Bài giảng Các nguyên lý của thử nghiệm lâm sàng

Lịch sử của thử nghiệm LSLịch sử : Lạm dụng cơ thể con ngƣời nhân danh lợi ích y học tiếp cận “mới” của nghiên cứu y học : RCT thử nghiệm LS ngẫu nhiên có đối chứng/ essais cliniques co

Các nguyên lý của

thử nghiệm LS

Professeur Annie ROBERT, École de santé publique, UcL

Dr Laurence HABIMANA, École de santé publique, UcL Professeur Catherine LEGRAND, Institut de Statistique, UcL

2009-2010

hành lâm sàng trong điều trị một bệnh

chuyên biệt và dân số chuyên biệt

I.1 Nền tảng của các nguyên lý :

y đức

Phần I

NGUYÊN LÝ VÀ CƯƠNG LĨNH

I.1.1 Lịch sử của thử nghiệm LS

Lịch sử : Lạm dụng cơ thể con người nhân

danh lợi ích y học

 tiếp cận “mới” của nghiên cứu y học :

RCT (thử nghiệm LS ngẫu nhiên có đối chứng)/ essais cliniques contrôlés

randomisés

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên

đầu tiên trong lịch sử

The British Streptomycin

Trial in tuberculosis

Sir Austin B Hill

BMJ 1948 2: 849-855

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên

đầu tiên trong lịch sử

• 1937 GS Hill đệ trình lên Ủy ban của Hội

Đồng Nghiên Cứu Y Khoa (MRC)

« những nghiên cứu với những nhóm

chứng chọn ngẫu nhiên, là điều cần có

trong y khoa lâm sàng »

• 1944 phát minh ra thuốc streptomycine ở

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên

đầu tiên trong lịch sử

• 1946 Sau Thế chiến II, nguồn lực hạn chế

– UK chỉ có thể mua streptomycine để trị cho 50 BN lao (…nombreux…)

 Hill đề nghị chọn ngẫu nhiên trong số rất nhiều BN để nghiên cứu, ông muốn chứng minh hiệu quả điều trị của streptomycine Ủy ban của Hội đồng nghiên cứu y khoa chấp thuận

• 1948 kết quả đƣợc công bố : lợi ích thật rõ ràng!

thuốc streptomycine

Hệ thống các thử nghiệm LS

• Cơ sở y đức

Tuyên ngôn Helsinki của Hiệp hội y khoa

Thế giới AMM (Edinburgh, 2000)

http://www.wma.net/f/policy/pdf/17c.pdf

http://www.wma.net/f/policy/b3.htm

• Cộng đồng chung Châu âu

Không một phân tử thuốc/kỹ thuật điều trị

nào đƣợc chính phủ phê chuẩn mà không trải qua một đánh giá khoa học

TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)

Những nguyên tắc đạo đức áp dụng cho nghiên cứu y khoa trên con người

• Thông qua tại cuộc họp Đại hội đồng thứ 18, Helsinki, tháng 6/1964 và được

sửa đổi :

Đại hội đồng thứ 29, Tokyo, Octobre 1975

Đại hội đồng thứ 35, Venise, Octobre 1983

Đại hội đồng thứ 41, Hong Kong, Septembre 1989

Đại hội đồng thứ 48, Somerset West, Octobre 1996

và Đại hội đồng thứ 52, Édimbourg, Octobre 2000

TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)

DẪN NHẬP

1 Tuyên ngôn Helsinki, được soạn thảo bởi AMM, là tài liệu

công bố những nguyên tắc đạo đức nhằm cung cấp các khuyến cáo cho bác sĩ cùng những người khác tham gia nghiên cứu trên con người Tuyên ngôn này cũng áp dụng cho những nghiên cứu sử dụng dữ liệu là đặc điểm cá nhân hay sinh phẩm của con người dù là nặc danh.

2 Sứ mạng của bác sĩ là nâng cao và bảo vệ sức khỏe con

người Họ thực hiện sứ mạng này với tất cả hiểu biết và nhận thức của minh.

4 « Lời thề Genève » của AMM như sau : « sức khỏe của

BN tôi là mối bận tâm hàng đầu của tôi" và « Đạo luật

quốc tế về Y đức công bố « người thầy thuốc hành động duy nhất chỉ vì lợi ích của BN mặc dù những chăm sóc

có thể gây hậu quả đến sức khỏe thể chất và tâm thần ».

