Nghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

Nghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpNghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen AGT M235T, ACE ID và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀĐÀOTẠO BỘ YTẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀĐÀOTẠO BỘ YTẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN CÔNG DUY

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH CỦA CÁC BIẾN THỂ

GENAGTM235T,ACEI/D VÀAGTR1A1166C Ở BỆNH NHÂN

NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trongbất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận án

MỤC LỤC

TRANG DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

1.2 Biến thể genAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1A1166C 16

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 57

3.2 Tỉ lệ kiểu gen của các biến thể genAGTM235T,ACEI/D 67

AGTR1A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

3.3 Mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể genAGTM235T, 68

ACEI/D vàAGTR1A1166C với yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và

đặc điểm tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

3.4 Mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể genAGTM235T, 78

ACEI/D vàAGTR1A1166C với tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng

sau nhồi máu cơ tim cấp

4.2 Tỉ lệ kiểu gen của các biến thể genAGTM235T,ACEI/D 107

AGTR1A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp 4.3 Mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể genAGTM235T, 110

ACEI/D vàAGTR1A1166C với yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và

đặc điểm tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

4.4 Mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể genAGTM235T, 118

ACEI/D vàAGTR1A1166C với tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng sau nhồi máu

cơ tim cấp

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ

KSTCL : không ST chênh lên

KTC : khoảng tin cậy

NMCT : nhồi máu cơ tim

NMCTC : nhồi máu cơ

AGTR1 : angiotensin II type 1 receptor

(thụ thể angiotensin II típ 1)DNA : deoxyribonucleicacid

GRACE : Global Registry of Acute Coronary Events

HR : hazardratio

(tỉ số nguy hại)

(phản ứng chuỗipolymerase)RAA : renin-angiotensinogen-

aldosteroneRCA : right coronaryartery

(động mạch vành phải)SNP : single nucleotidepolymorphism

(điểm đa hình đơn nucleotide)

Bảng2.5 : Thang điểm GRACE tiên lượng nguy cơ tử vong 52Bảng2.6 : Phân tầng nguy cơ tử vong theo thang điểm GRACE 54Bảng2.7 : Giá trị các biến số sử dụng trong nghiên cứu 55Bảng3.1 : Đặc điểm nhân trắc học và yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành 62

Bảng3.3 : Đặc điểm cận lâm sàng 63Bảng3.4 :

Bảng3.5 :

Bảng3.6 :

Đặc điểm tổn thương động mạch vànhĐặc điểm điều trị nội khoa lúc xuất viện và tái thông mạchvành nội viện

Lý do không sử dụng ức chế men chuyển/chẹn thụ thểangiotensin II

6465

66Bảng3.7 : Tỉ lệ kiểu gen củaAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1A1166C 67

Bảng3.8 : Mối liên quan giữaAGTM235T với yếu tố nguycơ

bệnh mạch vành trong mô hình di truyền lặn TT so với

MM+MT 68Bảng3.9 : Mối liên quan giữaACEI/D với yếu tố nguy cơ bệnh mạch

vành trong mô hình di truyền lặn DD so với II+ID 69Bảng 3.10: Mối liên quan giữaACEI/D và yếu tố nguy cơ

bệnh mạch vành trong mô hình di truyền trội II so với ID+DD 69Bảng3.11: Mối liên quan giữaACEI/D và yếu tố nguy cơ bệnhmạch

vành trong mô hình di truyền đồng trội DD so với II 70Bảng 3.12: Mối liên quan giữa biến thể genACEI/D với đặc điểm

lâm sàng trong mô hình di truyền đồng trội ID so với II 70Bảng 3.13: Mối liên quan giữa biến thể genAGTR1 A1166Cvới đặc

điểm lâm sàng trong mô hình di truyền trội AA so với

Bảng 3.14: Mối liên quan giữa biến thể genAGTR1 A1166Cvới đặc

điểm lâm sàng trong mô hình di truyền đồng trội AC

Bảng 3.15: Mối liên quan giữa biến thể genAGTM235T với tổn

thương động mạch vành trong mô hình di truyền lặn TT

Bảng 3.16: Mối liên quan giữa biến thể genACEI/D với tổn thương

động mạch vành trong mô hình di truyền lặn DD so với

Bảng 3.17: Mối liên quan giữa biến thể genACEI/D với tổn thương

động mạch vành trong mô hình di truyền trội II so với

Bảng 3.18: Mối liên quan giữa biến thể genACEI/D với tổn thương

động mạch vành trong mô hình di truyền đồng trội DD

Bảng 3.19: Mối liên quan giữa biến thể genACEI/D với tổn thương

động mạch vành trong mô hình di truyền đồng trội ID

Bảng 3.20:

so với II

Mối liên quan giữa biến thể genAGTR1 A1166Cvới tổn

thương động mạch vành trong mô hình di truyền trội AA

75

Bảng 3.21: Mối liên quan giữa biến thể genAGTR1 A1166Cvới tổn

thương động mạch vành trong mô hình di truyền đồng trội

Bảng 3.22: Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân nhồi máu cơ

Bảng 3.23: Mối liên quan giữaAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1A1166C

với tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng qua phân tích

Bảng 3.24: Các yếu tố liên quan đến tử vong do mọi nguyên nhân trong

12 tháng qua phân tích hồi quy Cox đơn biến 80Bảng 3.25: Các yếu tố liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân trong

12 tháng qua phân tích hồi quy Cox đa biến 82Bảng 3.26: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân của

các phối hợp biến thể genAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1

Bảng 3.27: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

phân nhóm có hoặc không sử dụng UCMC/CTTAII 86Bảng 3.28: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

phân nhóm điểm GRACE lúc nhập viện 87Bảng 3.29: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

phân nhóm điểm GRACE lúc xuất viện 88Bảng 3.30: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

phân nhóm tăng huyết áp 90Bảng 3.31: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

phân nhóm đái tháo đường 91

Bảng 3.32: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

phân nhóm rối loạn lipid máu 92Bảng 3.33: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

Bảng 3.34: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

Bảng 3.35: Phân tích hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

phân nhóm tiền sử gia đình bệnh mạch vành sớm 93Bảng4.1 : Tuổi trung bình của bệnh nhân NMCT cấp trong các

Bảng4.2 : Giới tính của bệnh nhân NMCT cấp trong các nghiên cứu 96Bảng4.3 : Các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành của nhồi máu cơ tim 100

cấpBảng4.4 : Thể lâm sàng của nhồi máu cơ tim cấp trong các nghiên 101

cứuBảng4.5 : Tỉ lệ kiểu genAGTM235T ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim 107

cấpBảng4.6 : Tỉ lệ kiểu genACEI/D ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp 108Bảng4.7 : Tỉ lệ kiểu genAGTR1A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ

Bảng4.8 : Tỉ lệ tử vong trong 12 tháng ở bệnh nhân nhồi máu cơ

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình1.1 : Tương tác giữa yếu tố di truyền và yếu tốmôi trường 8

trong bệnh mạch vành/nhồi máu cơ timHình1.2 : Bản đồ nhiễm sắc thể các gen liên quan với bệnhmạch

Hình1.3 : Hệrenin-angiotensin-aldosterone 17Hình1.4 : Các thụ thể củahệrenin-angiotensin-aldosterone 18Hình1.5 : Vai trò của hệ RAA thông qua angiotensin II vàthụ

thể AT1 trong diễn tiến của bệnhtimmạch 21Hình1.6 : Các gen và biến thể gen của hệ renin–angiotensin–aldosterone 22Hình2.1 : Minh họa nguyên lý và vị trí bắt cặp của phản ứng PCRphát

điểm đa hìnhAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1A1166C 45Hình2.2 : Kết quả điện di sản phẩm PCR xác định biến thể genAGT

