức hợp CDK2-cyclin E trong sự sao chép trung thể

và liên quan đến sự điều hòa của protein ARF-p53 trong con đường ức chế khối u

Gen NPM1 định vị trên NST 5q35 với chiều dài 25kb, gồm 12 exon Gen NPM1 có thể được phiên mã thành 3 dạng đồng phân khác nhau là NPM1, NPM1.2 và một dạng

đồng phân thứ 3 chưa rõ chức năng Trong đó, NPM1 là dạng phổ biến và dài nhất với 11 exon, thiếu exon 10, mã hóa cho protein có 294 acid amin NPM1 là một protein di chuyển giữa nhân và bào tương, định vị chủ yếu trong nhân tế bào, có vai

Trang 26

trò trong sinh tổng hợp ribosome, vận chuyển trong nhân, nhân đôi trung thể, ổn định

Khoảng 40 kiểu đột biến NPM1 đã được xác định, tất cả đều nằm trên exon 12 Trong đó, đột biến chèn thêm 4bp “TCTG” tại vị trí nucleotide 956 - 959 (loại A) là thường gặp nhất, khoảng 75 - 80% trường hợp; đột biến loại B và D lần lượt chiếm tỉ

lệ 10% và 5%; các đột biến khác thì hiếm gặp hơn Tất cả các đột biến gây ra sự lệch

thể 2 allele, chiếm 2/3 tổng số trường hợp hay 1 allele trong 1/3 truờng hợp còn lại

Ở BN BCCDT có NST đồ bình thường, đột biến đơn độc 2 allele CEBPA mang ý

nghĩa tiên luợng tốt, trong khi đột biến 1 allele thì không mang ý nghĩa tuơng tự Các

phân tích gộp gần đây cho thấy BCCDT có đột biến 2 allele CEBPA có OS dài hơn

Đột biến 2 allele CEBPA thường là dị hợp, gồm 1 đột biến đầu N tận và 1 đột biến đầu C tận trên 2 allele khác nhau dẫn đến mất biểu hiện CEBPA, dạng đồng hợp hiếm

hơn, gồm cùng 1 loại đột biến trên cả 2 allele Đột biến mất đầu N tận làm ngắn

protein CEBPA với hiệu quả âm tính trội Đột biến đầu C tận làm giảm khả năng

C tận Các đột biến khác cùng tồn tại trong BCCDT có đột biến 2 allele CEBPA hiếm hơn đột biến 1 allele CEBPA Điển hình là đột biến FLT3-ITD và đột biến NPM1 không hiện diện trong BCCDT có đột biến 2 allele CEBPA

Cơ chế kiểm soát sao mã bất thường trong đột biến 2 allele CEBPA vẫn chưa được giải thích Nerlov và cộng sự đã báo cáo trên chuột có đột biến CEBPA đầu C tận có

sự tăng sinh các TBG tạo máu dài hạn, dẫn đến lan tràn các TBG tiền ung thư Còn

Trang 27

đột biến đầu N tận không liên quan đến việc tăng sinh các TBG này, nhưng đột biến này cho phép hình thành các tế bào tiền thân dòng tủy Do đó mà khi kết hợp cả 2 loại đột biến này làm thúc đẩy bệnh tiến triển

1.4.2.4 ASXL1

Gen ASXL1 (Additional sex combs-like 1) nằm trên NST 20q21 Đột biến ASXL1

làm giảm sự chiêu mộ và ổn định PRC2, làm giảm ức chế trimethyl hóa H3K27 ở các

locus khác nhau Đột biến sinh dưỡng ASXL1 xảy ra ở nhiều bệnh lý ác tính huyết

học: bạch cầu mạn dòng mono, loạn sinh tủy, xơ tủy nguyên phát, BCCDT (mới chẩn

đoán và thứ phát) Mặc dù vai trò chính xác của ASXL1 trong quá trình tạo máu bình thường và sự đột biến ASXL1 ảnh hưởng lên sự hình thành các bệnh lý ác tính huyết học vẫn còn chưa rõ ràng nhưng nhiều dữ liệu cho rằng ASXL1 hoạt động như một

Đột biến ASXL1 được báo cáo trong 5 - 36% trường hợp BCCDT mới chẩn đoán

và thường liên quan đến tiên lượng xấu Đột biến này thường xảy ra ở người lớn tuổi

