Vi sinh kháng sinh

8/18/2022 M ỤC TIÊU LỊCH SỬ KHÁNG SINH Nêu định nghĩa phân loại kháng sinh KHÁNG SINH Trình bày chế tác động thuốc kháng sinh Trình bày chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn Trình bày tác dụng kết Alexander Flem ing (1881-1955) phối hợp kháng sinh LỊCH SỬ KHÁNG SINH LỊCH SỬ KHÁNG SINH Alexander Fleming (1881-1955) Năm 1922: -Phát Lysozime có nước mắt, nước mũi, nước bọt, dịch vị người -Lysozime enzyme có tác dụng ức chế sinh trưởng số vi khuẩn Năm 1928: -Phát đĩa petri loại nấm (nấm Penicillin notatum) có màu xanh nhạt, tiết chất có khả ức chế sinh trưởng vi khuẩn (ông đặt tên penicilline) LỊCH SỬ KHÁNG SINH Năm 1929: -Fleming công bố kết qủa lúc đầu chưa tạo ý dưluận - Ơng chưa có lực kỹ thuật để chiết xuất Penicilline Năm 1939: -H.Florey E.Chain phương pháp đông khô chiết tách Penicilline Năm 1940-1945: -Penicilline đưa vào thử nghiệm lâm sàng ứng dụng để cứu sống thương binh Thế Chiến thứ II - A.Fleming giải thưởng Nobel y học, ông chia sẻ giải thưởng H.Florey E.Chain Alexander Flem ing (1881-1955) -Sinh Scotland -Là bác sĩ, nhà dược học, nhà sinh vật học 8/18/2022 LỊCH SỬ KHÁNG SINH • Một số KS khác : – Sulfonamid Gerhard Domard (Đức) tìm vào năm 1932 – Streptomycin Selman Waksman Albert Schatz tìm vào năm 1934 • Ngày người biết khoảng 6000 loại KS, 100 loại dùng y khoa PHÂN LOẠI 2.1 Theo nguồn gốc - Vi sinh vật (nấm, xạ khuẩn) + Penicillin từ penicillinnotatum + Streptomycin từ Streptomyces -Bán tổng hợp: Gốc từ vi sinh vật có gắn thêm số nhóm chức: Chlorocide - Tổng hợp: Gentamycin; Cefotaxime ĐỊNH NGHĨA Kháng sinh chất mà có khả ức chế phá hủy nhân lên vi khuẩn, cách tác động tầm phân tử (liều thấp), trình riêng (đặc hiệu) tác động vào hay nhiều gian đoạn chuyển hóa hay cân lý hóa vi khuẩn ANTIBACTERIALS : Anti: chống lại Bacteria: vi khuẩn ANTIBIOTICS : Anti: chống lại Biotic: sống 2.2 Hoạt phổ kháng sinh • phạm vi tác động kháng sinh tới vi khuẩn -Hoạt phổ rộng: có tác dụng lên cầu trực khuẩn Gram dương, Gram âm: Aminoside, Phenicol PHÂN LOẠI Theo nguồn gốc Kháng sinh Theo hoạt phổ Theo hiệu lực tác dụng Theo cấu trúc hóa học 2.3 Theo hiệu lực tác dụng kháng sinh - Chế khuẩn (Bacteriostase) - Diệt khuẩn (Bactericide) - Dung khuẩn (Bacteriolyse) - Ngừng khuẩn (Bacteriopause) -Hoạt phổ vừa: có tác dụng lên cầu khuẩn Gram dương âm; trực khuẩn Gram dương:  lactam; Macrolide -Hoạt phổ hẹp: tác dụng lên loại vi khuẩn: INH tác dụng vi khuẩn lao 8/18/2022 2.3 Theo hiệu lực tác dụng kháng sinh - Chế khuẩn: Là ức chế việc nhân lên vi khuẩn, điều trị thường người ta dùng liều chế khuẩn (nhiễm trùng cấp thể trung bình) 2.3 Theo hiệu lực tác dụng kháng sinh - Ngừng khuẩn (Bacteriopause): Là trường hợp cá biệt: Kháng sinh Macrolide tiếp xúc với vi khuẩn ứ đọng tế bào vi khuẩn làm cho vi khuẩn khơng nhân lên