Biểu đồ 3.4 : Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng ở bệnh

nhân nhồi máu cơ tim cấp 79Biểu đồ 3.5 : Đường cong Kaplan-Meier ở nhóm bệnh nhân mang kiểu

genACEDD so với II+ID không sử dụng UCMC/CTTA 89Biểu đồ 3.6 : Đường cong Kaplan-Meier ở nhóm bệnh nhân mang kiểu

genACEDD so với II+ID có điểm GRACE lúc nhập viện

Trong thực hành lâm sàng, NMCT cấp là một cấp cứu tim mạch thường gặp với

tử suất và bệnh suất cao Đây là biểu hiện nặng nhất của bệnh mạch vành chiếm hơn1/3 số người tử vong ở các quốc gia phát triển mỗi năm.3,4Việc tăng cường sử dụngcác biện pháp điều trị và thay đổi lối sống đã giảm đáng kể tử vong do NMCT trongnhững thập niên qua Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong do NMCT cấp vẫn còn cao.5,6Ở nước

ta,tỉlệtửvongtrong12thángởbệnhnhânNMCTcấpdaođộngtrongkhoảng8,0 – 11,8%.7-9

Về mặt cơ chế bệnh sinh, NMCT cấp là một bệnh lý đa yếu tố với cơ chế phứctạp gồm sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và yếu tố môi trường Các yếu tố ditruyền có thể đóng góp khoảng 50 – 60% vào cơ chế bệnh sinh của NMCT.10Ngoài

ra, tiên lượng tử vong ở bệnh nhân NMCT cấp không chỉ phụ thuộc vào yếu tố nhânkhẩu học, bệnh đồng mắc, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phương pháp điều trị

mà còn bị ảnh hưởng bởi các yếu tố di truyền Nhiều dấu ấn di truyền có liên quanđến NMCT cấp đã và đang được xác định, trong đó có gen mã hóa các thành phầncủahệrenin–angiotensin–aldosterone(RAA).HệRAAđóngvaitròquantrọngtrong

điềuhòahuyếtáp,ổnđịnhhuyếtđộngvàcânbằngnộimô.RốiloạnđiềuhòahệRAA có liên quan đếnsinh lý bệnh của nhiều bệnh lý tim mạch – chuyển hóa khác nhau, trong đó có NMCTcấp.11Sự hoạt hóa quá mức hệ RAA thông qua những tác độngbấtlợicủaangiotensinIIgồmcomạch,tiếtaldosterone,tácđộngtrựctiếptrêntếbào cơ tim, kíchthích phì đại tế bào cơ tim, tăng trưởng tế bào cơ trơn mạch máu vànguyênbàosợigâyratáicấutrúc,rốiloạnchứcnăngtim,rốiloạnnhịptimvàtiến

triển xơ vữa động mạch, dẫn đến các biến cố tim mạch nặng và tử vong ở bệnh nhânNMCT cấp.12

Trongyvăn,cácgencủahệRAAđượcnghiêncứunhiềutrongbệnhlýNMCTlà

cácgenAGT,ACEvàAGTR1.GenAGTmãhóaangiotensinogennằmtrênnhiễmsắc thể (NST) số

1, trong đó biến thể M235T (rs699) tại exon 2 được quan tâm nhiềunhất.13GenACEmãhóamenchuyển,thuộcnhánhdàiNSTsố17(17q23)vàcóbiến thể phổ biến

nhất liên quan với NMCT là biến thể I/D (insertion/deletion).13GenAGTR1mã hóa thụ

thể angotenin II típ 1 nằm trên nhánh dài NST số 3 (3q21-25) và có biến thểA1166C (rs5186) được nghiên cứu nhiềunhất.10

Trongkhoảngbathậpniênqua,cácbiếnthểgenAGTM235T,ACEI/DvàAGTR1A1166C đã

được nghiên cứu ở các bệnh nhân NMCT cấp nhưng kết quả thay đổigiữacácquốcgia,vùngđịalývàchủngtộckhácnhau Cácnghiêncứuchothấytỉlệ kiểu

genAGTMM14,15vàACEDD16-18thấp nhất ở một số nước châu Á, trong khi kiểu

genAGTTT vàACEII ít gặp nhất ở các châu lục khác.19-24Kiểu

genAGTR1CCítphổbiếnnhấtởcácdânsốchâuÁlẫncácchủngtộckháctrênthếgiới.25-28Dữliệu về tần suất kiểu gen và mối liên quan của các biến thể gen này với các đặc điểm

và tiên lượng tử vong của NMCT cấp chưa được phát hiện đầy đủ ở các nước châu Á

Hơn nữa, việc nghiên cứu về các biến thể genAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1A1166Ccóthểmanglạithôngtinhữuíchchocáthểhóavàtốiưuhóađiềutrịvàdự

phòng NMCT cấp trong thời đại y học chính xác ngày nay Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu này để tìm hiểu tỉ lệ kiểu gen của biến thể genAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1A1166C cũng như xác định các biến thể này có liên quan với các yếu

tốnguycơbệnhmạchvành,đặcđiểmtổnthươngđộngmạchvànhvàbiếncốtửvong

củaNMCTcấpởngườiViệtNamhaykhông,từđógópphầnvàochiếnlượcquảnlý bệnh nhânNMCTcấp

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định tỉ lệ kiểu gen của các biến thể genAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1

A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

2 Khảo sát mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể genAGTM235T,ACEI/

D vàAGTR1A1166C với các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và đặc điểm tổn

thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ timcấp

3 Khảo sát mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể genAGTM235T,ACEI/ DvàAGTR1A1166Cvớitửvongdomọinguyênnhântrong12thángsaunhồimáu cơ timcấp.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Nhồi máu cơ timcấp

1.1.1 Địnhnghĩa

Nhồimáucơtimlàtìnhtrạnghoạitửtếbàocơtimdothiếumáucụcbộkéodài.29NMCT cấp

có thể được nhận diện bằng các đặc điểm lâm sàng, bất thường điện tâm đồ, dấu ấnsinh hóa của hoại tử cơ tim, chẩn đoán hình ảnh xâm lấn hoặc khôngxâm lấn và có thểđược đánh giá bằng giải phẫubệnh

Vào những thập niên 1950-1970, Tổ chức Y Tế Thế Giới đã công bố định nghĩaNMCT cấp dựa trên các triệu chứng, bất thường điện tâm đồ và men tim Tuynhiên, sựphát triển của các dấu ấn sinh học tim đặc hiệu và nhạy hơn cho mô cơ tim cùng các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnhnhạy hơn cho phép phát hiện tình trạng tổn thương hoặc hoại tử cơ tim tốt hơn Vào năm 2000, định nghĩa mới toàncầu về NMCT lần thứ nhất đã được đưa ra với ý nghĩa rằng hoại tử cơ tim trong tình trạng thiếu máu cục bộ cơ timnên được định nghĩa là NMCT Theo dòng thời gian, Hội Tim Châu Âu, Trường Môn Tim Hoa Kỳ, Hội Tim Hoa

Kỳ và Liên Đoàn Tim Thế Giới đã cải biên định nghĩa này dẫn đến định nghĩa toàn cầu lần thứ tư vào năm2018.29

1.1.2 Dịch tễhọc

Nhồi máu cơ tim cấp là nguyên nhân tử vong phổ biến trên toàn cầu và tần suấtđang gia tăng Tỉ lệ nhập viện do NMCT cấp hoặc bệnh mạch vành gây tử vong ởHoa Kỳ khoảng 4 đến 5% mỗi năm; trong đó, khoảng 605.000 trường hợp NMCTcấp lần đầu và 200.000 trường hợp tái phát với tuổi trung bình lúc khởi phát NMCTlần đầu là 65 ở nam và 73 ở nữ.30