…

7 Mục tiêu chủ yếu của nghiên cứu y học trên con người

phải là cải thiện phương pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, cùng việc tìm hiểu nguyên nhan và cơ chế bệnh sinh Phương pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, dù

là phương pháp tốt nhất từng được chứng thực, vẫn cần được thường xuyên nghiên cứu lại hiệu quả điều trị, lợi

NGUYÊN TẮC CƠ BẢN CỦA MỌI HÌNH THỨC NGHIÊN CỨU Y

HỌC

11 Trong nghiên cứu y học, bổn phận của bác sĩ là bảo tồn sinh

mạng, bảo vệ sức khỏe, nhân phẩm và bảo đảm tính kính

đáo riêng tư của mỗi cá nhân.

12 Nghiên cứu y học trên con người phải giữ đúng những nguyên

tắc khoa học đã được công nhận Nghiên cứu phải dựa trên

cơ sở y văn đã được tìm hiểu cặn kẽ, trên những nguồn

thông tin đáng tin cậy và trên kết quả thực nghiệm, nếu có, ở loài vật

…

13 Việc xây dựng và triển khai mỗi giai đoạn thực nghiệm

trên người phải được mô tả rõ trong đề cương nghiên cứu Đề cương này phải được trình lên để được Hội

đồng Y đức xem xét, phê bình, cho ý kiến và chuẩn y

14 Cương lĩnh nghiên cứu phải được nộp để xem xét, phê

bình, hướng dẫn, và chấp thuận bởi một hội đồng về y đức trước khi nghiên cứu được tiến hành Hội đồng này phải hoạt động độc lập với bên tiến hành nghiên cứu, tài trợ cũng như tất cả các bên liên quan

…

NGUYÊN TẮC ÁP DỤNG CHO NGHIÊN CỨU Y HỌC

TIẾN HÀNH TRONG TIẾN TRÌNH ĐIỀU TRỊ

31 Bác sĩ chỉ được phép tiến hành nghiên cứu y học trong tiến trình điều trị chỉ

trong trường hợp nghiên cứu này tỏ ra có tiềm năng lợi ích chẩn đoán, điều trị hay dự phòng Khi một nghiên cứu liên quan đến khám chữa bệnh, BN tham gia vào nghiên cứu phải được bảo vệ bằng những qui tắc bổ sung

thêm

32 Lợi ích, nguy hại, phiền nhiễu và hiệu quả của một phương pháp điều trị, chẩn

đoán, dự phòng mới phải được đánh giá bằng cách so sánh với phương

pháp tốt nhất hiện đang áp dụng Chỉ trừ khi hiện không có một phương

pháp điều trị chẩn đoán hoặc dự phòng nào có bằng chứng là tốt thì khi đó nhóm dùng để so sánh là nhóm giả dược, hoặc nhóm không được can thiệp

gì cả.

phải đăng ký một BÁO CÁO

Có ít hơn một dƣợc chất /1000 đi đến cuối tiến trình này

NGUYÊN LÝ VÀ CƯƠNG LĨNH

I.2 Giai đoạn tiền-lâm sàng

« tìm hiểu »

– Nghiên cứu độc tính do sử dụng lập lại

– Nghiên cứu độc tính tại chỗ

– Nghiên cứu sự sinh sản (thụ thai, sinh phôi, chu

sinh) – Nghiên cứu đột biến gien

– Nghiên cứu sinh ung

Phát minh 1 thuốc/ 1 phương cách

Giai đoạn tiền lâm sàng

Độc chất học trên động vật (PK-PD)

Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) người ta tìm ra

- đường biểu diễn liều lượng- đáp ứng để rút ra những chỉ số

DL50 (liều chết 50) = liều gây ra tỉ lệ chết 50%

DL10 (liều chết 10) = liểu gây ra tỉ lệ chết 10%

DL0 = liều không gây chết

MTD (liều dung nạp tối đa) = liều tối đa còn dung nạp được (mà không có độc tính nghiêm trọng)

Độc chất học trên động vật (PK-PD)

Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) người ta tìm ra

- Đường biểu diễn độ thanh thải clairance (gan, huyết thannh)

Hiểu biết đặc tính của thuốc trên động vật và trên nuôi cấy tế bào

Trước khi « mạo hiểm thử » trên con người

Người ta không thí nghiệm trên con người

mà chỉ thử nghiệm sau khi giai đoạn tiền lâm sàng thành công.