Sau khơng cho vi khuẩn tiếp xúc kháng sinh, ni cấy tiếp, không phát triển (ngừng khuẩn) 2.3 Theo hiệu lực tác dụng kháng sinh - Diệt khuẩn (Bactericide): Là khả phá hủy nhân lên vi khuẩn, kháng sinh có khả chế khuẩn diệt khuẩn mà nồng độ thay đổi Trên thực tế điều trị bệnh nhiễm trùng nặng, toàn thân dùng liều diệt khuẩn 2.4 Theo cấu trúc hóa học Nhóm  - lactam Nhóm Aminoside Nhóm Phenicol Tetracyclin Nhóm Macrolide thuốc lân cận 2.3 Theo hiệu lực tác dụng kháng sinh - Dung khuẩn (Bacteriolyse): Đây khả đặc biệt kháng sinh Penicillin tiếp xúc vi khuẩn leptospira làm tan tế bào vi khuẩn 2.4 Theo cấu trúc hóa học 2.4.1 Nhóm  -lactam: Hoạt phổ vừa, tác dụng phụ gây dị ứng Gồm phân nhóm Penicillin Cephalosporin Cơ chế tác động: ức chế tổng hợp vách tế bào Nhóm Polypeptid Nhóm Sulfamide Nhóm chống nấm nhóm khác 8/18/2022 2.4 Theo cấu trúc hóa học 2.4.2 Nhóm Aminoside Có hoạt phổ rộng, tác dụng với trực khuẩn lao, tác dụng phụ độc thận thần kinh tai - Streptomycin - Gentamicin - Kanamycin - Amikacin - Neomycin Ức chế tổng hợp Protein gắn vào tiểu đơn vị 30 S Ribosome, ức chế nhiệm vụ 30S 2.4 Theo cấu trúc hóa học 2.4.5 Nhóm Macrolide thuốc lân cận Hoạt phổ vừa, tác dụng phụ độc với thận gan nhẹ - Các thuốc Macrolide: Erythromycin, Spiramycin, OleADNomycin - Các thuốc thuộc Lincosamide: + Lincomycin + Clindamycin Ức chế tổng hợp Protein gắn vào tiểu đơn vị 50 S Ribosome, ức chế nhiệm vụ 50S 2.4 Theo cấu trúc hóa học 2.4.3 Nhóm Phenicol Có hoạt phổ rộng, cịn có tác dụng Rickettsia, vi khuẩn thương hàn, độc với thai nhi, tủy xương - Chloramphenicol - Thiamphenicol Ức chế tổng hợp Protein gắn vào tiểu đơn vị 50 S Ribosome, ức chế nhiệm vụ 50S 2.4 Theo cấu trúc hóa học 2.4.6 Nhóm Polypeptid Các kháng sinh thường có nguồn gốc từ trực khuẩn Gram âm - tác dụng chủ yếu đến trực khuẩn Gram âm - Polymycin - Colistin - Bacitracin (tác dụng chủ yếu trực khuẩn Gram âm, vi khuẩn liên cầu tan máu nhóm A) Kháng sinh gắn vào màng bào tương vi khuẩn, gây rối loạn trình thẩm thấu, cân thẩm thấu tế bào bị phá vỡ, hợp chất bên ngồi làm vi khuẩn chết 2.4 Theo cấu trúc hóa học 2.4.4 Tetracyclin - Hoạt phổ rộng, cịn có tác dụng vi khuẩn nội bào: Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia Tetracycline, Oxytetracycline, Doxycycline, Methicycline, Minnocycline - Ức chế tổng hợp Protein gắn vào tiểu đơn vị 30 S Ribosome, ức chế nhiệm vụ 30S 2.4 Theo cấu trúc hóa học 2.4.7 Nhóm Sulfamide: (tìm 1935) Nhóm có nhiều, tác dụng tuỳ theo từngloại: - Thải nhanh: Sulfafurazol - Sulfamethizol - Thải chậm: Sulfamethoxazole - Tác dụng với bệnh nhiễm trùng đường tiêu hóa: Sulfaguanidin - Tác dụng với bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu: Sulfamethoxazol - Tác dụng với vi khuẩn lao: Sulfapyrazinamide Có cấu trúc giống chất chuyển hóa cần thiết (PABA) vi