Sàng lọc in silico các hợp chất của cây mỏ quạ (cudrania tricuspidata) có tác dụng ức chế enzym metalloprotein 9 định hướng điều trị ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ THU TRANG SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT CỦA CÂY MỎ QUẠ (Cudrania tricuspidata) CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM METALLOPROTEIN-9 ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ THU TRANG SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT CỦA CÂY MỎ QUẠ (Cudrania tricuspidata) CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM METALLOPROTEIN-9 ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2017.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thanh Tùng ThS Đỗ Thị Hồng Khánh Hà Nội - 2022 Lời cảm ơn Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS TS Bùi Thanh Tùng công tác Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, người thầy tận tình dạy, hướng dẫn động viên, quan tâm đến em suốt q trình thựchiện khóa luận Em xin cảm ơn ThS Đỗ Thị Hồng Khánh công tác Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội hỗ trợ cho em suốt q trình hồn thành đề tài khóa luận Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn đến lãnh đạo, thầy cô công tác Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, đặc biệt thầy cô môn Dược lý thầy Hội đồng chấm Khóa luận tốt nghiệp tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình, bạn bè cạnh bên yêu thương, động viên, giúp đỡ em suốt thời gian qua! Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2022 Sinh viên Vũ Thị Thu Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ADMET Sự hấp thụ, phân bố, chuyển hóa, thải trừ HIA Tính hấp thu thuốc ruột người MMP Matrix metalloproteinase MMP-9 Matrix metalloproteinase-9 pro-MMP Tiền enzym metalloprotein pro-MMP9 Tiền enzym metalloprotein-9 RMSD Độ lệch bình phương trung bình gốc RO5 Quy tắc Lipinski Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 2.1 Cấu trúc 3D enzym 1L6J tải từ sở liệu Protein Data Bank Hình 3.1 Hình ảnh tương tác 2D 1,3,5-Trihydroxy-4-prenylxanthon với enzym MMP-9 Hình 3.2 Hình ảnh tương tác 2D Isocudraxanthon K với enzym MMP-9 Hình 3.3 Hình ảnh tương tác 2D Isocudraniaxanthon A với enzym MMP-9 Hình 3.4 Hình ảnh tương tác 2D Macluraxanthon C với enzym MMP-9 Hình 3.5 Hình ảnh tương tác 2D Nicotiflorin với enzym MMP-9 Hình 3.6 Hình ảnh tương tác 2D Licoflavon C với enzym MMP-9 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Kết trình sàng lọc hợp chất xanthon flavonoid Mỏ quạ có tác dụng ức chế đích enzym MMP-9 Bảng 3.2 Các thông số Lipinski hợp chất Bảng 3.3 Thơng số đặc tính ADMET hợp chất giống thuốc Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Tổng quan ung thư .3 1.1 Tình hình ung thư Việt Nam 1.2 Quá trình tiến triển tự nhiên ung thư 1.3 Xếp giai đoạn bệnh ung thư .5 1.4 Các phương pháp điều trị ung thư Tổng quan enzym metalloprotein-9 2.1 Sơ lược enzym metalloprotein-9 2.2 Vai trò MMP-9 ung thư 10 Nghiên cứu hợp chất Mỏ quạ (Cudrania tricuspidata) 11 Tổng quan nghiên cứu in silico .12 4.1 Mơ hình in silico q trình nghiên cứu phát triển thuốc 12 4.2 Docking phân tử 13 4.3 Quy tắc Lipinski hợp chất giống thuốc 15 4.4 Dự đốn ADMET thơng số dược động học độc tính 15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 Đối tượng nghiên cứu 17 Nội dung nghiên cứu 18 Phương pháp nghiên cứu 18 Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc 20 Nghiên cứu đặc tính dược động học độc tính 20 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 Kết sàng lọc hợp chất xanthone flavonoid Mỏ quạ 22 Kết phân tích thông số Lipinski 34 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu ĐẶT VẤN ĐỀ Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ung thư bệnh gây tử vong đứng thứ hai tồn đầu sau bệnh tim, ước tính khoảng 9,6 triệu ca tử vong, tương