NGUYÊN LÝ và CƯƠNG LĨNH

I.3 Giai đoạn lâm sàng:

Nền tảng

Người chịu trách nhiệm về

Giá trị khoa học của một thử nghiệm

dựa trên :

• Lợi ích y học hay y tế công cộng

• Tính chặt chẽ về phương pháp được sử dụng

để có được kết quả tin cậy và hữu ích

nghiệm không đem lại ích lợi cho tập thể, cộng

đồng.

Không một thử nghiệm nào được triển khai mà không qua trình duyệt

chính thức bởi Hội đồng Y đức (CE)

=> Hãy đệ trình Đề cương NC

CE đánh giá

• Tính thích đáng của dự án

• Chất lƣợng của nhóm nghiên cứu

• Tài liệu thông tin sẽ đƣợc sử dụng

• Mức độ chú ý đến lợi ích BN

• Nguy hại/ lợi ích của nghiên cứu

• Chất lƣợng khoa học

Mọi bệnh nhân /cá nhân

được thu nhận để nghiên cứu

Phải đồng ý Tham gia NC

• Tự nguyện : không bị ai « ép buộc »

• Hiểu rõ : nhóm nghiên cứu phải nói rõ đây

là một nghiên cứu, những lợi ích mang lại

cho cộng đồng, những phương pháp tiếp

theo của nghiên cứu liên quan đến họ ,…

• Có viết rõ : quyền được tự do từ chối hoặc

ngưng tham gia NC

BN phải có một tài liệu bằng chữ.

Nếu BN đồng ý tham gia,

Họ phải KÝ TÊN vào một văn bản chính

thức, văn bản này là một phần của

« hồ sơ nghiên cứu thử nghiệm LS »

Phương pháp học thử nghiệm LS:

dựa trên 3 nguyên tắc

SO SÁNH-Ý NGHĨA-TÍNH NHÂN QUẢ

Đánh giá => so sánh

Một điều trị được đánh giá qua kết quả TRUNG BÌNH trong 1 nhóm BN.

Nhưng « 70% BN được điều trị đã khỏi bệnh »

Không có nghĩa là việc khỏi bệnh là nhờ điều trị!

Có thể khỏi bệnh tự phát …(khỏi bệnh tự phát, diễn tiến tự nhiên của bệnh)

Chỉ bằng cách so sánh 70% với tỉ lệ khỏi bệnh của những BN không đƣợc điều trị (nhóm chứng) mà nhà NC có thể đánh

giá điều trị.

Ví dụ nếu 50% là tỉ lệ khỏi bệnh của nhóm

chứng, thì tác dụng của điều trị sẽ đo nhƣ sau

Sự khác biệt này có ý nghĩa không?

Có khi nào do ngẫu nhiên mà nhà NC đo

Trị số P

= xác suất nhận đƣợc một khác biệt từ 20% trở lên nếu sự thực là không có sự khác

biệt giữa hai nhóm

đã cho phép thấy một sự khác biệt nhƣ thế ? »

Nếu p<0.05 (theo quy ƣớc), nhà NC loại bỏ

Chính việc điều trị là lý do tạo ra sự

khác biệt ?

Để trả lời « ĐÚNG » không chút hoài nghi, cần phải có

điều kiện là 2 nhóm phải tương đồng nhau (comparable)

về mọi đặc điểm : cùng độ tuổi, cùng tiên lượng, cùng môi

trường…

↓ Chỉ có một phương cách cho phép tạo nhóm NC tương

đồng nhau đó là : PHÂN NHÓM NGẪU NHIÊN tức là rút thăm BN ngẫu nhiên để phân ra ai được điều trị và ai

không, nhung phải với phương pháp MÙ ĐÔI khi rút

thăm

« người mù chữa bệnh cho

người đui »

BN không biết có đúng là họ nhận thuốc đang nghiên cứu và BS cũng không biết BN nào đang nhận thuốc nghiên cứu, BN nào thuộc nhóm chứng

→ nhờ vậy người ta tránh được « cố ý làm

Sự vận dụng của 3 nguyên lý:

Trong một

Thử nghiệm LS giai đoạn III

CẨN TRỌNG

Trước hết phải « làm xong » 2 giai

đoạn trước đã !!