(≥ 60 tuổi), kèm với NPM1 wild-type, đột biến FLT3-ITD, đột biến CEBPA và dẫn

đến thời gian sống còn kém hơn Nghiên cứu trên BN BCCDT người lớn (18 – 61

1.4.2.5 RUNX1

Gen RUNX1 (Runt-related transcription factor 1) nằm ở NST 21q22, rất quan trọng

trong quá trình biệt hóa quá trình tạo máu cũng như quá trình hình thành TBG tạo

máu ở mô phôi trong nghiên cứu mô hình chuột RUNX1 có chứa RUD (Runt

homology domain) chịu trách nhiệm cho sự dimer hóa của yếu tố gắn lõi β (PEBP2β),

yếu tố dịch mã và vị trí gắn DNA Các đột biến RUNX1 tạo thành các protein bị mất hoàn toàn hoặc một phần vùng hoạt hóa dạng trans RUNX1 có thể kích hoạt hoặc ức

chế sự biểu hiện của gen mục tiêu, tùy thuộc vào số lượng các yếu tố dịch mã tương

tác với nhau, sự đồng kích hoạt hay sự đồng ức chế RUNX1 điều hóa quá trình tạo

máu thông qua điều hòa nhiều gen tạo máu, bao gồm các yếu tố tăng trưởng

(GM-CSF, MPO, IL-3), thụ thể bề mặt (TCRA, TCRB, thụ thể M-(GM-CSF, FLT3), các phân

tử tín hiệu (CDKN1A, BLK, BCL2), các chất kích hoạt quá trình dịch mã (STAT3,

Trang 28

MYB) Do đó, RUNX1 rất cần thiết cho việc điều hòa các gen liên quan đến quá trình

tạo máu

Các dạng đột biến RUNX1 đã được phát hiện trong bệnh BCCDT bao gồm: đột biến nội gen, khuếch đại và chuyển đoạn Đột biến RUNX1 cho thấy thường đồng xuất hiện với trisomy 21 và trisomy 13 Đột biến RUNX1 gặp trong 10% BN BCCDT mới chẩn đoán và liên quan đến tiên lượng xấu Đột biến RUNX1 thường đi kèm với

ASXL1, IDH2, KMT2A và EZH2.8 Nghiên cứu cho thấy OS thay đổi có ý nghĩa thống

kê tùy thuộc vào loại đột biến RUNX1: mất cả 2 allele RUNX1 wild-type thì OS là 5 tháng, có nhiều hơn 1 đột biến RUNX1 thì OS là 14 tháng, chỉ có 1 đột biến RUNX1

1.4.2.6 TP53

Gen TP53 mã hóa protein gọi là protein ung thư p53, gắn với DNA và hoạt động

ức chế khối u Protein p53 đáp ứng với những stress của tế bào để gây ra sự ngừng chu trình tế bào, sự chết theo chương trình và sửa sai DNA Trong BCCDT, hầu hết

đột biến TP53 là những thay đổi đơn nucleotide, trong đó kiểu đồng hoán (transition)

chiếm tỉ lệ 65,9%, nhiều hơn kiểu dị hoán (transversion) chiếm tỉ lệ 34,1% Đột biến

đổi TP53 là yếu tố tiên lượng quan trọng trong BCCDT có NST đồ phức tạp Một số nghiên cứu đã cho thấy các đột biến TP53 rất thường gặp (75 – 78%) ở BN BCCDT

trình tự bộ gen của 22 BN BCCDT liên quan đến điều trị và cho thấy tổng số các biến

đổi đơn nucleotide thể sinh dưỡng của TP53 và phần trăm các kiểu dị hoán tương tự

nhau giữa nhóm BCCDT liên quan điều trị so với nhóm bệnh nguyên phát

1.5 Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy

Triệu chứng lâm sàng của BCCDT rất đa dạng, biểu hiện toàn thân với các mức

độ khác nhau, là hậu quả của việc thay thế các tế bào đầu dòng tạo máu bình thường bởi các tế bào ác tính và sự xâm lấn của chúng vào các cơ quan

Trang 29

1.5.1 Hội chứng suy tủy

Thiếu máu dẫn đến mệt, giảm khả năng hoạt động thể lực, đau đầu, xanh xao Thiếu máu nhiều mức độ từ trung bình đến nặng và diễn tiến nhanh nếu không điều trị đặc hiệu Thiếu máu thường do giảm sản xuất, đôi khi kèm theo xuất huyết hay