Tỉ lệ NMCT cấp ST chênh lên giảm trong những thập niên qua, trong khiNMCTkhông ST chênh lên có xu hướng tăng nhẹ.4Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ NMCT ST chênh lên giảm từ 133trên 100.000 người vào 1999 xuống 50 trên 100.000 người vào năm 2008, trong khi

tỉ lệ NMCT không ST chênh lên vẫn còn ổn định hoặc tăng nhẹ.30TỉlệmớimắcNMCTSTchênhlênởcácnướcchâuÂudaođộngtừ43đến144trên

100.000 người mỗi năm.31Hiện nay, NMCT cấp không ST chênh lên chiếm 60 – 75%tổng số trường hợp NMCT.5,32

Bệnh mạch vành chiếm hơn một nửa các biến cố tim mạch ở người < 75 tuổi và

là nguyên nhân của 1 trong 7 trường hợp tử vong hoặc 370.000 người tử vong mỗinăm ở Hoa Kỳ.30Một số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tử vong ngắn hạn và dài hạn sauNMCTSTchênhlênđãgiảmdotăngsửdụngliệupháptáitướimáu,canthiệpmạch vành qua da,điều trị chống huyết khối và phòng ngừa thứ phát Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong vẫn còn cao; tửvong trong bệnh viện của các bệnh nhân NMCT ST chênh lêntrongcácnghiêncứusổbộởchâuÂuthayđổitrongkhoảng4đến12%,trongkhitử vong 1 nămkhoảng 10%.31Nhìn chung, bệnh nhân NMCT không ST chênh lên có tần suất tửvong ngắn hạn thấp hơn nhưng tử vong 1 – 2 năm tương đương NMCT ST chênhlên có thể do sự khác biệt về đặc điểm ban đầu gồm lớn tuổi hơn và nhiềubệnhđồngmắchơnởdânsốNMCTkhôngSTchênhlên.5TạiViệtNam,NMCTcấp cũng đã trởthành một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu Uớc tính nước ta có 31% trườnghợp tử vong là do bệnh tim mạch, trong đó, hơn một nửa là do bệnh mạch vành.33Tỉ lệ tửvong trong 1 năm ở bệnh nhân NMCT cấp dao động trong khoảng 8,0 – 11,8% quamột số nghiên cứu ở nướcta.7-9

Mặc dù bệnh tim thiếu máu cục bộ xuất hiện ở nữ muộn hơn nam trung bình 7 –

10 năm nhưng NMCT vẫn là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở nữ Hội chứng mạchvành cấp ở nam gấp 3 đến 4 lần nữ dưới 60 tuổi nhưng sau tuổi 75, nữ chiếm đa sốbệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.34

Nhồimáucơtimtrởthànhyếutốgópphầnhàngđầucủagánhnặngbệnhtậtđược đánh giá dựavào số năm sống tàn tật Gánh nặng toàn cầu của bệnh tim mạch và NMCT cấp đã chuyểnsang các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình, nơi chiếmhơn80%trườnghợptửvongdobệnhtimmạchtrênthếgiới.1,2Trong156.424người

ở17quốcgiađượctheodõitrungbình4,1năm,nghiêncứunhậnthấymốiliênquan nghịchgiữa thu nhập quốc gia và tỉ lệ NMCT cấp (1,92; 2,21 và 4,13 trường hợp NMCT trên1.000 người-năm lần lượt ở các quốc gia thu nhập cao, trung bình và thấp; P

<0,001).35

1.1.3 Cơ chế bệnhsinh

Trong hầu hết trường hợp, NMCT cấp xảy ra do nứt vỡ mảng xơ vữa động mạch

dễ tổn thương hoặc xói mòn lớp nội mô động mạch vành.29,36Khi nứt vỡ, mảng xơvữaphóngthíchcácchấtsinhhuyếtkhối,gâyhoạthóatiểucầu,khởiđộngdòngthác đông máu,hình thành huyết khối xuyên thành, và thuyên tắc động mạch vành hạlưu do mảnh vụn xơ vữađộng mạch Tình trạng tăng đông này có thể gópphầnnứt vỡthêmcácmảngxơvữadễtổnthương,vàdođócóthểcónhiềuhơnmộtsangthương thủphạm.36Kết quả cuối cùng là hoại tử cơ tim được phát hiện bởi tăng các dấu ấn sinhhọc trong máu ngoại biên Các yếu tố ảnh hưởng mức độ thiếu máu cục bộ cơ timbao gồm sự tắc nghẽn hoàn toàn hay một phần động mạch vành, thời gian tắcnghẽn, diện tích cơ tim được cung cấp máu, sự hiện diện của tuần hoàn bàng hệ và

sự tái tưới máu đầy đủ sau điềutrị

Huyết khối mới sinh gây tắc nghẽn hoàn toàn động mạch vành dẫn đến NMCTcấp ST chênh lên.37Huyết khối gây tắc nghẽn một phần hoặc tắc nghẽn khi có tuầnhoànbànghệdẫngâyraNMCTcấpkhôngSTlênhlênhoặcđauthắtngựckhôngổn định Sựxuất hiện NMCT cấp không có bệnh mạch vành thượng tâm mạc chiếm khoảng10%.5Việc sử dụng các dấu ấn sinh học nhạy hơn đã tăng tỉ lệ chẩn đoán NMCT cấpkhông có tắc nghẽn động mạch vành ở những bệnh nhân đau ngựccấp

1.1.4 Yếu tố nguycơ

Nhồi máu cơ tim cấp là một bệnh lý đa yếu tố phức tạp gây ra bởi sự tương tácgiữa các yếu tố môi trường và yếu tố di truyền Các yếu tố nguy cơ kinh điển củaNMCT là tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, béo phì, hút thuốc lá, ítvận động thể lực và tiền sử gia đình bệnh mạch vành sớm Ngoài các yếu tố môitrường, yếu tố di truyền đóng góp khoảng 50 - 60 % nguy cơ bệnh mạch vành/nhồimáu cơ tim (Hình 1.1).10,38

Nguy cơ NMCT nói riêng và bệnh mạch vành nói chung thay đổi đáng kể phụthuộc vào đặc điểm của một số yếu tố nguy cơ đã biết như tuổi, giới tính, dung mạolipid, huyết áp, đái tháo đường, tình trạng hút thuốc lá và chủng tộc Khi tối ưu hóacác yếu tố nguy cơ thay đổi được, nguy cơ bệnh mạch vành suốt đời của một người

45 tuổi được ước đoán < 5%, trong khi ở bệnh nhân có ≥ 2 yếu tố nguy cơ chính,nguy cơ đó là 50% đối với nam và 31% đối với nữ.39

Nghiên cứu INTERHEART, một nghiên cứu bệnh chứng toàn cầu ở 52 quốc giagồm15.152trườnghợpmớimắcNMCTcấpvà14.820ngườithuộcnhómchứng,đã

xácđịnh9yếutốnguycơ(hútthuốclá,lipid,tănghuyếtáp,đáitháođường,béophì,

chếđộăn,hoạtđộngthểlực,sửdụngrượuvàcácyếutốtâmlýxãhội)đónggóphơn 90% nguy cơNMCT cấp.40Các yếu tố nguy cơ này tương tự ở hầu hết các vùng địa lý, nhómchủng tộc/dân tộc và giới tính nam haynữ