Thử nghiệm LS

4 giai đoạn:

Chuẩn bị :

• Giai đoạn I ? Dược tính trên người

n=10 - 50 → ? Liều không « nguy hiểm »

• Giai đoạn II ? Hiệu quả và tính biến thiên của liều này

n=10 - 50

Chứng cứ :

• Giai đoạn III hiệu quả so với giả dược

n=500 à 5000 Tính vượt trội so với điều trị khác

Tính tương đương so với điều trị khác

→ Chấp thuận đưa ra thị trường

• Giai đoạn IV dược cảnh giác lâu dài

« Đưa được thuốc ra thị trường vẫn không đủ, thuốc phải

I.3.2 giai đoạn lâm sàng : giai

đoạn I

Giai đoạn I : Dung nạp-Tác

dụng-Biến dưỡng

• Mục tiêu

1 Liều lượng phù hợp với con người?

phù hợp: không độc tính, dung nạp

2 Những tác dụng nào gặp ở con người?

3 Biến dưỡng của phân tử thuốc ở người?

• Liều dung nạp tối đa

Liều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc

Pr(DLT|MTD) = θ (bình thường θ từ 0.1 - 0.4).

Giả thuyết: quan hệ

liều-đáp ứng-độc tính

Độc ở mức tế bào

Liều độc tính giới hạn (DLT)

• Đối tượng

Vài người tình nguyện khỏe mạnh ( n≤30)

( hoặc vài trường hợp nặng nếu phân tử

• Thiết kế NC « tăng và giảm »

- tập hợp các liều cố định: a1, a2, a3, …, ak, …

- algorithme « up and down »

Ví dụ 1 : Up and Down standard

Phê bình :

3 bệnh nhân

Dose ak

0/3 DLT 1/3 DLT 2/3 DLT 3/3 DLT

Dose ak+1

STOP STOP

• Continual Reassessment Method (CRM)

- đề xuất bởi O’Quigley et al (1990), có nhiều chỉnh lý tiếp theo

- một đường cong về liều-độc tính được hiệu chỉnh theo các biến số và dựa trên đường cong này, mỗi bn được cho 1 liều gần nhất với liều dung nạp tối đa (MTD)

Vi du :

Nhận xét:

• Chọn liều đầu tiên khó

• giả thuyết dựa trên liều lượng-độc tính

• Khó thống kê stat/pgm

Ưu điểm:

• tính linh động (chọn được θ)

• ít bn phải chịu liều không đủ

• sử dụng được tất cả thông tin, có tính thống kê

• Những tham số dược động học của 1 thuốc

C max/2

C max

Nồng độ

AUC

1 Diện tích dưới đường cong (AUC)

2 Nồng độ tối đa (Cmax)

3 Thời gian để đạt đỉnh (Tmax)

4 Thời gian bán hủy (T1/2)

5 Tỉ lệ hấp thu : Cmax/AUC

Giai đoạn I : ví dụ

• Giai đoạn đầu tiên của việc phát triển 1 thuốc điều trị mới trên lâm sàng

To the best of our knowledge, no preclinical or clinical data of the combination of Bortezomib and oxaliplatin

have ever been presented.

In this present study, Bortezomib was given at

escalating doses in combination with standard

oxaliplatin, 5-fluorouracil, leucovorin (FOLFOX-4)

regimen (1) in first-line treatment of advanced

• Nói chung: các tình nguyện viên khỏe mạnh

Bệnh nặng: các bn ở giai đoạn trễ

• Các NC với cỡ mẫu nhỏ

Patients aged P18 years with histologically proven

advanced/metastatic colorectal cancer, amenable to the

first-line treatment with oxaliplatin and 5-FU/LV, …

All patients provided written informed consent.

Between January 2005 and january 2007, 16 patients

were enroled in the study.

• Liều dung nạp tối đa (MTD)

= là liều gây ra 1 tỷ lệ chấp nhận được có biểu hiện độc tính

« tỷ lệ chấp nhận được có biểu hiện độc tính » tùy thuộc bệnh lý

Liều gây độc giới hạn [DLT]: gây nên độc tính không chấp nhận được

cả 2 phải được định nghĩa rõ ràng trong NC

DLT was defined (using CTC version 3) as grades 3–4

non-haematologic toxicity, with the exclusion of

alopecia, nausea, vomiting and fever controlled after

48 h with appropriate measures, or haematologic

toxicities, including ANC <0.5 · 109/l lasting for P5 d;

• Kết quả NC

Standard „3+3‟

design was used for

the dose escalation

• Kết luận

I.3.3 giai đoạn lâm sàng: giai

đoạn II

I.3.3 Giai đoạn II

Thành công giai đoạn I  giai đoạn II (pilote/dẫn đường)- Activité

• Mục tiêu liều xác định được ở giai đoạn I

nào có tác dụng ở bệnh lý quan tâm?