G/L Bất thường đông máu gặp trong bạch cầu cấp tiền tủy bào (M3) Xuất huyết dưới da và niêm mạc đa dạng: tiểu máu, tiêu máu; đôi khi kèm theo xuất huyết cơ

bạch cầu có thể cao, bình thường hay giảm, tùy thuộc vào số lượng tế bào ác tính trong máu Số lượng bạch cầu hạt tuyệt đối thường giảm dưới 0,5 G/L Nhiễm trùng

là triệu chứng thường gặp nhất lúc mới chẩn đoán, biểu hiện bằng sốt cao liên tục hoặc hạ thân nhiệt, lạnh run Nguyên nhân do giảm bạch cầu hạt, suy giảm miễn dịch

1.5.2 Tổn thương, xâm lấn ngoài tủy xương

Biểu hiện gan to, lách to ở hơn 50% BN BCCDT do thâm nhiễm tế bào ác tính; biểu hiện thâm nhiễm nướu răng, da, hốc mắt (lồi mắt) ở BN BCCDT thể M4, M5

1.5.3 Triệu chứng tắc mạch do tăng bạch cầu

Tắc mạch do tăng bạch cầu được định nghĩa khi số lượng bạch cầu trong máu hơn

100 G/L Nguy cơ tắc mạch gia tăng theo số lượng bạch cầu, do tăng độ quánh máu, giảm khả năng lưu thông do kích thước lớn và đặc tính kết dính của bạch cầu Biến chứng này gây tử vong cao nếu không điều trị kịp thời Các vị trí thường dễ gây tắc

1.5.4 Triệu chứng do ly giải tế bào khối u

Ly giải tế bào khối u thường đi kèm với các trường hợp tăng số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán, bạch cầu lớn hơn 50 G/L hoặc BN có gan to, lách to, hạch to Tình trạng

ly giải này có thể do diễn tiến chết tự nhiên của tế bào ác tính hoặc do tác dụng của thuốc hóa trị Biểu hiện chủ yếu là tình trạng tăng acid uric máu, toan hóa ống thận

Trang 30

dẫn đến suy thận chức năng, tăng urê máu Bên cạnh đó, có thể có biến chứng giảm

1.6 Đặc điểm cận lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy

1.6.1 Huyết đồ

Thiếu máu xảy ra ở hầu hết BN Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào Hồng cầu lưới không tăng Giảm tiểu cầu cũng xuất hiện ở hầu hết BN ở thời điểm chẩn đoán Cơ chế của giảm tiểu cầu là do kết hợp của sự sản xuất tiểu cầu không đủ và giảm đời sống tiểu cầu Tiểu cầu khổng lồ và ít hạt với bất thường chức năng có thể xảy ra Số lượng bạch cầu có thể tăng, giảm hay bình thường ở thời điểm chẩn đoán Khi số lượng bạch cầu hạt trung tính nhỏ hơn 0,5 G/L, BN gia tăng nguy cơ nhiễm trùng Có thể xuất hiện tế bào non ở máu ngoại vi

1.6.2 Xét nghiệm tủy xương

1.6.2.1 Hình thái tế bào

BN được chọc hút tế bào tủy xương để làm xét nghiệm tủy đồ Tủy đồ là xét nghiệm tế bào học tủy xương thường quy khi nghi ngờ bạch cầu cấp Phết máu ngoại biên và lam tủy được nhuộm May– Grunwald– Giemsa hoặc Wright– Giemsa để xem hình thái tế bào Nhuộm hóa tế bào với peroxydase dương tính (≥ 3%) giúp định hướng BCCDT; tuy nhiên, nếu peroxydase âm tính cũng không thể loại trừ BCCDT

do những tế bào non dòng tủy (myeloblast) ở giai đoạn sớm (chưa biệt hóa hoặc biệt hóa kém) hoặc tế bào non dòng đơn nhân (monoblast) âm tính với phương pháp nhuộm peroxydase

Trang 31

Bảng 1.1 Dấu ấn miễn dịch trong phân loại bạch cầu cấp dòng tủy theo FAB

M0/M1/M2

AML M3

AML M4/M5a/M5b

AML M6

AML M7

(Nguồn: Lochem EG, 2004)39

1.6.3 Sinh hóa và đông máu

Acid uric và LDH thường tăng nhẹ hoặc vừa Rối loạn nước và điện giải ít khi xảy

ra và thường ở mức độ nhẹ Xét nghiệm PT và aPTT hầu hết bình thường Giảm antiplasmin, protein C và antithrombin III thường xảy ra và có thể kèm theo huyết khối tĩnh mạch Bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào thường kèm giảm fibrinogen máu