khuẩn, gây nên tượng ức chế cạnh tranh làm cho vi khuẩn không tổng hợp nguyên liệu cần thiết 8/18/2022 2.4 Theo cấu trúc hóa học 2.4.8 Nhóm chống nấm: Nystin, Chlotrimazole, Flycytosime, Micolazole 2.4 Theo cấu trúc hóa học 2.4.9 Các nhóm khác 2.4.9.1 Nhóm Quinolone - Kinh điển: Acid nalidixic, Oxolinic, Flumequin - Thế hệ 2: Norfloxacin, Ofloxacin, Enoxacin Ức chế tổng hợp ADN vi khuẩn 2.4.9.2 Các Nitroimidazole: Metronidazole, Ornidazole, Tinidazole CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS • Ức chế thành lập vách tế bào • Ức chế nhiệm vụ màng tế bào • Ức chế tổng hợp protein • Ức chế tổng hợp acid nucleic 3.1 Cơ chế cấu trúc Cơ chế cấu trúc Do chất kháng sinh (cấu trúc phân tử) mà kháng sinh thay thế, chiếm chỗ phân tử giống dẫn đến rối loạn chuyển hóa tế bào Ví dụ: Các sulfamide, dẫn chất acid Isonicotinic Tác động lên tổng hợp vách Cơ chế phân tử CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Tác động màng tế bào chất Tác động di truyền VK Tác động lên trình tổng hợp protein Company sinh Name tế bào vi khuẩn Sơ đồ tác dụng kháng www.themegallery.com 8/18/2022 3.2 Cơ chế phân tử 3.2 Cơ chế phân tử Thuốc kháng sinh gắn lên phân tử định ngăn cản hoạt động phân tử đó, enzym phân tử Có cách tác động 3.2 Cơ chế phân tử Ức chế tổng hợp vách tế bào Chức vách tế bào : • Giữ hình dạng đặc trưng tế bào VK • Che chở cho tế bào khỏi vỡ áp lực thẩm thấu cao bên tế bào • Làm khn mẫu để tổng hợp vách 3.2 Cơ chế phân tử 3.2 Cơ chế phân tử 3.2 Cơ chế phân tử Tác động lên tổng hợp vách Ức chế tổng hợp vách tế bào Ức chế thành lập vách tế bào Các  lactamin ngăn cản tổng hợp mucopeptid cách phong bế enzym Transpeptidase Như vậy, kháng sinh làm rối loạn trình nhân lên vi khuẩn Khi có mặt kháng sinh, vi khuẩn tiếp tục nhân lên với vách khơng hồn chỉnh khơng có vách Các vi khuẩn dễ bị tiêu diệt thực bào, nhân tố lý hóa học Khi tổng hợp vách tế bào bị ức chế KS thuộc nhóm : → VK Gr(+) biến thành dạng hình cầu khơng có vách (proto-plast) → VK Gr(-) có vách khơng hồn chỉnh (spheroplast) → tế bào dễ vỡ mơi trường có trương lực bình thường Penicillin Cephalosporin Bacitracin Cycloserine Rostocetin Vancomycin 8/18/2022 3.2 Cơ chế phân tử Ức chế nhiệm vụ màng tế bào KS thuộc nhóm : Amphotericin B Colistin Imidazole 3.2 Cơ chế phân tử Chức màng tế bào : • Thẩm thấu chọn lọc • Vận chuyển chủ động • Kiểm soát thành phần bên màng tế bào Nystatin 3.2 Cơ chế phân tử Ức chế nhiệm vụ màng tế bào • Mất toàn vẹn màng tế bào → đại phân tử ion thoát khỏi tế bào → tế bào chết • Màng tế bào VK vi nấm dễ bị phá hủy số tác nhân Polymycins Cơ chế tác động KS Ức chế nhiệm vụ màng tế bào • Imidazole làm suy yếu toàn vẹn màng tế bào vi nấm cách ức chế tổng hợp lipid màng tế bào • Polymycins tác động lên VK Gr (-) • Polyenes tác động lên vi nấm 3.2 Cơ chế phân tử Ức chế