Trang 1 ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ TRUNG CHÁNH ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA THIẾT KẾ IMPLANT - TRỤ PHỤC HÌNH LÊN SỰ THAY ĐỔI SINH HỌC MÔ QUANH IMPLANT NHA KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y H
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ TRUNG CHÁNH ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA THIẾT KẾ IMPLANT - TRỤ PHỤC HÌNH LÊN SỰ THAY ĐỔI SINH HỌC MƠ QUANH IMPLANT NHA KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP.HỒ CHÍ MINH – Năm 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ TRUNG CHÁNH ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA THIẾT KẾ IMPLANT - TRỤ PHỤC HÌNH LÊN SỰ THAY ĐỔI SINH HỌC MÔ QUANH IMPLANT NHA KHOA NGÀNH: RĂNG HÀM MẶT MÃ SỐ: 62720601 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS LÊ ĐỨC LÁNH TP.HỒ CHÍ MINH – Năm 2023 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Lê Trung Chánh MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT – THUẬT NGỮ ANH -VIỆT i DANH MỤC BẢNG iii DANH MỤC HÌNH v DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Thiết kế implant 1.2 Mô quanh implant 1.3 Bệnh lý quanh implant 15 1.4 Đặc điểm vi khuẩn quanh implant 16 1.5 Phương pháp thu thập định lượng vi khuẩn quanh implant 19 1.6 Các nghiên cứu đánh giả ảnh hưởng thiết kế implant – trụ phục hình lên mơ quanh implant 23 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Thiết kế nghiên cứu 39 2.2 Đối tượng nghiên cứu 39 2.3 Thời gian địa điểm tiến hành nghiên cứu 40 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 40 2.5 Xác định biến nghiên cứu 42 2.6 Phương pháp công cụ đo lường, thu tập số liệu 43 2.7 Quy trình nghiên cứu 58 2.8 Phương pháp phân tích liệu 65 2.9 Đạo đức nghiên cứu 67 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 69 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 69 3.2 Đánh giá số nha chu tình trạng mơ mềm nhóm 73 3.3 Đánh giá tiêu mào xương quanh implant nhóm yếu tố ảnh hưởng 80 3.4 Đánh giá đặc điểm vi khuẩn mảng bám quanh implant nhóm 87 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 94 4.1 Đặc điểm chung nghiên cứu …………………………………………………… 94 4.2 Các số nha chu tình trạng mơ mềm quanh implant nhóm 101 4.3 Sự tiêu mào xương quanh implant nhóm yếu tố ảnh hưởng 111 4.4 So sánh đặc điểm vi khuẩn mảng bám quanh implant 126 KẾT LUẬN 133 KIẾN NGHỊ 136 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHỤ LUC 1: Bảng thông tin phiếu chấp thuận cho người tham gia nghiên cứu PHỤ LỤC 2: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu PHỤ LỤC 3: Phiếu thu thập thông tin nghiên cứu khoa học PHỤ LỤC 4: Phiếu khám nghiên cứu thời điểm T…(T0, T3, T6, T12) PHỤ LỤC 5: Phiếu khám nghiên cứu trước đặt implant PHỤ LỤC 6: Định chuẩn đánh giá độ kiên định PHỤ LỤC 7: Các trang thiết bị, vật liệu sử dụng nghiên cứu PHỤ LỤC 8: Giấy xác nhận danh sách người bệnh tham gia nghên cứu PHỤ LỤC 9: Danh sách bệnh nhân xét nghiệm vi khuân công ty nam khoa PHỤ LỤC 10: Các trường hợp lâm sàng minh họa nghiên cứu PHỤ LỤC 11: Các kết xét nghiệm vi khuẩn minh hoạ PHỤ LỤC 12: Chấp thuận (cho phép) hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh i DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT – THUẬT NGỮ ANH -VIỆT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt A.actinomycetemcomitans Aggregatibacter actinomycetemcomitans Chảy máu thăm khám BOP Bleeding on Probing C.albicanas Candida albicans C.gingivalis Captocytophaga gingivalis C.species Capnocytophaga species CTCB Platform switching Chuyển tiếp chuyển bệ CTP Platform matching Chuyển tiếp phẳng Cộng C.s DNA Deoxyribonucleic acid ĐLC Độ lệch chuẩn E.corrodens Eikenella corrodens F.nucleatum Fusobaterium nucleatum GI Gingival index Hu Hounsfield Min Minimum Giá trị tối thiểu Max Maximum Giá trị tối đa Chỉ số nướu (lợi) Nghiên cứu NC PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase PD Probing depth Độ sâu thăm dò PI Plaque index Chỉ số mảng bám P.micros Parvimonas micros P.gingivalis Porphyromonas gingivalis ii Viết tắt Tiếng Anh P.intermedia Prevotella intermedia P.nigrescens Prevotella nigrescens Tiếng Việt R4 Răng cối số hàm R5 Răng cối số hàm R6 Răng cối số hàm R7 Răng cối số hàm S.gordonii Streptococcus gordonii T.denticola Treponema denticola T.forsythensis Tannerella forsythensis T0 Ngay sau gắn phục hình T3 Sau gắn phục hình tháng T6 Sau gắn phục hình tháng T12 Sau gắn phục hình 12 tháng TB Trung bình TPV Tứ phân vị TV Trung vị V.parvula Veillonella parvula iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các nghiên cứu cho thấy có khác biệt mức tiêu mào xương quanh implant implant CTP với implant CTCB 26 Bảng 1.2 Các nghiên cứu cho thấy khơng có khác biệt mức tiêu mào xương quanh implant implant CTP với implant CTCB 31 Bảng 2.1 Các bước tung đồng tiền lựa chọn vị trí đặt nhóm can thiệp bệnh nhân ………………………………………………………………………….41 Bảng 2.2 Danh sách biến số nghiên cứu 42 Bảng 2.3 Phân loại mật độ xương 47 Bảng 2.4 Trình tự mồi đoạn dò sử dụng nghiên cứu 55 Bảng 3.1 Các biến số (n=20)…………………………………………………… 70 Bảng 3.2 Trung bình mật độ xương 70 Bảng 3.3 Phân bố đường kính chiều dài implant nghiên cứu nhóm 72 Bảng 3.4 Phân bố độ dày mô mềm theo chiều dọc nhóm 73 Bảng 3.5 Chỉ số mảng bám (PI) nhóm thời điểm T3, T6, T12 74 Bảng 3.6 Chỉ số nướu (GI) nhóm thời điểm T3, T6, T12 75 Bảng 3.7 Độ sâu thăm dò khe quanh implant (PD) nhóm thời điểm T3, T6, T12 76 Bảng 3.8 Chỉ số chảy máu thăm khám nhóm thời điểm T3, T6, T12 78 Bảng 3.9 Tình trạng mơ mềm quanh implant nhóm thời điểm T3, T6, T12 79 Bảng 3.10 So sánh chiều cao niêm mạc sừng hố nhóm thời điểm T0, T12 80 Bảng 3.11 Tiêu mào xương nhóm thời điểm 81 Bảng 3.12 Ảnh hưởng yếu tố lên thay đổi mào xương T12 82 Bảng 3.13 Ảnh hưởng yếu tố lên thay đổi mào xương T12 83 iv Bảng 3.14 Sự tiêu mào xương quanh implant hai nhóm thời điểm T12 so với T0 83 Bảng 3.15 Tiêu mào xương quanh implant theo phân loại mô mềm Linkevicius (2009) 84 Bảng 3.16 Tiêu mào xương quanh implant hai nhóm thời điểm T12 so với T085 Bảng 3.17 Tiêu mào xương quanh implant hai nhóm chiều cao niêm mạc sừng hoá thời điểm so với T0 86 Bảng 3.18 Số lượng vi khuẩn nhóm thời điểm T6, T12 88 Bảng 4.1 So sánh số PI nghiên cứu 102 Bảng 4.2 So sánh số GI nghiên cứu 104 Bảng 4.3 So sánh số PD (mm) nghiên cứu 107 Bảng 4.4 So sánh số BOP nghiên cứu 109 Bảng 4.5 So sánh chiều cao