1.7 Chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tủy

Chẩn đoán xác định bệnh BCCDT dựa vào xét nghiệm tủy đồ, nhuộm hóa tế bào, dấu ấn miễn dịch tế bào, NST đồ, kĩ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH: Fluorescent in situ hybridization) và các xét nghiệm ĐBG từ bệnh phẩm tủy xương

1.7.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

sinh tủy và bạch cầu cấp sửa đổi được áp dụng rộng rãi BN được chẩn đoán BCCDT khi hiện diện đồng thời hai tiêu chuẩn sau:

Trang 32

 Số lượng tế bào non trong máu và/hoặc tủy xương lớn hơn hoặc bằng 20% Trong trường hợp có các bất thường NST t(15;17), t(18;21), t(16;16), inv(16); BN có thể được chẩn đoán BCCDT khi số lượng tế bào non nhỏ hơn 20%

nhuộm hóa tế bào dương tính với peroxidase, hoặc có sự hiện diện của dấu ấn miễn dịch tế bào của dòng tủy hay dòng mono

1.7.2 Phân loại

1.7.2.1 Phân loại theo Pháp – Mỹ – Anh (FAB: French - American - British)

Nhóm Pháp – Mỹ – Anh (FAB: French - American - British) đã bắt đầu phân loại BCCDT vào năm 1976 dựa trên hình thái học tế bào và sau đó mở rộng ra, kết hợp với xét nghiệm dấu ấn miễn dịch

Bảng 1.2 Phân loại BCCDT theo FAB dựa trên hình thái học

Trang 33

Hình 1.1 Hình ảnh nguyên tủy bào theo phân loại FAB

(Nguồn: W.Ladines-Castro, 2016) 41

1.7.2.2 Phân loại theo WHO năm 2016 42

- BCCDT với t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

- BCCDT với inv(16)(p13.1q22) hay t(16;16)(p13.1;q22); CBFβ/MYH11

- BCCDT tiền tủy bào với t(15;17)(q22;q12); PML/RARα

- BCCDT với t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A

- BCCDT với t(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214

- BCCDT với inv(3)(q21.3q26.2) hay t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM

- BCCDT dòng mẫu tiểu cầu với t(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL1

- BCCDT với BCR-ABL1 (tạm thời)

- BCCDT với đột biến NPM1

- BCCDT với đột biến CEBPA

- BCCDT với đột biến RUNX1 (tạm thời)

- Biệt hoá tối thiểu (AML with minimal differentiation)

- Không trưởng thành (AML without maturation)

- Trưởng thành (AML with maturation)

Trang 34

- Dòng tuỷ – đơn nhân (Acute myelomonocytic leukemia)

- Dòng đơn nhân (Acute monoblastic/monocytic leukemia)

- Dòng hồng cầu (Pure erythroid leukemia)

- Dòng mẫu tiểu cầu (Acute megakaryoblastic leukemia)

- Dòng ái kiềm (Acute basophilic leukemia)

- Kèm xơ tuỷ (Acute panmyelosis with myelofibrosis)

- Bất thường tạo tế bào dòng tủy thoáng qua (Transient abnormal myelopoiesis)

- BCCDT kết hợp với hội chứng Down

1.8 Tiên lượng bạch cầu cấp dòng tủy

Tiên lượng của BN BCCDT phụ thuộc vào nhiều yếu tố: lâm sàng – sinh học, phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG Các yếu tố lâm sàng bao gồm: tuổi, ECOG, bệnh mới chẩn đoán hay thứ phát, nhiễm trùng, tiền căn hoá trị liệu, số lượng bạch cầu, LDH máu, xâm lấn ngoài tuỷ, xâm lấn thần kinh trung ương, đáp ứng giảm bạch cầu sau hóa trị Yếu tố sinh học bao gồm: hình thái tế bào, dấu ấn miễn dịch tế bào Phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG theo các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị BCCDT trên thế giới như ELN hay NCCN Từ năm 2010 đến nay, hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của ELN đã đề ra và cập nhật phân nhóm nguy cơ

vẫn giữ quan điểm đưa đột biến c-KIT vào phân nhóm nguy cơ cho đến ấn bản năm

cơ theo ELN 2017

Trang 35

Bảng 1.3 Phân nhóm nguy cơ BCCDT theo NCCN

† thấp: tỉ lệ allel thấp (< 0,5); cao: tỉ lệ allel cao (≥ 0,5)