tổng hợp protein KS thuộc nhóm Chloramphenicol Erythromycins Lincomycins Tetracyclines Aminoglycosides 3.2 Cơ chế phân tử Ức chế tổng hợp protein Aminoglycosides : Streptomycin • GĐ 1: thuốc gắn vào thụ thể tiểu đơn vị 30S ribosome • GĐ : phong bế hoạt tính phức hợp q trình thành lập chuỗi peptid • GĐ : thông tin mRNA bị đọc sai → acid amin không phù hợp 8/18/2022 3.2 Cơ chế phân tử 3.2 Cơ chế phân tử 3.2 Cơ chế phân tử Ức chế tổng hợp protein Ức chế tổng hợp protein Ức chế tổng hợp protein Aminoglycosides : Streptomycin Tetracyclines Chloramphenicol • GĐ : làm vỡ polysomes thành monosomes → Ribosome khơng có chức tổng hợp protein • Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S ribosome → ngăn chặn amino acid gắn vào chuỗi peptid thành lập • Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S ribosome → ức chế peptidyltransferase → ngăn amino acid gắn vào chuỗi peptid thành lập 3.2 Cơ chế phân tử 3.2 Cơ chế phân tử Ức chế tổng hợp protein Ức chế tổng hợp protein Macrolides Actinomycin • Thuốc gắn vào DNA tạo nên phức hợp → ức chế polymerase → ngăn tổng hợp RNA (mRNA) • Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S ribosome → ngăn cản thành lập phức hợp để tổng hợp chuỗi peptid Lincomycins • Cơ chế giống nhóm Macrolides Mitomycin • Thuốc gắn vào chuỗi DNA ngăn chuỗi tách rời → không chép 3.2 Cơ chế phân tử Ức chế tổng hợp acid nucleic KS thuộc nhóm Actinomycin Mitomycin Nalidixic acid Novobiocin Pyrimethamin Rifampin Sulfonamides Trimethoprim 8/18/2022 3.2 Cơ chế phân tử 3.2 Cơ chế phân tử SỰ KHÁNG THUỐC KS Ức chế tổng hợp acid nucleic Ức chế tổng hợp acid nucleic Rifampin Sulfonamides • Phân loại: • Thuốc gắn vào polymerase → ức chế tổng hợp RNA • PABA(a.para – aminobenzoic) tiền chất để tổng hợp acid folic → tổng hợp acid nucleic ✓ Đề kháng giả: Nalidixic acid • Phong bế DNA gyrase → ức chế tổng hợp DNA * Đề kháng giả: không nguồn gốc di truyền -Do sức miễn dịch thể giảm chức đại thực bào bị hạn chế (có ổ mủ) - Khi vi khuẩn trạng thái nghỉ, không chịu tác dụng kháng sinh Những vi khuẩn ký sinh nội bào ngoan cố kháng sinh không thấm vào tế bào - Khi ổ viêm có vật cản, tuần hồn ứ trệ kháng sinh khó tới ổ viêm ✓ Đề kháng thật • Sulfonamides có cấu trúc tương tự PABA → cạnh tranh → tạo chất tương tự acid folic khơng có chức → cản trở phát triển VK Sự kháng thuốc * Đề kháng thật: Đề kháng tự nhiên -Một số vi khuẩn tự nhiên không chịu tác dụng kháng sinh: E coli không chịu tác dụng erythomycin, tụ cầu không chịu tác dụng colistin -Một số vi khuẩn khơng có vách khơng chịu tác dụng kháng sinh nhóm  lactamin Đề kháng thu - Do thay đổi gen di truyền nên vi khuẩn từ chỗ khơng có trở thành có gen đề kháng Vật liệu di truyền plasmid truyền theo chế : • Chuyển thể ( transformation) • Chuyển nạp ( transduction) • Chuyển vị ( transposition) • Giao phối ( conjugation) 8/18/2022 SỰ KHÁNG THUỐC KS * Cơ chế đề kháng • VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính thuốc • VK làm thay đổi khả thẩm thấu màng tế bào thuốc • Điểm gắn thuốc có cấu trúc bị thay đổi • VK thay đổi đường biến dưỡng làm tác dụng thuốc • VK có enzym bị thay đổi Sự kháng thuốc Điểm gắn thuốc có cấu trúc bị thay đổi • VK đột biến NST → / thay đổi protein đặc biệt tiểu đơn vị 30S → điểm gắn Aminoglycosides → đề kháng • VK / thay đổi PBPs → đề kháng penicillin • VK thay đổi thụ thể tiểu đơn vị 50S ribosome → đề kháng Erythromycin Sự kháng thuốc VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính thuốc • Staphylococci sản xuất ß-lactamase → kháng penicillin G • VK Gr (-) sản xuất adenylase, phosphorylase, acetylase → phá hủy aminoglycoside • VK Gr (-) sản xuất chloramphenicol acetyltransferase → kháng chloramphenicol Sự kháng thuốc VK làm thay đổi khả thẩm thấu màng tế bào thuốc • Tetracyclin tích tụ bên VK nhạy cảm • Polymycins, Amikacin • Một số Aminoglycosides khác Sự kháng thuốc Sự kháng thuốc VK thay đổi đường biến dưỡng làm tác dụng thuốc • VK sử dụng acid folic có sẵn → VK khơng cịn cần PABA → đề kháng với Sulfonamides VK có enzym bị thay đổi • Enzym bị thay đổi chức biến dưỡng bị ảnh hưởng thuốc • Ở VK nhạy cảm với Sulfonamides : Tetrahydropteroic acid synthetase có lực với Sulfonamides cao nhiều so với PABA 10 8/18/2022 PHỐI HỢP KHÁNG SINH Biện pháp hạn chế gia tăng tính kháng thuốc vi khuẩn - Chỉ dùng kháng sinh điều trị chắn nhiễm khuẩn - -Chọn kháng sinh theo kết kháng sinh đồ, đặc biệt ưu tiên kháng sinh có hoạt phổ hẹp - Chọn kháng sinh khuếch tán tốt vào điểm nhiễm khuẩn -Phối hợp kháng sinh hợp lý, đặc biệt bệnh điều trị kéo dài -Giám sát liên tục tình hình đề kháng vi khuẩn thơng báo kịp thời cho bác sĩ điều trị • Tác dụng phối hợp kháng sinh -Làm giảm khả xuất chủng đề kháng trường hợp đề kháng đột biến phối hợp kháng sinh làm giảm xác suất đột biến kép -Đề cao biện pháp khử khuẩn vô khuẩn -Nhằm điều trị nhiễm khuẩn nhiều loại vi khuẩn: ưa khí kỵ khí - Tăng khả diệt khuẩn: Một số phối hợp thuốc có tác dụng hiệp đồng • Kết phối hợp kháng sinh • Tác dụng đối kháng • Tác dụng hiệp đồng Một số phối hợp đối khỏng ã ò-lactamin + aminoglycoside ã Aminoglycoside + chloramphenicol ã Glycopeptid + aminoglycoside • Aminoglycoside + tetracyclin • Sulfamide + trimethoprim ã Quinolon + chlormphenicol ã ò-lactamin + fluoroquinolon ã Penicillin G / ampicillin + tetracyclin • Rifampicin + vancomycin • Penicillin G / ampicillin + macrolide 11 8/18/2022 Phối hợp KS điều trị • Nhiễm trùng nặng, suy giảm MD • Giảm chủng đột biến kháng thuốc / nhiễm trùng mãn • Nhiễm trùng nhiều loại VK phối hợp • Cần có tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn • Giảm liều → giảm độc tính thuốc 12