NhiềudấuấnditruyềnthúcđẩyNMCTcấpđãvàđangđượcxácđịnhtrongnhững

thậpniênqua(Hình1.2).Cácbiếnthểgenthúcđẩyxơvữađộngmạchvànhcũngcó thể thúcđẩy nguy cơ NMCT (Bảng 1.1).41Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhânbệnhmạchvànhsẽmắcNMCTnêncónhữngyếutốditruyềnkhácgâyratínhkhông ổn định mảng

xơ vữa, nứt vỡ và hình thành huyết khối Theo một số nghiên cứu ditruyền,cácgenliênquannứtvỡmảngxơvữavàhìnhthànhhuyếtkhốicóthểkhông giốngnhững gen liên quan tiến triển xơ vữa động mạch.41Một số nghiên cứu và phươngpháp tiếp cận di truyền như nghiên cứu gia đình, phân tích sự liên kết di truyền, tiếpcận gen tiềm năng, nghiên cứu liên quan bộ gen được thực hiện để phát hiện cơ sở

di truyền của NMCT Tiền sử gia đình đã được chứng minh là một yếu tố nguy cơđộc lập quan trọng của bệnh mạch vành/NMCT Theo dữ liệu từ Swedish TwinStudy, nguy cơ tương đối tử vong do bệnh mạch vành ở anh em sinh đôi cùng trứnglớn hơn anh em sinh đôi khác trứng và độc lập với các yếu tố nguy cơ bệnh mạchvành khác.42Các kết quả này rõ ràng chứng minh sự đóng góp có ý nghĩa của yếu tố

di truyền vào nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành Các nghiên cứu gen tiềm năngkiểm định giả thuyết rằng các gen mã hóa protein với vai trò sinh học đã biết trong

cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch hoặc nứt vỡ mảng xơ vữa mang các biếnthể ảnh hưởng đến chức năng của protein và nguy cơ phát triển bệnh mạchvành/NMCT.43Theo một số nghiên cứu, tính di truyền của NMCT có vẻ nhiều hơntính di truyền của bệnh mạchvành.43

Hình 1.1 Tương tác giữa yếu tố di truyền và yếu tố môi trường trong

bệnh mạch vành/nhồi máu cơ tim

“Nguồn: Dai X, 2016” 10

Bảng 1.1 Một số biến thể gen liên quan với nguy cơ bệnh mạch vành/

nhồi máu cơ tim.

2p24-p23 APOB (Apolipoprotein B) Gln4154Lys

“Nguồn: Kariz S, 2012” 41

Hình 1.2 Bản đồ nhiễm sắc thể các gen liên quan với bệnh mạch vành/

nhồi máu cơ tim.“Nguồn: Dai X, 2016” 10

1.1.5 Yếu tố tiên lượng tửvong

Việc hiểu các yếu tố liên quan tử vong sau NMCT cấp có thể hướng dẫn quyếtđịnhđiềutrịcũngnhưcungcấpthôngtintiênlượngquantrọngkhôngnhữngchobác

sĩmàcònchobệnhnhânvàgiađìnhcủahọ.TiênlượngtửvongởbệnhnhânNMCT

cấpdựavàocácyếutốnguycơchính(nhưyếutốnhânkhẩuhọc,bệnhđồngmắc,

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị), các thang điểm tiên lượng nguy cơ vàcác dấn ấn di truyền mới nổi trong những năm gần đây.

1.1.5.1 Yếu tố nhân

khẩuhọcTuổi

TrongnghiêncứuGRACE(GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents),mỗithập

niêntuổităngnguycơtửvongvớitỉsốsốchênh(OR)1,8lần(khoảngtincậy[KTC] 95%: 1,64 –1,91).44,45Sự gia tăng nguy cơ ở người cao tuổi có thể do nhiều bệnh đồng mắc hơn

và xác suất các triệu chứng không điển hình cao hơn dẫn đến việc chậm trễ điều trị.Ngoài ra, bệnh nhân lớn tuổi có nguy cơ xuất huyết cao hơn (2 - 3% ở bệnh nhân <

65 tuổi so với > 6% ở bệnh nhân ≥ 85 tuổi, P < 0,0001).45Bệnh nhân lớn tuổi cũng

có khuynh hướng có bệnh mạch vành nặng và lan rộng hơn và ít có thể được táithông mạch vành và áp dụng các biện pháp điều trị dựa vào chứng cứ

Giới tính

Sovớinam,phụnữNMCTcấpthườngcónhiềubệnhđồngmắchơn,triệuchứng khôngđiển hình và biểu hiện muộn hơn Phụ nữ trẻ (< 55 tuổi) cũng ít có thể được tái thôngmạch vành so với bệnh nhân nam cùng tuổi Các nghiên cứu trước đây báo cáo bệnhnhân nữ có các kết cục trong bệnh viện và dài hạn xấu hơn.46Nghiên cứu của Ngiam

JN và cs trên 3.971 bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên được can thiệp mạch vànhqua da cho thấy bệnh nhân nữ có tỉ lệ tử vong do tim mạch cao hơn nam trong bệnhviện (15,5% so với 6,2%), 1 năm (17,4% so với 7,0%) và trong theo dõi dài hạn hơn(19,9% so với 8,1%; phép kiểm log-rank: P <0,001).47

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy tăng tỉ lệ sống còn chung ở cả nam và nữNMCT cấp và giảm sự khác biệt giữa hai giới.46Phân tích gộp của Xi Z và cs gồm

15 nghiên cứu với 128.585 bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên cho thấy bệnh nhân

nữ có tỉ lệ tử vong ngắn hạn cao hơn (RR = 1,24; KTC 95%: 1,11 – 1,38, P < 0,001)nhưng tử vong dài hạn tương đương bệnh nhân nam (RR = 1,11; KTC 95%: 0,42 –1,80; P = 0,670).48

1.1.5.2 Bệnh đồng mắc và đặc điểm lâmsàng

Đái tháo đường

Tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân NMCT cấp kèm đái tháo đường cao hơn bệnh nhânkhông mắc đái tháo đường Trong thử nghiệm VALIANT (Valsartan in AcuteMyocardial Infarction Trial) gồm 14.073 bệnh nhân NMCT cấp với rối loạn chứcnăngthấttráivà/hoặcsuytim,nguycơtửvong1nămởbệnhnhâncótiềnsửđáitháo đường (HR =1,43; KTC 95%: 1,29 – 1,59) và đái tháo đường mới được chẩn đoán (HR = 1,50; KTC95%: 1,21 – 1,85) cao hơn bệnh nhân không có đái tháo đường.49Nguy cơ tử vong caohơn có thể do nhiều yếu tố nhưng có thể được giải thích bởi tỉ lệ bệnh nhiều nhánhmạch vành và tổn thương phức tạp hơn, rối loạn chức năng nội mạc dẫn đến hìnhthành huyết khối và tái cấu trúc thất trái nặng hơn Thậm chí hiệntại,nhữngbệnhnhânđáitháođườngvàNMCTcấpđượcđiềutrịítxâmlấnhơnmặc

dùchứngcứchothấyhọcólợiíchtươngtựhoặcthậmchílớnhơntừtáithôngmạch vành; điềunày cũng có thể góp phần vào tỉ lệ tử vong caohơn.50

Rối loạn chức năng thận

TrongnghiêncứuVALIANT(ValsartaninAcuteMyocardialInfarctionTrial)độ

lọccầuthậngiảmmỗi10đơnvịdưới81mL/phút/1,73m2cóliênquanvớităng10% nguy cơ tửvong sau NMCT cấp.51Bệnh nhân với độ lọc cầu thận giảm thường ít được chụpmạch vành và tái thông mạch vành sớm có thể do lo ngại về nguy cơxuất huyết cao hơn vàchức năng thận xấu hơn sau điều trị Tổn thương thận cấp sau can thiệp mạch vành qua da thường gặp ở bệnh nhân NMCT cấp STchênh lên hơn hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên và là dấu ấn tiên lượng tử vong dài hạn (RR = 2,254; KTC 95%: 1,481 –