‡ t(9;11)(p21.3;q23.3) được ưu tiên khi đi kèm các đột biến bất lợi hiếm khác

§ 3 hoặc nhiều hơn bất thường các nhiễm sắc thể liên quan, trong đó không có t(8;21), inv(16); t(16;16); t(9;11); t(v;11)(v;q23.3); t(6;9); inv(3;3), t(3;3); BCR-ABL

ll hiện diện 1 monosomy (trừ NST X hoặc Y) đi kèm với ít nhất một monosomy khác hoặc bất thường cấu trúc NST khác (ngoại trừ yếu tố CBF)

¶ Không nên sử dụng như là một yếu tố tiên lượng bất lợi hơn khi đi kèm với các bất thường thuộc nhóm tiên lượng tốt

# TP53 thường đi kèm với BCCDT có bộ karyotype phức tạp hoặc monosomy

1.9 Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy

Điều trị BCCDT nhằm hai mục đích chính: (1) phá hủy tế bào ác tính một cách nhanh nhất và ngăn chặn hình thành dòng tế bào kháng thuốc, (2) nâng đỡ BN trong

Trang 36

thời gian giảm các dòng tế bào máu cho đến khi tủy xương đạt lui bệnh và sản xuất lại các tế bào máu bình thường Hóa trị liệu có thể giúp BN đạt lui bệnh và kéo dài thời gian sống còn ở BN đáp ứng chuẩn với thuốc hóa trị Nếu không được điều trị,

BN thường tử vong trong 2 đến 3 tháng Phương pháp điều trị BCCDT bao gồm: hóa trị liệu, ghép TBG đồng loài, nâng đỡ (truyền máu, kháng sinh); một số ít trường hợp

có thể kết hợp thêm xạ trị, phẫu thuật khi BN có tổn thương xâm lấn khu trú ngoài tủy xương như u hốc mắt, u não Phác đồ điều trị BCCDT bao gồm quá trình hóa trị tấn công nhằm đạt lui bệnh, tiếp theo là giai đoạn hóa trị tăng cường hoặc ghép TBG

Hình 1.2 Các phương pháp điều trị

Chiến lược điều trị cá thể hóa phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: tuổi, thể trạng, bệnh đồng mắc, tiền căn có điều trị bệnh lý ác tính trước đây (BCCDT thứ phát sau hội chứng loạn sinh tủy, hoặc bệnh ác tính các cơ quan khác) Hiện nay, việc lựa chọn phương pháp điều trị được áp dụng trong thực hành lâm sàng chủ yếu dựa theo phân nhóm nguy cơ của các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị BCCDT như ELN hay NCCN, với các phiên bản cập nhật mới nhất

1.9.1 Hóa trị chuẩn

Ngoại trừ bạch cầu cấp tiền tủy bào có phác đồ điều trị riêng biệt (dựa trên phác

đồ kết hợp với ATRA hoặc ATO), các thể BCCDT còn lại được điều trị theo phác đồ

có cytarabine và anthracycline Các nghiên cứu của Nhóm hợp tác nghiên cứu Ung thư và bệnh bạch cầu Hoa Kỳ (CALGB: Cancer and Leukemia Group B) đã thiết lập

Trang 37

nên phác đồ hóa trị tấn công chuẩn hiện nay là phác đồ 7 – 3 với cytarabine và

cứu ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy cytarabine truyền tĩnh mạch liên tục mang lại

trị giảm đáng kể

Lui bệnh được định nghĩa là loại bỏ các quần thể tế bào bạch cầu ác tính trong tủy

và phục hồi huyết học Với phác đồ chuẩn 7 – 3, tỉ lệ LBHT đạt 60 – 80% ở BN < 60

dài tình trạng lui bệnh càng lâu càng tốt Phương pháp điều trị tăng cường bao gồm hóa trị cytarabine liều cao, ghép TBG hoặc hóa trị cường độ thấp Ngày nay, việc chọn lựa chiến lược điều trị phụ thuộc chủ yếu vào thể trạng và phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG theo các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị BCCDT trên thế giới như ELN hay NCCN Thể trạng của BN được đánh giá thông qua tình trạng hoạt động dựa vào chỉ số ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) hoặc chỉ số KPS (Karnofsky performance status)