ứng với 1/6 trường họp tử vong vào năm 2018 có xu hướng tăng lên số ca mắc số trường hợp tử vong [1] Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 182.653 ca mắc 122.690 trường hợp tử vong ung thư Cứ 100.000 người có 159 người chẩn đoán mắc ung thư 106 người tử vong ung thư (số liệu năm 2020) Số ca mắc ung thư số trường hợp tử vong ung thư Việt Nam ngày tăng nhanh tương đương với tình hình giới [2] Sự khác biệt nằm việc tình hình thu nhập, tài người dân nước ta đa phần cịn thấp nên có nhiều ca mắc ung thư phát muộn, khơng chăm sóc, điều trị kịp thời hay người bệnh không muốn tiếp tục điều trị bệnh dẫn đến việc trường hợp tử vong nước ta có tỷ lệ cao so với quốc gia phát triển giới Trước tình nay, việc nghiên cứu phát triển thuốc định hướng điều trị ung thư giới khoa học ưu tiên hàng đầu, có Việt Nam Các phương pháp nghiên cứu trước hay có hầu hết điều theo hướng tập trung vào đích tác dụng đích phụ chí khơng cần thiết Điều đảm bảo thuốc có tác dụng có phổ tác dụng rộng lại không đảm bảo mức tác dụng mang đến nhiều tác dụng phụ [3] Do đó, việc phát triển nghiên cứu thuốc có đích tác dụng chọn lọc đích phân tử khác mục tiêu cần hướng tới để nâng cao khả điều trị độc cho người bệnh Hiện nay, loại thuốc sản xuất từ nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên sử dụng rộng rãi tính hiệu quả, an tồn, tác dụng khơng mong muốn, tiết kiệm chi phí,… Cây Mỏ quạ (Cudrania tricuspidata) loại biết đến lại nhiều tác dụng điều trị bệnh chống viêm, chống ung thư, chống oxy hóa, bảo vệ gan,… [25,30] nhiều nhà khoa học nhắm đến để nghiên cứu, phát triển nhiều loại mơ hình nhờ nguồn tài nguyên hóa học đa dạng mà mang lại bao gồm Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu nhóm lớn flavonoid, xanthon nhiều nhóm chất nhỏ khác với khoảng 250 chất hóa học tìm thấy [31] Khả chống ung thư không nhỏ, người ta tìm thấy gần 80 hợp chất hóa học có thành phần Mỏ quạ có khả chống ung thư theo nhiều đích tác dụng khác [27] Enzym metalloprotein-9 hay matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) enzym xác định có vai trị việc hình thành mạch, di căn, xâm lấn tồn khối u Đây đích tác dụng quan trọng hợp chất hóa học tìm thấy Mỏ quạ Việc tác động ức chế enzym giúp cải thiện phần tình trạng bệnh ung thư giai đoạn sớm Từ phân tích nêu trên, nhằm góp phần tìm kiếm hoạt chất có hoạt tính tốt phù hợp phát triển thành thuốc điều trị ung thư em tiến hành đề tài “Sàng lọc in silico hợp chất Mỏ quạ (Cudrania tricuspidata) có tác dụng ức chế enzym Metalloprotein-9 định hướng điều trị ung thư” với mục tiêu sau: - Sàng lọc số hợp chất Mỏ quạ có tác dụng ức chế MMP-9 phương pháp Docking phân tử - Phân tích đặc tính giống thuốc đánh giá thơng số ADMET Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Tổng quan ung thư Trong thời đại ngày khoa học có tiến vượt bậc đặc biệt lĩnh vực sinh học phân tử để định nghĩa bệnh ung thư điều dễ dàng Tuy nhiên định nghĩa ung thư q trình bệnh lý mà số tế bào thoát khỏi kiểm soát, biệt hóa sinh lý tế bào tiếp tục nhân lên Những tế bào có khả xâm lấn phá hủy tổ chức xung quanh đồng tời chúng di trú đến phát triển nhiều quan khác hình thành nên di căn, cuối gây tử vong do: - Các biến chứng cấp tính xuất huyết ạt, chèn ép não, ngạt thở - Tiến triển nặng dần tiến đến rối loạn chức quan khối u di thiểu hô hấp, suy chức gan thận - Sự thoái triển dần dần, kéo dài dẫn đến suy kiệt cuối bệnh nhân tử vong [23] 1.1 Tình hình ung thư Việt Nam Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 182.653 ca mắc 122.690 trường hợp tử vong ung thư Cứ 100.000 người có 159 người chẩn đoán mắc ung thư 106 người tử vong ung thư (số liệu năm 2020) Số ca mắc ung thư số trường hợp tử vong ung thư Việt Nam ngày tăng nhanh tương đương với tình hình giới [2] Hiện nay, có 185/204 quốc gia có báo cáo thống kê tình hình bệnh ung thư theo GLOBOCAN