niêm mạc sừng hoá (mm) nghiên cứu 111 Bảng 4.6 Các nghiên cứu có kết tương đồng 113 Bảng 4.7 Các nghiên cứu có kết khác nghiên cứu 114 Bảng 4.8 So sánh tiêu mào xương quanh implant nhóm mơ mỏng mơ dày 122 sau gắn phục hình tháng, tháng, tháng 12 Tuy nhiên, nhờ xử lý kịp thời vấn đề bất thường xảy Các quyền ơng/bà Nhóm nghiên cứu cam kết thực quyền sau ông/bà tham gia nghiên cứu: - Quyền thơng tin: Ơng/bà cung cấp đầy đủ thơng tin có liên quan, giải đáp rõ ràng vấn đề thắc mắc - Quyền phục vụ: Khi tham gia nghiên cứu bác sĩ xem ông/bà đối tượng phục vụ, chẩn đoán điều trị tốt - Quyền bảo vệ: Ơng/bà bảo vệ suốt trình tham gia nghiên cứu, đặc biệt có bất lợi hay nguy điều trị xảy - Quyền tôn trọng: Các thông tin cá nhân củaông/bà bảo mật trình tham gia nghiên cứu, công bố kết quả, không nhận biết ông/bà tham gia nghiên cứu, không lợi dụng thông tin mục đích cá nhân, phi khoa học - Quyền không tham gia: Tham gia nghiên cứu tự nguyện, trái lại không tham gia rút khỏi nghiên cứu quyền ông bà Địa liên hệ cần thiết Nếu ông/bà muốn biết thêm thơng tin có câu hỏi liên quan liên hệ trực tiếp:1 Nghiên cứu viên: ThS.BSCKII Lê Trung Chánh Địa chỉ: 201A Nguyễn Chí Thanh, Phường 12, quận TP Hồ Chí Minh Điện thoại: 0913916926 Hội đồng đạo đức – Khoa Răng Hàm Mặt - Đại học Y Dược TP HCM Địa chỉ: 217 - Hồng Bàng - Quận 5-TP.HCM Điện thoại: 083 8558411 Người tham gia nghiên cứu Họ tên……………………………………………………………… TP HCM,.ngày… tháng… năm …… Ký tên Người đại diện nhóm nghiên cứu Họ tên…………………………………………………………………… TP HCM, ngày… tháng… năm… Ký tên Xin chân thành cảm ơn ông/bà tham gia vào nghiên cứu chúng tôi! PHỤ LỤC Mã đối tượng: PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên Nghiên Cứu: Đánh giá ảnh hưởng thiết kế implant - trụ phục hình lên thay đổi sinh học mơ quanh implant Tên Đối Tượng Nghiên Cứu: Ngày sinh/ Tuổi Đối Tượng Nghiên Cứu: Bằng việc ký tên đây, xác nhận rằng: - Tôi giải thích nghiên cứu ngơn ngữ tơi hiểu - Tôi thảo luận nghiên cứu đặt câu hỏi Tơi hài lịng với câu trả lời Tơi có đủ thời gian để đưa định - Tôi tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu - Tôi cho biết tên nhân viên nghiên cứu người gọi điện - Tơi đồng ý nhân viên nghiên cứu người khác tiếp cận thông tin y tế thông tin cá nhân tơi - Tơi biết tơi ngưng tham gia nghiên cứu lúc mà không cần cho biết lý - Tôi biết bác sĩ nghiên cứu u cầu tơi ngưng tham gia nghiên cứu vào lúc thông báo cho biết lý Tên Đối Tượng Nghiên Cứu Chữ ký Ngày Bằng việc ký tên đây, xác nhận rằng: - Tôi cung cấp phiếu cho đối tượng nghiên cứu giải thích nghiên cứu - Tơi cho đối tượng nghiên cứu có hội đưa câu hỏi giải đáp - Tôi cho đối tượng nghiên cứu có đủ thời gian suy nghĩ việc tham gia nghiên cứu giải thích họ trao đổi với người khác trước đưa định - Một Phiếu Đồng ý Tham gia Nghiên cứu cấp cho đối tượng nghiên cứu Tên người lấy phiếu đồng ý Chữ ký Ngày PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC I Thông tin chung Họ tên (viết tắt tên) ……………………………………………………………… Giới: Nam Tuổi: Nữ Mã số bệnh án: ………………………………………………………… Địa (Tỉnh/ Thành phố): ………………………………………………… Về thói quen khám miệng ông (bà)? a Khám miệng định kỳ (6 tháng – 12 tháng/lần) b Thỉnh