Nếu tái phát xảy ra, lựa chọn điều trị có thể bao gồm các phác đồ hóa trị khác nhau

theo phác đồ chuẩn có thể không phải là sự lựa chọn thích hợp Những BN này nên được điều trị giảm cường độ hoặc chăm sóc giảm nhẹ Đồng thời, điều trị nâng đỡ tích cực giúp nâng cao hiệu quả điều trị ở tất cả BN nhờ kiểm soát tốt các biến chứng liên quan đến bệnh hoặc hóa trị (hội chứng ly giải u, nhiễm trùng, xuất huyết)

Trang 38

1.9.2 Các thuốc mới

1.9.2.1 Venetoclax

Các phác đồ phối hợp với venetoclax giúp cải thiện kết quả điều trị, bao gồm cả tỉ

lệ LBHT và OS ở những BN lớn tuổi không thích hợp việc hóa trị cường độ mạnh do thể trạng hoặc bệnh đi kèm Điều này dẫn đến việc sử dụng nhanh chóng và rộng rãi các phác đồ kết hợp với venetoclax Các kết hợp dựa trên venetoclax khác đang được nghiên cứu nhằm cải thiện tỉ lệ LBHT trong các chỉ định điều trị như hóa trị tấn công hay hóa trị khi tái phát/ kháng trị; kết hợp với hóa trị liều cao, điều trị duy trì (sau

1.9.2.2 Ức chế FLT3

Đột biến trong FLT3 là biến đổi di truyền phổ biến nhất trong BCCDT, được xác định ở khoảng một phần ba số BN mới được chẩn đoán Đột biến FLT3 (FLT3-ITD)

có liên quan đến việc tăng tái phát và tỉ lệ sống toàn bộ kém hơn Nhiều chất ức chế

phân tử nhỏ đối với tín hiệu FLT3 đã được xác định, hai trong số đó (midostaurin và

gilteritinib) hiện đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ, và nhiều chất khác trong số đó đang được thử nghiệm lâm sàng Mặc dù có những tiến bộ đáng kể, việc đề kháng với các

chất ức chế FLT3 thông qua các đột biến FLT3 thứ cấp, điều hòa các con đường song

song và tín hiệu ngoại bào vẫn là một thách thức đang diễn ra Các chiến lược điều

trị mới để khắc phục tình trạng kháng thuốc, bao gồm kết hợp các chất ức chế FLT3 với các chất chống bạch cầu khác, phát triển các chất ức chế FLT3 mới và liệu pháp miễn dịch hướng FLT3 đang được phát triển lâm sàng tích cực

1.9.2.3 Gemtuzumab ozogamicin

Kháng nguyên CD33 được biểu hiện trên khoảng 90% tế bào non BCCDT và là mục tiêu tiêu diệt qua trung gian kháng thể Gemtuzumab ozogamicin là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp thuộc phân lớp IgG4, kháng CD33 được gắn kết với phần gây

Trang 39

1.9.3 Ghép TBG

Cho đến thời điểm hiện tại, ghép TBG đồng loài sau lần LBHT đầu tiên vẫn là phương pháp điều trị sau lui bệnh tốt nhất Việc thực hiện bilan trước ghép kịp thời nhằm không làm ảnh hưởng đến hiệu quả của ghép TBG Do đó, chỉ định ghép TBG được xem xét ngay sau khi chẩn đoán bệnh Hiện nay, chỉ định ghép TBG theo hầu hết các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị trên thế giới như NCCN, ELN thường dựa vào phân nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG Việc xem xét BN có thích hợp để thực hiện ghép TBG dựa vào các yếu tố: thể trạng, bệnh kèm theo, BCCDT

 BN BCCDT trẻ tuổi (< 60 hay 65 tuổi) thuộc nhóm tiên lượng chuẩn đạt LBHT lần đầu tiên được đề nghị tiếp tục hoá trị tăng cường với các phác đồ dựa vào

nên tiến hành ghép ở lần LBHT thứ 2 nếu đạt được LBHT sau tái phát Tuy nhiên, ở những BN trên 60 tuổi có OS ngắn thì nên được ghép sớm Tuy nhiên, BN nhóm tiên lượng chuẩn với bệnh tồn lưu tối thiểu (MRD: minimal residual disease) dương tính