3,424;P< 0,001) trong nghiên cứu của Kuzma L và cs trên 2.213 bệnh nhân hội chứng

mạch vành cấp.52Sacco A và cs nhận thấy ởnhữngbệnhnhânhộichứngmạchvànhcấpkhôngSTchênhlênkèmbệnhthậnmạn,

chiếnlượccanthiệpmạchvànhquadasớmtrongvòng24giờtừkhinhậpviệnkhông liên quan vớibiến cố nội viện (tử vong hoặc tổn thương thận cấp) và biến cố dài hạn (tử vong, NMCT, độtquỵ và xuấthuyết).53

Suy tim

Một nghiên cứu gồm 13.707 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp từ nghiên cứu

sổ bộ GRACE cho thấy suy tim lúc khởi phát bệnh tăng 3 – 4 lần tỉ lệ tử vong trongbệnh viện (12% so với 2,9%; P < 0,0001; OR hiệu chỉnh = 2,2; KTC 95%: 1,75 –2,67;P<0,0001)vàtại6tháng(8,5%sovới2,8%;P<0,0001)sovớikhôngsuytim(Steg2004).Mặcdùnguycơcaohơn,bệnhnhânsuytimítđượcđiềutrịtáitướimáu tiên phát và thuốc theokhuyếncáo.54

Ngưng tim

Ngưng tim không được đưa vào phần lớn mô hình nguy cơ NMCT cấp mặc dùđâylàmộtyếutốtiênlượngtửvongcóýnghĩacao.PhântíchcácbệnhnhânNMCT

cấpSTchênhlêntừnghiêncứuACTIONRegistry-GWTGchothấymặcdùtỉlệcan thiệpmạch vành qua da cao, bệnh nhân ngưng tim có tỉ lệ tử vong trong bệnh việngấphơn7lầnbệnhnhânkhôngngưngtim.55Nguycơtử vongcaonàycóthểdotỉlệ choáng tim,suy thận, suy hô hấp và các biến chứng như đột quỵ và xuất huyết cao hơn.55

Choáng tim

CácbệnhnhânNMCTcấpvớibiếnchứngchoángtimcótỉlệtửvongrấtcao.Dữ liệu từ cơ

sở dữ liệu NIS (Nationwide Inpatient Sample) cho thấy tỉ lệ choáng tim chung ở bệnhnhân NMCT cấp ST chênh lên tăng từ 6,5% vào 2003 đến 10,1% vào 2010 (P < 0,001)

và tỉ lệ tử vong trong bệnh viện hiệu chỉnh theo nguy cơ giảm từ 44,6%xuống33,8%(ORhiệuchỉnh=0,71;KTC95%:0,68–0,75;P<0,001).56

liệuGUSTO-I.57TrongnghiêncứucủaSchmitzTvàcstrên9.689bệnhnhânNMCT cấp ở Đức

từ năm 2000 đến 2017, đoạn ST chênh xuống (HR=1,16; KTC 95%:1,03

–1,29;P=0,01252)và blốcnhánhtrái(HR=1,52;KTC95%:1,34– 1,73;P<0,001) trên điện tâm đồ lúc nhập viện có tử vong dài hạn cao hơn.58

Dấu ấn sinh học

Tăng nồng độ troponin tim ở cả đồng phân T và I tương quan với tỉ lệ tử vong ởbệnhnhânNMCTcấp.59,60SựpháttriểncủaxétnghiệmtroponinTvàIsiêunhạycải thiện tínhchính xác chẩn đoán và tiên lượng ở bệnh nhân NMCT cấp.61Ngoài ra, nghiên cứu củaZhao X và cs kết luận rằng sự biến thiên nồng độ troponin I và tỉ sốcủabiếnthiênnồngđộtroponinIvớitroponinIlúcnhậpviệncógiátrịtiênlượngtốt hơn troponin

I lúc nhập viện và troponin I đỉnh sau can thiệp mạch vành quada.62

Ngoàitroponintim,mộtsốdấuấnsinhhọckhácđãvàđangđượcnghiêncứuvai trò tiênlượng tử vong ở bệnh nhân NMCT cấp như BNP, NT-proBNP, protein phản ứng C,copeptin, interleukin-6, galectin-3 huyết thanh…59

1.1.5.4 Thang điểm tiên lượng nguy cơ tửvong

Nhiều thang điểm tiên lượng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân NMCT đã được xâydựng, kiểm định và sử dụng trong các thử nghiệm lẫn thực hành lâm sàng Một sốthang điểm chỉ đánh giá nguy cơ biến cố ở bệnh nhân NMCT cấp không ST chênhlên/đauthắtngựckhôngổnđịnhnhưthangđiểmTIMI(2000),PURSUIT(2000)hay các thangđiểm chỉ dự đoán nguy cơ tử vong ở bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lênnhưTIMI(2000),PAMI(2004),ZWOLLE(2004),CADILLAC(2005).Trongkhiđó,mộtsốthangđiểmcóthểtiênlượngnguycơtửvongởcảhaithểlâmsàngNMCT

cấpn h ư G R A C E ( 2 0 0 3 , 2 0 1 4 ) , A C T I O N

-G W T -G ( 2 0 1 1 , 2 0 1 6 ) v à C M S – E M R

(2015) Tuy nhiên, thang điểm thường được khuyến cáo đánh giá nguy cơ biến cố tửvong ở bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên lẫn NMCT cấp không ST chênh lên làGRACE

Thang điểm GRACE ban đầu để tiên lượng tử vong trong bệnh viện bắt nguồntừnghiên cứu sổ bộ đa quốc gia GRACE tại 94 bệnh viện tham gia tình nguyện ở 14 quốc gia với 11.389 bệnh nhân hội chứng mạchvành cấp Thang điểm này phốihợp

8 yếu tố nguy cơ độc lập: tuổi, tần số tim, huyết áp tâm thu, phân độ Killip, thay đổiđoạnST,nồngđộcreatininehuyếtthanh,tăngmentimvàngưngtimlúcnhậpviện.44Mô hìnhtiên lượng 6 tháng thêm yếu tố: tiền sử NMCT và không được can thiệp mạch vànhqua da hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vành trong bệnh viện.45,63Trongnghiêncứugốc,giátrịCthốngkêlà0,83đốivớidânsốđoànhệbanđầuvà0,79khi được đánhgiá trong cơ sở dữ liệu GUSTO-IIB Các nhà nghiên cứu gần đây đã phát triển GRACE2.0, một phiên bản cập nhật và chính xác hơn của thang điểm nguy cơđượcthiếtkếđểthíchhợpvớicáctìnhhuốngcấpcứuvàcóthểsửdụngtrêncácdụng cụ điện tử.GRACE 2.0 cho phép thay thế phân độ Killip bằng sử dụng lợi tiểu vàcreatininehuyếtthanhbằngtiềnsửrốiloạnchứcnăngthận.Phiênbảnmớicũngđánh giá tử vong dàihạn đến 3 năm Thang điểm này đánh giá các biến số liên quan tửvongkhôngtuyếntínhgiúpcảithiệntínhphânbiệtcủamôhình.Sửdụngdânsốcủa nghiên cứuFAST-MI (French Registry on Acute ST-Elevation and Non-ST- Elevation MI), giá trị

C thống kê đối với tử vong là trên 0,82.64Tính giá trị hiện tạicủathangđiểmGRACEđượcchứngminhquaphântíchdânsốhộichứngmạchvành cấp từ nghiêncứu sổ bộ MASCARA ở Tây Ban Nha Trong nghiên cứu này, thang điểm GRACE cho thấytính phân biệt tốt với giá trị C thống kê lần lượt là 0,85 và 0,81 đối với tiên lượng tử vong trongbệnh viện và 6tháng.65