thoảng c Chỉ có vấn đề miệng d Chưa khám 1 2 3 4 Ông (bà) có chải hàng ngày khơng? a Có b Khơng c Nếu có, ngày ơng (bà) chải lần? Một lần Hai lần Nhiều lần 1 2 3 4 5 Về việc hút thuốc ông (bà) a Từ trước đến không hút b Nếu hút số lượng là: 1 > 10 điếu/ngày ≤ 10 điếu/ngày c Trước hút, bỏ (cách đây…… năm) 2 3 4 Lần cuối ông/bà lấy vôi (Vệ sinh miệng) nào? a Trong vòng tháng gần b Trong vòng năm gần c Khoảng 1-3 năm gần d Lâu năm e Đây lần 1 2 3 4 5 10 Ơng/bà có bệnh tồn thân (tiểu đường, tim mạch, huyết áp, HIV…) hay không? a Có b Khơng 11 Ơng/bà có sử dụng kháng sinh/kháng viêm hay loại thuốc vịng tháng gần hay khơng? a.Có b Khơng 12 Ơng (bà) có sử dụng dung dịch nước súc miệng (Listerine/colgate…) không? a Hàng ngày b Thỉnh thoảng c Không 1 2 3 13 Là phụ nữ bà có sử dụng hooc môn nội tiết tố hay thời kì mang thai hay khơng? a Có b Khơng 1 2 Chân thành cảm ơn hợp tác ông (bà)! PHỤ LỤC PHIẾU KHÁM NGHIÊN CỨU TẠI THỜI ĐIỂM T…(T0, T3, T6, T12) I) THÔNG TIN CHUNG Họ tên (viết tắt tên) Năm sinh: Giới: Nam/ Nữ Địa (Tỉnh/ TP): ……………… Số BA: ……… II) KHÁM MÔ QUANH IMPLANT (Ngày khám: / / .) Đánh giá số nha chu Chỉ số Nhóm CTP Nhóm CTCB GI PI PD BOP Chiều cao niêm mạc sừng hố (mm) Nhóm CTP Nhóm CTCB Tình trạng mơ mềm quanh implant Chẩn đốn Nhóm CTP Nhóm CTCB Mơ mềm lành mạnh Viêm niêm mạc Viêm quanh implant III TỈ LỆ THÀNH CƠNG IMPLANT, BIẾN CHỨNG PHỤC HÌNH Biến số Implant thành cơng Phục hình biến chứng Nhóm CTP (Có/khơng) Nhóm CTCB (Có/khơng) IV KHOẢNG CÁCH TỪ BỜ VAI IMPLANT ĐẾN ĐIỂM TIẾP XÚC XƯƠNG CAO NHẤT TRÊN PHIM X – QUANG QUANH CHĨP (mm) NHĨM CTP Phía gần NHĨM CTCB Phía xa Phía gần Phía xa V ĐỊNH LƯỢNG VI KHUẨN BẰNG REAL-TIME PCR NHÓM VI KHUẨN A.actinomycetemcomitans T.denticola F nucleatum T forsythia P.gingivalis S salivarius S moorei NHÓM CTP NHÓM CTCB PHỤ LỤC PHIẾU KHÁM NGHIÊN CỨU TRƯỚC VÀ TRONG KHI ĐẶT IMPLANT I) THÔNG TIN CHUNG Họ tên (viết tắt tên) Năm sinh: Giới: Nam/ Nữ Địa (Tỉnh/ TP): ……………… Số BA: ……… II ĐẶC ĐIỂM IMPLANT Chỉ số NHÓM NHĨM Đường kính implant (mm) Chiều dài implant (mm) III ĐẶC ĐIỂM MƠ TẠI VỊ TRÍ ĐẶT IMPLANT Chỉ số Mật độ xương (Hu) Độ dày mô (mm) NHÓM NHÓM PHỤ LỤC ĐỊNH CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐỘ KIÊN ĐỊNH (ĐO CÁC THÔNG SỐ TRÊN LÂM SÀNG VÀ X QUANG) Tỷ lệ % trí = Số trường hợp trí quan sát Tổng số trường hợp khám x 100% Các số mô mềm Bệnh nhân 10 Tổng cộng Số implant khám 2 2 17 Số vị trí giống lần khám PI GI BOP PD 4 6 7 11 11 7 10 10 10 11 16 16 11 11 11 11 4 7 11 12 4 61 61 93 93 Kết quả: Độ kiên định số PI = 90% Độ kiên định số GI = 90% Độ kiên định số BOP = 91,2% Độ kiên định số PD = 91,2% Đo chiều cao niêm mạc sừng hoá Đánh giá độ kiên định người chiều cao niêm mạc sừng hố, chúng tơi tiến hành đo ngẫu nhiên 10 trường hợp Sau đo lại sau 48 Độ tin cậy chiều cao niêm mạc sừng hoá kiểm định hệ số tương quan nội lớp biến ICC (Intraclass Correlation Coeficient) Được chấp nhận ICC ≥ 0,9 Chiều cao niêm mạc sừng hoá Implant khám Lần đo Lần đo 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 4,0 3,5 3,0 3,0 3,0 3,0 3,5 3,0 4,0 4,5 3,5 3,0 10 4,0 4,0 Kết độ tin cậy nghiên cứu viên qua kiểm định ICC: 0,93 ; Khoảng tin cậy 95% (0,75 - 0,98) Đo mức mào xương