Năm 2020, Việt Nam xếp thứ 91/185 tỷ suất mắc thứ 50/185 tỷ suất tử vong 100.000 người Thứ hạng tương ứng năm 2018 99/185 56/185 Từ thấy tình hình mắc tử vong ung thư Việt Nam tăng nhanh Tình hình xảy tương tự với nhiều quốc gia phát triển giới Anh, Pháp, Mỹ, Nhật Bản, Hàn Quốc, Ý, Thái Lan,… Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong ung thư quốc gia lại giảm [2] tình hình thu nhập, tài chính, điều kiện y tế, trang thiết bị quốc gia tốt so với Việt Nam nên Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 34 Nicotiflorin -8,1 5318767 35 Quercetin -7,4 5280343 36 Kuwanon C -7,8 5481958 37 Apigenin -7,5 5280443 38 6-Prenylapigenin -7,4 10382485 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 29 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 39 Alpinumisoflavon -7,4 5490139 40 Erysubin A -7,4 15838885 41 Licoflavon C -8,5 10246505 42 Artocarpesin -7,5 399491 Từ kết trên, thấy hợp chất 1,3,5-Trihydroxy-4prenylxanthon, Isocudraxanthon K, Isocudraniaxanthon A, Macluraxanthon C, Nicotiflorin, Licoflavon C có kết tốt ưu enzym MMP-9 với lượng liên kết -8,3 kcal/mol, -8,4 kcal/mol, -8,5 kcal/mol, -8,2 kcal/mol, -8,1 kcal/mol, -8,5 kcal/mol, đặc biệt Isocudraniaxanthon A Licoflavon C có nặng lượng liên kết nhỏ -8,5 kcal/mol Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 30 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Hình 3.1: Hình ảnh tương tác 2D 1,3,5-Trihydroxy-4-prenylxanthon với enzym MMP-9 Hình 3.2: Hình ảnh tương tác 2D Isocudraxanthon K với enzym MMP-9 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 31 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Hình 3.3: Hình ảnh tương tác 2D Isocudraniaxanthon A với enzym MMP-9 Hình 3.4: Hình ảnh tương tác 2D Macluraxanthon C với enzym MMP-9 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 32 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Hình 3.5: Hình ảnh tương tác 2D Nicotiflorin với enzym MMP-9 Hình 3.6: Hình ảnh tương tác 2D Licoflavon C với enzym MMP-9 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 33 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Kết phân tích thơng số Lipinski Qua phân tích đánh giá cho thấy thơng số Lipinski đặc tính ADMET hợp chất trội thể Bảng 3.2 Bảng 3.2: Các thông số Lipinski hợp chất Tên hợp chất Khối lượng phân tử Số liên kết hydro cho Số liên kết hydro nhận LogP 1,3,5-Trihydroxy4-prenylxanthon 312.321 3,5717 Isocudraxanthon K 394.423 4,7108 Isocudraniaxanthon A 314.293 3,0581 Macluraxanthon C 396.439 4,7409 Nicotifloril 594.522 15 -1,3927 Licoflavon C 338.359 4.0855 Sau tìm hợp chất giống thuốc 1,3,5-Trihydroxy-4prenylxanthon, Isocudraxanthon K, Isocudraniaxanthon A, Macluraxanthon C Licoflavon C, tiếp tục đánh giá đặc tính ADMET hợp chất Bảng 3.3: Thơng số đặc tính ADMET hợp chất giống thuốc Đặc tính ADMET 1,3,5- Isocudra- Isocudra- Maclura- Licoflav- Trihydro xanthon niaxanth- xanthon on C xy-4- K on A C -3,668 -4,024 -3,188 -3,456 -3,716 1,136 0,382 -0,325 -0,351 0,771 prenyl xanthon Hấp Khả thu hòa tan nước Tính thấm Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 34 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Caco2 Hấp thụ 93,864 96,71 77,738 82,147 92,302 -2,763 -2,373 -2,735 -2,735 -2,735 Có Có Có Có Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Có Khơng Có Có VDss -0,148 -0,062 0,726 -0,147 0,035 Phân bố 0,004 0,16 0 Tính thấm BBB -0,907 -0,963 -1,251 -1,372 -0,998 Tính thấm -2,197 -1,901 -2,372 -2,172 -2,158 Khơng Khơng Khơng Khơng Khơng Có Có Khơng Có Có đường ruột (người) Khả thẩm thấu qua da Chất pglycoprotein Chất ức chế pglycoprtein Chất ức chế pglycoprotein Phân bố không phụ thuộc (người) qua thần kinh trung ương Chuyển Chất hóa CYP2D6 Chất CYP3A4 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 35 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Chất