có thể nhận được lợi ích từ tự ghép TBG, đặc biệt là những BN có nguy cơ tử vong

BN BCCDT thuộc nhóm tiên lượng xấu đạt LBHT lần đầu thường được chỉ định ghép TBG đồng loài, đặc biệt nếu có người cho cùng huyết thống phù hợp HLA BN nhóm nguy cơ cao có khả năng tái phát cao (70 - 90%) nên ghép TBG đồng loài để

ghép TBG ở LBHT lần thứ 2 kém hơn LBHT lần đầu Các điểm tiên lượng như

Tuy nhiên, vẫn chưa có sự đồng thuận về hướng điều trị tiếp theo đối với BN BCCDT thuộc nhóm tiên lượng trung gian sau đạt LBHT lần đầu, nhiều nhà nghiên cứu cho rằng ghép TBG đồng loài, hoá trị tăng cường hay tự ghép có hiệu quả điều

Trang 40

BN tái phát nên được ghép TBG đồng loài Tỉ lệ sống còn sau ghép TBG diệt tủy cho BCCDT đạt LBHT lần 2 khoảng 40 - 50% Tuy nhiên, thời gian lui bệnh lần 2

và OS thường không kéo dài và được tiên lượng bởi thời gian lui bệnh lần đầu, đặc

điểm NST lúc chẩn đoán, tuổi lúc tái phát, ghép TBG trước đó và đột biến FLT3-ITD

Ghép TBG đồng loài đã giúp cải thiện OS khi BN không đạt được LBHT sau 1 đợt hóa trị tấn công [HR 0,58 (0,46 – 0,74), p = 0,00001] cũng như sau 2 đợt hóa trị tấn công [HR 0,55 (0,41 – 0,74), p = 0,0001] Nghiên cứu sử dụng tiêu chí “không đạt LBHT sau 1 đợt hóa trị tấn công” cho phép xác định sớm những BN có đáp ứng rất kém sau 1 đợt hóa trị tấn công và đưa ra một định nghĩa mới về BCCDT kháng trị nguyên phát Nghiên cứu chứng minh rằng ghép TBG đồng loài là phương thức điều

hoá trị liệu từng đợt kết hợp phác đồ điều kiện hoá giảm cường độ có thể giúp kéo dài sống còn sau ghép TBG ở BN không đạt được LBHT sau hóa trị tấn công

Ngoài các biến chứng đe dọa tính mạng có thể xảy ra như bệnh mảnh ghép chống

ký chủ (GVHD: Graft versus host disease) và nhiễm trùng cơ hội, lợi ích sống còn của ghép TBG đồng loài bị ảnh hưởng bởi tỉ lệ tái phát bệnh cao Do đó, cần có các chiến lược để duy trì sự lui bệnh và ngăn ngừa tái phát sau ghép TBG đồng loài Những can thiệp sau ghép TBG đồng loài nhằm mục đích củng cố tác dụng của mô ghép chống bệnh bạch cầu và/hoặc loại bỏ MRD dai dẳng, đặc biệt là với sự hiện diện ngày càng nhiều của các kỹ thuật nhạy cảm hơn để phát hiện bất kỳ bệnh tồn lưu còn sót lại Tuy nhiên, các liệu pháp duy trì này có thể là điều trị quá mức cho những BN với bệnh nguy cơ trung bình, khiến họ tiếp tục bị nhiễm độc lâu dài và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống, do đó cần thiết phải lựa chọn BN phù hợp cũng như theo dõi MRD nghiêm ngặt và liên tục Các nỗ lực khác đang tập trung vào việc sử dụng các nguồn TBG thay thế, cho phép ghép TBG đồng loài ở những BN không có người cho TBG là anh chị em ruột hoặc không phù hợp HLA hoàn toàn Đồng thời, việc sử dụng phác đồ không diệt tủy hay giảm cường độ có thể là một giải pháp trong ghép TBG đồng loài ở BN không cho phép các phác đồ điều kiện hoá đủ liều

Tiêu đề	Đánh Giá Đáp Ứng Điều Trị Trên Bệnh Nhân Bạch Cầu Cấp Dòng Tủy Người Lớn Theo Phân Nhóm Nguy Cơ
Tác giả	Lại Thị Thanh Thảo
Người hướng dẫn	PGS. TS. BS. Nguyễn Trường Sơn, PGS. TS. BS. Phan Thị Xinh
Trường học	Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Nội Khoa
Thể loại	luận án
Năm xuất bản	2023
Thành phố	Thành Phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	171
Dung lượng	4,44 MB