phim X quang Đánh giá độ kiên định đo mức mào xương phim X quang quanh chóp với kỹ thuật chụp song song chọn ngẫu nhiên 10 phim nghiên cứu, đánh giá phía gần phía xa implant Để đánh giá độ tin cậy kết cách đo đo lại vị trí (2 lần đo cách 48 giờ) Độ tin cậy khoảng cách từ bờ vai implant đến điểm tiếp xúc xương – implant cao kiểm định hệ số tương quan nội lớp biến ICC (Intraclass Correlation Coeficient) Được chấp nhận ICC ≥ 0,9 Phim 10 Khoảng cách từ bờ vai implant đến điểm tiếp xúc xương – implant (mm) Phía gần lần đo 0,90 0,80 0,65 0,70 0,65 -0,50 -0,50 -0,60 -0,50 -0,80 Phía xa lần đo 0,80 0,70 0,63 0,65 0,60 -0,45 -0,45 -0,55 -0,40 -0,70 Phía gần lần đo 0,95 0,70 0,75 0,65 0,60 -0,55 -0,45 -0,55 -0,40 -0,90 Phía xa lần đo 0,90 0,80 0,65 0,70 0,65 -0,50 -0,50 -0,60 -0,50 -0,80 Kết độ tin cậy nghiên cứu viên qua kiểm định ICC: - ICC mức mào xương Phía gần: khoảng cách từ bờ vai implant đến điểm tiếp xúc xương – implant cao 0,99 với khoảng tin cậy 95% (0,98 – 1) - ICC mức mào xương Phía xa: khoảng cách từ bờ vai implant đến điểm tiếp xúc xương – implant cao 0,99 với khoảng tin cậy 95% (0,98 – 1) PHỤ LỤC CÁC TRANG THIẾT BỊ, VẬT LIỆU SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU Các trang thiết bị - Máy cắt lớp chùm tia hình nón (Conebeam CT hiệu NEWTOME) - Máy chụp X quang kỹ thuật số Gnatus Đầu đọc phim Soredex Digora Optime phần mềm để đo Digora 2.5 - Máy phẫu thuật đặt implant W&H tay khoan đặt implant W&H - Bộ dụng cụ mũi khoan phẫu thuật hãng Nobel Biocare - Máy đo độ vững ổn Periotest - Máy chụp hình Canon EOS, ống kính macro với đèn chụp miệng Macro Ring Lite MR-12EX chụp miệng với tỉ lệ 1:1 - Hệ thống tách chiết Nucleic acid KingFisher Flex (Thermo Fisher Scientific, Singapore) - Thiết bị real - time PCR CFX96 TOUCH Detection System (Biorad, Mỹ) Vật liệu nghiên cứu - Implant NOBELREPLACE Tapered Groovy - Implant NOBELREPLACE Conical Connection PHỤ LỤC 10 CÁC TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG MINH HOẠ TRONG NGHIÊN CỨU 1) Bệnh nhân 1: Bạch Quốc T Giới tính: Nam Năm sinh: 1967 (a) Thiết kế implant phần mềm Simplant; (b) Hình miệng trước phẫu thuật; (c) Đo độ dày mô theo chiều dọc; (d) Ngay sau đặt implant; (e) Phim X quang implant chuyển tiếp chuyển bệ đặt mào xương mm; (f) Implant chuyển tiếp phẳng đặt ngang xương; (g) Thử trụ phục hình; (h) Thử mão sứ kim loại; (k) sau gắn phục hình; (l) Hình ảnh X quang sau 12 tháng gắn phục hình implant chuyển tiếp chuyển bệ; (m) Hình ảnh X quang sau 12 tháng gắn phục hình implant chuyển tiếp phẳng; (n) Đo chiều cao niêm mạc sừng hoá; (o) Đo chiều sâu khe quanh implant; (p) Lấy mẫu vi khuẩn; (q)Mẫu vi khuẩn 2) Bệnh nhân 2: Nguyễn Xn H Giới tính: nam Năm sinh: 1996 (a) Hình ảnh phim toàn cảnh trước phẫu thuật; (b c) Thiết kế implant phần mềm Simplant; (d) Hình ảnh lâm sàng trước phẫu thuật; (e) Thử máng phẫu thuật; (f) Đo độ dày mô mềm theo chiều dọc; (g) Khoan sửa soạn qua máng phẫu thuật; (h) sau phẫu thuật đặt implant; (k) Ngay sau gắn phục hình; (l) Implant chuyển tiếp bệ phim X quang; (m) Implant chuyển tiếp phẳng phim X quang; (n) Đo chiều cao nướu sừng hoá; (o) Đo chiều sâu khe quanh implant; (p) Lấy mẫu vi khuẩn; (q) Mẫu vi khuẩn