1.1.5.5 Yếu tố ditruyền

Ngoàicácđặcđiểmdânsố,lâmsàng,cậnlâmsàngvàđiềutrịcủabệnhnhân,một số dấu ấn ditruyền đã được nghiên cứu trên thế giới để xác định giá trị tiên lượng tửvongởbệnhnhânNMCT.Vềvaitròtiênlượngtửvong,cácdấuấnditruyềncótiềm năng thườngliên quan cơ chế bệnh sinh của NMCT (Bảng 1.1) hoặc dược di truyền của một số thuốcđiều trị bệnh lý này.66,67Nhìn chung, một số biến thể gen đã được nghiên cứu riêng lẻhay tích hợp trong các thang điểm nguy cơ di truyền đã và đang được nghiên cứugiá trị tiên lượng tử vong ở bệnh nhân NMCT.68Các biến thể gen của hệ RAA

nhưAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1A1166C là các dấu ấn di truyền

cótiềmnăngtiênlượngởnhữngbệnhnhânNMCTvàsẽđượctrìnhbàychitiếttrong các phần tiếptheo của luận ánnày

1.2 Biến thể genAGTM235T,ACEI/D vàAGTR1A1166C

1.2.1 Giới thiệu về hệ renin–angiotesin-aldosterone

1.2.1.1 Vài nét về lịch sử của hệrenin–angiotensin–aldosterone

Hệ renin–angiotensin–aldosterone đã được phát hiện cách đây hơn một thế kỷ.Vào năm 1898, Tigerstedt và Bergman lần đầu tiên chứng minh một chất từ vỏ thậncủathỏ(saunàyđượcđặttên“renin”)làmtănghuyếtápkhiđượctiêmmạchvàocác

conthỏ.69Tuynhiên,pháthiệncủaTigerstedtkhôngthểđượclặplạitrongcácnghiên cứu khác và sựphát hiện renin đã từng bị tranh luận và phớt lờ Các nhà khoa học mất thêm 40 năm để nhận

ra rằng renin có chức năng như một enzyme đối với một cơ chất protein để sản xuất mộtpeptide có tác dụng co mạch Cơ chất protein đó saunàyđượcđặttênlàangiotensinogen,vàpeptidegâycomạchđượcgọilàangiotensin Các côngtrình khoa học khác chứng minh angiotensin tồn tại ở hai dạng khác nhau: angiotensin I vàangiotensin II, trong đó angiotensin I được men chuyển phân cắt thành angiotensin II có hoạttính sinh học Mối quan hệ giữa angiotensin II và aldosterone được giả thiết bởi Gross vàonăm 1958 và sau đó được khẳng định bởi Davis vào năm 1959.69Các công trình khoa họcquý giá này đã dẫn đến nghiên cứu tiếp theo và gia tăng sự hiểu biết về hệRAA

1.2.1.2 Các thành phần của hệrenin–angiotensin–aldosterone

Dòng thác hệ renin-angiotensin-aldosterone kinh điển bắt đầu với sự sản xuấtrenin(Hình1.3).70Renin,mộtaspartylproteaseđượcsảnxuấtbởicáctếbàocậncầu thận củathận, điều hòa bước đầu tiên và giới hạn tốc độ của hệ RAA bằng cách chuyểnangiotensinogen thành angiotensin I.71Angiotensinogen là một alpha-2- globulin đượcsản xuất chủ yếu ở gan Angiotensin I là một decapeptide (10 axit amin) không cóhoạt tính sinh học cần được hoạt hóa bởi men chuyển (Angiotensin convertingenzyme [ACE]), một dipeptidyl carboxypeptidase, để tạo thành angiotensin II, mộtoctapeptide (8 axit amin) có hoạt tính sinh học Men chuyển là metalloprotease chứakẽm gắn kết với màng tế bào được sản xuất chủ yếu ở phổi Angiotensin II tác độngtrên thụ thể angiotensin II típ 1 (AT1) dẫn đến phóng thíchaldosteronevànhiềutácdụngsinhlýkhác.72CáctácdụngcủaangiotensinIIgồmco

mạch, điều hòa tăng trưởng tế bào, viêm và xơ hóa, đáp ứng với áp lực và bài tiếtaldosterone gây giữ muối và nước, gia tăng huyết áp, tăng co bóp cơ tim, cuối cùngtăng thể tích tuần hoàn hữu hiệu chủ yếu qua thụ thể AT1 liên quan với protein Gq

và phospholipase C Sự tăng tưới máu bộ máy cận cầu thận ức chế phóng thíchreninthông qua cơ chế phản hồiâm.69

Hình 1.3 Hệ renin-angiotensin-aldosterone.“Nguồn: Victor RG, 2019” 70

Hình 1.4 Các thụ thể của hệ renin-angiotensin-aldosterone.

“Nguồn: Victor RG, 2019” 70

Vai trò của thụ thể AT2 chưa được nghiên cứu rõ ràng Trong một số tìnhhuống,hoạt hóa AT2 bởi angiotensin II có thể kích thích tăng trưởng in vivo và gây ra các hậu quả sinh lý bệnh quantrọng.11Thông qua thụ thể AT2, angiotensin II có thể ức chế tăng sinh một số tế bào

và dẫn đến chết tế bào theo chương trình.11Tuy nhiên, các báo cáo về vai trò củaAT2 thường mâuthuẫn

Ngày nay, hai sản phẩm thoái giáng đầu tận cùng N của angiotensin II làangiotensin III và IV đang thu hút sự quan tâm đáng kể (Hình 1.4).12,73Angiotensin

IV điều hòa chức năng sinh lý quan trọng của hệ thần kinh trung ương như điều hòalưulượngmáuvàcóliênquanvớiquátrìnhnhậnthứcvàcácchứcnăngcảmgiácvà vận động.Một số nghiên cứu cho thấy angiotensin II phải được chuyển thành angiotensin III để

có thể gắn kết với thụ thể AT1 và AT2, và được phân cắt thành angiotensin IV để hoạthóa thụ thể AT4.12,74

Ngoài con đường nội tiết kinh điển trong hệ tuần hoàn, hệ RAA còn hoạt động ởmức mô theo kiểu cận tiết hoặc tự tiết.11,75Nhìn chung, hệ RAA khu trú ở mô hoạtđộng bổ sung cho hệ RAA lưu hành trong tuần hoàn

1.2.1.3 Sinh lý bệnh của hệ renin–angiotensin–aldosterone trong nhồi máu cơ timcấp

Hệ renin–angiotensin–aldosterone là một hệ thống phức tạp đóng vai trò quantrọngtrongduytrìtínhổnđịnhhuyếtđộngcủacơthểngườithôngquađiềuhòahuyết áp động mạch,thăng bằng nước và điện giải Hệ RAA được bắt đầu hoạt hóa sớm sau NMCT cấp Sự hoạthóa đó được xem là đáp ứng bù trừ và thích nghi để duy trì huyết áp và tưới máu hệthống.69Tuy nhiên, tình trạng hoạt hóa hệ RAA kéo dài có liên quan với tiên lượngxấu Angiotensin II làm tăng co bóp cơ tim, tăng nhu cầuoxycơtimnhưngđồngthờigâyracomạchhệthốngđộngmạchvành.Điềunàythúc đẩy mất cânbằng oxy và thiếu máu cục bộ cơ tim sau NMCT và có thể gây ra tổn thương cơ tim khônghồi phục Angiotensin II cũng có tác dụng độc trực tiếp trên tế bào cơ tim và kích thích phìđại tế bào cơ, tăng trưởng của tế bào cơ trơn mạch máuvànguyênbàosợi.Hơnnữa,mấttếbàocơtimkhởipháttìnhtrạngtíchlũybấtthường sợi collagen trongtim.12Tất cả yếu tố này dẫn đến rối loạn chức năng thất trái tiến triển sau NMCT(Hình1.5).70