ức chế Có Có Có Có Có Có Có Khơng Có Có Có Có Có Có Có Chất ức chế CYP2D6 Khơng Không Không Không Không Chất ức chế Không Không Không Khơng Có Tổng tiết 0,263 0,205 0,219 0,242 0,409 Chất OCT2 Không Không Không Không Không AMES độc tính Có Khơng Có Khơng Khơng Liều tối đa 0,149 0,202 0,668 0,727 0,179 Chất ức chế hERG Không Không Không Không Không Chất ức chế hERG Có Có Khơng Có Có Độc tính cấp 1,912 1,816 2,118 2,122 2,329 Độc tính 1,616 mãn tính qua 1,739 2,432 2,314 1,62 CYP1A2 Chất ức chế CYP2C19 Chất ức chế CYP2C9 CYP3A4 Thải trừ thận Độc tính tính qua đương uống (chuột LC50) đường uống (chuột - Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 36 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu LOAEL) Nhiễm độc Khơng Khơng Khơng Có Khơng Da nhạy cảm Khơng Khơng Khơng Khơng Khơng Độc tính 0,339 0,356 0,312 0,38 0,012 1,031 0,125 1,015 gan 0,43 T Pyriformis Độc tính nhỏ 0,195 Như thấy hợp chất có thơng số đặc tính ADMET thuận lợi mặt hấp thu, phân bố, chuyển hóa Về phần độc tính, chất có phần gây độc, điều cần nghiên cứu kỹ lưỡng phát triển thêm hợp chất Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 37 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN Trong nghiên cứu này, em sàng lọc 216 hợp chất xanthon flavonoid Mỏ quạ (Cudrania tricupsidata), kết nhận 42 hợp chất có khả ức chế đích enzym metalloprotein-9, có hợp chất tạo liên kết tối ưu với tinh thể MMP-9 1,3,5-Trihydroxy-4prenylxanthon, Isocudraxanthon K, Isocudraniaxanthon A, Macluraxanthon C, Nicotiflorin, Licoflavon C Sau áp dụng Quy tắc Lipinski, có hợp chất 1,3,5-Trihydroxy-4-prenylxanthon, Isocudraxanthon K, Isocudraniaxanthon A, Macluraxanthon C, Licoflavon C đáp ứng Quy tắc xác định có đặc tính giống thuốc Hợp chất Nicotiflorin khơng đáp ứng 3/4 Quy tắc khối lượng phân tử, số nhóm cho liên kết hydro số nhóm nhận liên kết hydro Sau sử dụng công cụ trực tuyến pkCSM, em xác định thông số ADMET dược động học hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ độc tính hợp chất giống thuốc 1,3,5-Trihydroxy-4prenylxanthon, Isocudraxanthon K, Isocudraniaxanthon A, Macluraxanthon C, Licoflavon C Về hấp thu, tính thấm qua màng 1,3,5-Trihydroxy-4prenylxanthon đánh giá tốt với số 1,136 Isocudraniaxanthon A có tính thấm qua màng đánh giá mức trung bình, hợp chất cịn lại đánh giá không tốt Cả hợp chất có tính hấp thu ruột tốt (từ 70% đến 100%) Về phân bố, hợp chất qua hàng rào máu não hợp chất qua hệ thần kinh trung ương, hợp chất Isocudraxanthon K qua hệ thần kinh trung ương Về độc tính, hợp chất bao gồm 1,3,5-Trihydroxy-4-prenylxanthon, Isocudraniaxanthon A, Macluraxanthon C, Licoflavon C có khả gây ức chế hERG 2, điều dẫn đến hệ lụy xấu đến tim mạch Bên cạnh Macluraxanthon C cịn có độc tính lên gan Như vậy, hợp chất xác định đặc tính ADMET, hợp chất Isocudraxanthon K có số dược động học đánh giá tốt nhất, khơng có độc tính lên tim, gan, da Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 38 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Về phương pháp nghiên cứu, phương pháp in silico sử dụng phổ biến theo dịng chảy cơng nghệ điện tử Phương pháp có nhiều ưu điểm tiếp cận với lượng đối tượng nghiên cứu lớn, tiết kiệm thời gian, tiền bạc, dễ dàng trao đổi thông tin qua sở liệu, mạng lưới internet Tuy nhiên, phương pháp in silico có mặt hạn chế định thao tác thên thiết bị, phần mềm phức tạp, làm tăng sai số cho trình nghiên cứu, hay việc mơ cấu trúc 3D máy tính có khác biệt so với thực tế Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 39 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau trình nghiên cứu, đề tài đạt mục tiêu đề có số kết luận sau: - Xây dựng tổ hợp hợp chất tự nhiên tiến hành sàng lọc 42 hợp chất có tác dụng ức chế enzym MMP-9 định hướng điều trị ung thư - Đánh giá đặc tính giống thuốc phân tích thơng số ADMET hợp chất tiềm