• Đối tượng BN được « chữa lành »

Định nghĩa trước thế nào là tác dụng quá thấp (p0)

và thế nào là tác dụng hiệu quả (p1) … theo y

văn

Ví dụ : Nếu ít hơn 10% BN có đáp ứng thì bỏ cuộc

nhưng nếu từ 25% trở lên thì coi là tác dụng hiệu quả và phải tiếp tục.

Ngưỡng vô hiệu Ngưỡng hiệu quả

• « Tiếp tục – Từ bỏ" quyết định rằng thuốc đang NC

có đáng đƣợc tiếp tục NC ở giai đoạn 3 với mức

độ lớn hơn

"It is to some extent easier to define phase II as the

studies which are carried out following phase I

assessment of a new agent but before large-scale

assessment as part of randomized phase III trial"

(Phase II Trials in the EORTC, EJC 1997)

Giai đoạn II có nhiều bước tùy theo

plan

• Plan của Gehan : 2 bước

• Plan của Fleming : 3 bước

• Plan của Ensign : 3 bước

Plan của Gehan « có tính bảo thủ » thường được sử dụng nhất

Giai đoạn IIa

Plan của Gehan

Với số nghiên cứu nhỏ nhất có thể, phải tránh

bỏ sót một phân tử thuốc lẽ ra có hiệu quả

Nếu không một BN nào đáp ứng, NGỪNG

Giai đoạn IIa

Plan của Gehan

Chỉ sử dụng p1 của GĐ I: đôi khi phải thu nhận quá nhiều BN nếu tác dụng nằm trong vùng

vô hiệu

«thừa hơn là thiếu»

Sai lầm loại I và loại II

Thực tế

H1 đúng H0 đúng Quyết định đúng Quyết định sai =

Sai lầm loại I

Quyết định sai = Sai lầm loại I

Định biên độ cho xác suất sai khi loại bỏ một thuốc có hiệu quả (sai lầm loại II, β)

Nếu người ta thu nhận nA BN thì XS để gặp 0

BN đáp ứng với 1 thuốc có tỉ lệ hiệu quả là

Nếu tôi điều trị 10 BN và mỗi BN có xác suất chữa

lành là 0.50; thì xác suất sẽ không gặp một BN nào đƣợc chữa lành sẽ là (1-0.50) 10 = (1/2)10 = p0

A

n

n

Người ta sẽ thực hiện giai đoạn Iia

Kết quả thu được:

pA tỉ lệ chữa lành quan sát ở giai đoạn IIa

Nếu pA = 0 thì ngưng thử nghiệm

Nếu pA > 0 thì sang giai đoạn IIb

Giai đoạn IIb nhằm ước lượng tỉ lệ BN đáp ứng ( tức ước lượng tác dụng của phân tử) cùng mức chính xác mong đợi của ước lượng này

(1) Người ta chọn, xem như hiệu quả điều trị mong

đợi, giới hạn trên của KTC 80% của tỉ lệ pA:

11

p

(2) Người ta định mức chính xác của hiệu quả điều trị :

Ví dụ:

p= 0.331 sau giai đoạn IIAĐối với giai đoạn IIB, chúng ta muốn có 10%Vậy a=0.10

→ 0.331(1 0.331)

11 0.10 * 0.10

11.1 12

B

B

B

n n n

Thông thường, người ta chọn a=5% làm độ chính

xác

Trong ví dụ trên, nếu a=5% thì

Plan de Gehan – Tóm tắt

Vào cuối giai đoạn II, người ta tìm được trị

số ước lượng của hiệu quả điều trị và

độ chính xác

p và σ

Những công cụ để lên kế hoạch cho

Cải thiện thiết kế của Gehan

Ta coi như có nj BN trong giai đoạn j và ta theo quá trình như sau:

Với các giá trị P0 và P1 đã cho, các giá trị nj, aj và rj được chọn sao cho ta

có thể kiểm soát được nguy cơ sai lầm loại I ( ) và loại II ( ).

Ta dừng việc phát triển lâm sàng nếu như:

Ta dừng NC và chuyển sang giai đoạn tiếp

theo của việc phát triển LS (giai đoạn IIB)

nếu như:

Ta tiếp tục NC và chuyển sang giai đoạn

sau nếu như:

j

i

j j

j j

j S r a

Plan của Fleming với nhiều giai đoạn