MộtsốcơchếcủahệRAAcóthểgâyrarốiloạnnhịptimtrongđộttửdotimAnvari1999 Kích hoạtkênh Ca2+do angiotensin II được môi giới qua kênh Na+- H+dẫn đến quá tải canxitrong tế bào cơ tim Tác dụng tăng co bóp cơ tim này có ý nghĩa lâmsàngquantrọngkhihiệndiệnsuygiảmchứcnăngthấttráidobệnhtimthiếumáucục

bộvàdođócóthểgiải thíchsựthúcđẩycủaangiotensinIIđốivớirốiloạnnhịptim.Angiotensin II làm tăng hậu tải và sức căng thất trái thì tâm thu, có thể đóng vai tròquan trọng trong điều hòa phản hồi điện cơ học Những tình trạng này có thể tạo rastressbấtthườngnhưtăngkíchthíchbuồngtim,tăngáplựctrongbuồngtimvàthay đổi tìnhtrạng tăng co bóp cơ tim có liên quan với một số thông số điện sinh lý bất thường nhưphân tán khoảng trơ, giảm thời gian điện thế động, gây ra hậu khử cựcsớmvàmuộn.Tácđộngtrênhệgiaocảmlàyếutốquyếtđịnhquantrọngcủarốiloạn nhịp thất.Angiotensin II tăng phóng thích chất dẫn truyền thần kinh từ đầu tận cùng thần kinh trướckhớp thần kinh và tăng sinh tổng hợp catecholamine Giảm hoạt tínhphógiaocảmkèmvớigiảmbiếnthiêntầnsốtimcóliênquanvớitiênlượngxấuở

bệnh nhân sau NMCT Angiotensin II thúc đẩy sự ức chế trung ương trương lực phógiao cảm tim có thể bằng cách tác động trên các cấu trúc được cấp máu bởi độngmạchđốtsốngởtronghoặcgầnvùngnhậncảmhóahọc.Cáctếbàocơtim,tếbàocơ trơn mạchmáu và nguyên bào sợi có các thụ thể angiotensin II và angiotensin II có thể thúc đẩytăng trưởng các tế bào này Do đó, tái cấu trúc tim có thể biểu hiện cơ chất gây rối loạnnhịp tim do tạo điều kiện cho vòng vào lại.76

Ngoài ra, hệ RAA tiếp tục ảnh hưởng diễn tiến xơ vữa động mạch ở bệnh nhânsau NMCT gây tái hẹp trong stent cũng như các biến cố tim mạch nặng thông quanhững phản ứng ở mức độ tế bào và phân tử.12,71Nồng độ men chuyển cao dẫn đến

sự tăng sinh nội mạc do angiotensin II, một yếu tố kích thích tăng trưởng mạnh củacác tế bào cơ trơn và sự thoái giáng bradykinin, chất ức chế tăng trưởng của tế bào

cơ trơn, từ đó dẫn đến tái hẹp trong stent ở các bệnh nhân được can thiệp mạch vànhqua da Angiotensin II được sản xuất bởi mô mạch máu làm tăng sản xuất các gốcoxy tự do và tổng hợp một số yếu tố thông qua kích hoạt thụ thể angiotensin II típ 1,dẫnđếntíchtrữcácchấttrunggiangâyviêm,tăngsinhvàdicưcủacáctếbàomạch máu Nhữngphát hiện này cho thấy rằng ảnh hưởng của hoạt hóa thụ thể AT1 đóng vai trò quantrọng trong sinh lý bệnh của các phản ứng viêm đồng thời thông qua tácđộngtrựctiếptrêncáctếbàomạchmáutạichỗ.AngiotensinIIgâyrastressoxyhóa

bằngcáchthúcđẩysảnxuấtgốcoxytựdothôngquacảmứngNADPHoxidase.Các

gốcoxytựdonàybắtđầuphảnứngoxyhóalipidởmàngcủatếbàonộimạcdẫnđến

viêmvàsảnxuấtcáccytokineviêm(TNF-α))thôngquahoạthóaNF-κB.CácgốcB.Cácgốcoxy tự do oxyhóa các phân tử lipid, protein và acid nucleic gây ra oxy hóa màng phospholipid, dẫn đếnsuy giảm chức năng của mạch máu Angiotensin II khởi phát tổng hợp ICAM-1, VCAM-1,MCP-1 và M-CSF ở thành mạch máu thông qua kíchthíchcácsảnphẩmditruyềnđượcđiềuhòabởiNF-κB.CácgốcB.Hơnnữa,angiotensinIIkích

thíchsảnxuấtcácgốcoxytừnitricoxidelàmthiếuhụtnitricoxidegâyratổnthương cho mạchmáu Tăng nồng độ angiotensin II có liên quan với hình thành mạch máumớivàtănghuyếtáp.Nhữngrốiloạnnàyliênquanchặtvớisuygiảmchứcnăngnội

mô.Ngoàira,CRPthúcđẩysựphiênmãvàdịchmãcũngnhưnồngđộangiotensin

II ở thành mạch máu Hơn nữa, sự hoạt hóa thụ thể AT1 tiếp theo sẽ thúc đẩy sảnxuất gốc oxy tự do, sự di cư, tăng sinh và tái cấu trúc của các tế bào mạch máu.12,70

Hình 1.5 Vai trò của hệ RAA thông qua angiotensin II và thụ thể AT1 trong

1.2.2 Các gen và biến thể gen của hệrenin–angiotensin–aldosterone

Hình 1.6 Các gen và biến thể gen của hệ renin–angiotensin–aldosterone

“Nguồn: Rosskopf D, 2008” 77

1.2.2.1 GenAGT(Angiotensinogen) và biến thểM235T

GenAGTlà một trong các gen được nghiên cứu nhiều nhất ở bệnh nhân NMCT cấp GenAGTnằm trên NST số 1, có chứa 5 exon và 4 intron, kéo dài 13 kb (Hình

1.6).77Tế bào biểu hiện genAGTlà tế bào biểu mô ống lượn gần, tế bào gan, tế bào

mỡ ở mô mỡ, tế bào hình sao và các neuron chọn lọc ở não GenAGTtổng hợp ra

angiotensinogenvàđượccáctếbàophóngthíchvàohệtuầnhoàn,sauđóđược renin phân cắt

và tạo thành angiotensin I có 10 peptide và dưới tác dụng của men chuyển (ACE)angiotensin I biến đổi thành angiotensin II có 8peptide.78

Là tiền thân chính của angiotensin II, angiotensinogen là yếu tố quyết định quantrọngđốivớinồngđộtronghuyếttươngvàmô.79Nhiềuđiểmđahìnhđơnnucleotide được xác

định trên genAGT, trong đó các biến thể gen được nghiên cứu nhiềul à

M235T và T174M trong vùng mã hóa và G(-6)A và A(-20)C trong vùng điềukhiển.13,78,79M235T mất thăng bằng liên kết hoàn toàn với G(-6)A ở vùng gắn kếtyếutốphiênmã.Ngoàira,T174MmấtthăngbằngliênkếtchặtvớiM235T.Cácbiến thể gen này

có liên quan với tăng huyết áp, bệnh mạch vành, mức độ xơ vữa động mạch vànhvàNMCT.13,78,79

Biến thể M235T (rs699) nằm tại vị trí nucleotide 704 trên exon 2 của

genAGTđược quan tâm nhiều nhất.78Biến thể gen M235T là sự thay đổi nucleotideThymine thành Cytosine dẫn đến sự thay đổi axit amin tại bộ ba mã hóa 235 từMethionine thành Theronine và được đề cập đến nhiều trong y văn với tên

hìnhM235Tlàmgiảmthanhthảipeptideangiotensinogen.Nồngđộangiotensinogen là yếu tốảnh hưởng sự tạo thành angiotensin II, do đó tăng angiotensinogen có thể tăng nồng độangiotensin II, thúc đẩy xơ vữa động mạch hoặc điều chỉnh mức độ bệnh mạch vành.80-

83Ở những người mang kiểu gen TT, nồng độ angiotensinogentronghuyếttươngcaohơn10–20%sovớinhữngngườimangkiểu genMM.78Biến thể

genAGTM235T điều chỉnh nồng độ angiotensinogen huyết tương và do đó có thể

liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch và một số bệnh lý tim mạch - chuyển hóanhư tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh thận mạn, rung nhĩ, bệnh mạch vành,độtquỵ,bệnhcơtimphìđại.84-92PhântíchgộpcủaFaribaRayanvàcschothấykiểu gen TT làmtăng nguy cơ NMCT trong dân số chung gồm nhiều chủng tộc cũng như dân sốchâuÁ.93

thểACEI/D (rs1799752) là do sự thêm vào (insertion) hoặc mất (deletion) đi một

đoạn DNA dài 287 bp trên intron 16 Biến thể này lần đầu được phát hiện vào năm1990

bằng kỹ thuật sử dụng enzym cắt giới hạn RFLP (Restriction fragment length

polymorphism).13

Biểu đồ 1.1 Phân bố nồng độ men chuyển và angiotensinogen theo kiểu gen

ACEI/D vàAGTM235T.“Nguồn: Danser AHJ, 2000” 94

Biến thể genACEI/D kiểm soát quá trình tổng hợp men chuyển Các biến thểACEI/Dcónồngđộmenchuyểntrungbìnhkhácnhau(Biểuđồ1.1).94BiếnthểACEI/D có

liên quan với khoảng 50% sự biến thiên nồng độ men chuyển huyết thanhlưuhành.13Một nghiên cứu gồm 119 bệnh nhân NMCT cấp ở Tunisia của tác giả Mehri S

và cs (2010) nhận thấy kiểu gen DD liên quan có ý nghĩa với tăng nồng độ menchuyển huyết tương so với kiểu gen II (99,2 ± 47,7 so với 57 ± 45,3 U/L).23Nhìnchung,nhữngngườicókiểugenDDcónồngđộmenchuyểntrungbìnhcaohơngấp 2 lầnnhững người có kiểu gen II, trong khi đó những người có kiểu gen ID có nồng độ menchuyển hoạt tính ở mức trung bình.21,95Theo Tokunaga và cs, kiểu gen DDcóliênquanvớikhôngchỉnồngđộmenchuyểntrongmáumàcònhoạttínhcaohơn trong tếbào cơtim.96

Dựa vào các nghiên cứu thực hiện ở chuột được đưa vào genACEbất hoạt với

kếtquảhuyếtápthấphơnchuộtcógenchứcnăng,Kregevàcskếtluậnrằngenzyme

nàycầnthiếtđểduytrìhuyếtápthíchhợp.97Tầnsuấtgiảmbiếncốthiếumáucụcbộ và cải thiệnchức năng nội mô sau khi sử dụng ức chế men chuyển khẳng định giả thuyết menchuyển tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh tim mạch Tác dụngkhôngthuậnlợicủamenchuyểnđốivớihệtuầnhoàngâyrabởisảnxuấtangiotensin II và thủyphân bradykinin (vốn có tác dụng kích thích sự sản xuất và bài tiếtprostacylin,nitricoxitvàchấthoạthóaplasminogenmô(t-PA),dođógiảmtácdụng dãn mạch,kháng tiểu cầu và tiêu sợi huyết trên nội mô.79Vì vậy, men chuyển tham gia điều hòatrương lực mạch máu, tăng hoạt hóa và ngưng tập tiểu cầu Alen D vàkiểugenDDcóthểtăngtínhkhôngổnđịnhmảngxơvữathôngquatăngtốcđộxâm nhập củaphân tử lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) vào thành động mạch, dẫn đếntăng nồng độ lipid trong

xơ vữa cũng như thông qua rối loạn chức năng tế bào nội mô và tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu.13Biến thể genACEI/D

đã được chứng minh là yếu tố nguy cơ tiềm năng của các bệnh tim mạch chuyểnhóa qua một số nghiên cứu như tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh thận mạn,NMCT, bệnh mạch vành mạn, suy tim, đột tử dotim.98-104

1.2.2.3 GenAGTR1(Angiotensin II type 1 receptor) và biến thểA1166C

Angiotensin II, yếu tố quan trọng nhất của hệ RAA, tham gia vào cơ chế bệnhsinh của xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, suy tim, phì đại cơ tim và tổn thươngthận.79Thụ thể angiotensin II típ 1 (AT1) được tìm thấy chủ yếu trên tế bào cơ trơn

mạch máu, tim, tuyến thượng thận và thận Gen thụ thể angotenin II típ 1 (AGTR1)

gồm 5 exon và 4 intron nằm trên nhánh dài NST số 3 (3q21-25) và có chiều dài hơn

55 kb Thụ thể AT1 gồm có 2 dạng đồng phân, dạng đồng phân ngắn chứa 359 axitaminvớitronglượngphântửlà41,1kDavàdạngđồngphândàichứa391axitamin,

trongđódạngđồngphânngắnlàdạngchủyếu.Đâylàdạngcấutrúcthụthểghépcặp với protein Gtrải dài đến 7 vùng xuyênmàng.77

GenAGTR1có127biếnthểvà15kiểuđahìnhthêm/mấtđoạntheongânhàngdữ

liệucủaTrungtâmCôngNghệSinhHọcQuốcGiaHoaKỳ(NCBI),trongđóbiến

thể gen A1166C (rs5186) được nghiên cứu nhiều nhất Tính đa hình trong biến thểnày là sự thay thế bazơ Adenine với Cytosine tại vị trí nucleotide 1166, nằm tại đầu

tận cùng 5’ của vùng không dịch mã 3’ của genAGTR1.105Biến thể này mặc dùnằm ở

ngoài vùng mã hóa của genAGTR1nhưng lại ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện và hình thành của protein AT1 Trong quá trình điều hòa phiên mã của genAGTR1, microARN miR-155 sẽ bám vào trình tự tại khu vực này và làm giảm sự phiên mã genAGTR1;

ở người mang biến thể A1166C, vì vị trí nucleotide 1166 chuyển từ Adenine thànhCytosine làm cho miR-155 không bám được lên trình tự này dẫn đến tăng biểu hiệncác thụ thểAT1.106

Biến thể genAGTR1A1166C có liên quan với tăng huyết áp, đái tháo đường,

bệnh thận mạn và bệnh mạch vành.105,107-109Kiểu gen CC có liên quan với tăng đápứng với angiotensin II, thúc đẩy ảnh hưởng bất lợi của angiotensin II lên hệ timmạch.110Theo Diez và cs, biến thể A1166C có liên quan với tổng hợp collagen típ Iởnhữngbệnhnhânbệnhtimmạchdotănghuyếtáp.11Vàonăm1994,Tiretvàcslần đầu tiên

báo cáo biến thể genAGTR1A1166C ở nhóm bệnh nhân NMCT và nhóm chứng.25Từ

đó, nhiều nghiên cứu nhận thấy có mối liên quan giữa điểm đa hình

genAGTR1A1166C và nguy cơ NMCT cấp, trong khi một số nghiên cứu phủ nhận

mối liên quannày

1.3 Tình hình nghiêncứu

1.3.1 Nghiên cứu nướcngoài

1.3.1.1 Nghiên cứu về tỉ lệ kiểu gen và mối liên quan của các biến thể