nhất: 1,3,5-Trihydroxy-4-prenylxanthon, Isocudraxanthon K, Isocudraniaxanthon A, Macluraxanthon C, Licoflavon C Kiến nghị Bên cạnh kết đạt được, để tiếp tục phát triển kết nghiên cứu khóa luận đồng thời tăng tính ứng dụng nghiên cứu, em xin đưa đề xuất sau: - Nên phát triển sâu hợp chất có đặc tính giống thuốc nêu thành thuốc hỗ trợ điều trị ung thư - Tiến hành nghiên cứu thực nghiệm hoạt tính đích hợp chất sàng lọc mơ hình thực tế Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 40 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu TÀI LIỆU THAM KHẢO https://www.who.int/health-topics/cancer Bộ Y Tế Cổng thông tin điện tử Kamb A et al (2007), "Why is cancer drug discovery so difficult?", Nat Rev Drug Discove (2), 115-120 T Djuric, M Zivkovic (2017), “Overview of MMP Biology and Gene Associations in Human Diseases, the Role of Matrix Metalloproteinase in Human Body Pathologies”, Francesco Travascio, IntechOpen H.T Vu, T.X Hoang, J.Y Kim (2018), “All-trans retinoic acid enhances matrix metalloproteinase expression and secretion in human myeloid leukemia THP-1 cells”, BioMed Res Int Y Liu, H Liu, X Luo, J Deng, Y Pan, H Liang (2015), “Overexpression of SMYD3 and matrix metalloproteinase-9 are associate with poor prognosis of patients with gastric cancer”, Tumor Biol 36, 4377-4386 R.T Aimes, J.P Quigley (1995), “Matrix metalloproteinase-2 is an interstitial collagenase: inhibitor-free enzyme catalyzes the cleavage of collagen fifibrils and soluble native type I collagen generating the specifific 3/4- and 1/4-length fragments”, J Biol Chem 270, 5872-5876 I Gkouveris, N.G Nikitakis, J Aseervatham, N Rao, K.U.E Ogbureke (2017), “Matrix metalloproteinases in head and neck cancer: current perspectives”, Metalloproteinases Med 4, 47-61 M Egeblad, Z Werb (2002), “New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression”, Nat Rev Canc 2, 161-174 10 A Jablonska-Trypuc, M Matejczyk, S Rosochacki (2016), “Matrix metalloproteinases (MMPs), the main extracellular matrix (ECM) enzymes in collagen degradation, as a target for anticancer drugs”, J Enzym Inhib Med Chem 31, 177-183 11 G.B Fields (2015), “New strategies for targeting matrix metalloproteinases”, Matrix Biol 44-46, 239-246 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 41 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 12 J Paupert, V Mansat-De Mas, C Demur, B Salles, C Muller (2018), “Cell-surface MMP-9 regulates the invasive capacity of leukemia blast cells with monocytic features”, Cell Cycle 7, 1047-1053 13 Bibi Shabana, Saima Kalsoom and Hamid Rashid (2013), "In Silico Approach for Lead Identification and Optimization Of Antidiabetic Compounds", IOSR Journal of Pharmacy and Biological Sciences (IOSRJPBS), 3, 36-46 14 Ferreira L G., et al (2015), "Molecular docking and structure-based drug design strategies", Molecules, 20(7), 13384-13421 15 Meng X.-Y., et al (2011), "Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery", Current computer-aided drug design, 7(2), 146-157 16 Morris G M., et al (2008) "Molecular docking, In Molecular modeling of proteins”, Springer, 365-382 17 Lipinski C A., et al (1997), "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings", Advanced drug delivery reviews, 23(1-3), 3-25 18 Lipinski C A (2004), "Lead-and drug-like compounds: the rule-of-five revolution", Drug Discovery Today: Technologies, 1(4), 337-341 19 Van De Waterbeemd H., et al (2003), "ADMET in silico modelling: towards prediction paradise?", Nature Reviews Drug Discovery, 2(3), 192-204 20 Ferreira L L., et al (2019), "ADMET modeling approaches in drug discovery", Drug discovery today, 24(5), 1157-1165 21 Kar S., et al (2020), "Open access in silico tools to predict the ADMET profiling of drug candidates", Expert Opinion on Drug Discovery, 15(12), 1473-1487 22 Pires D E., et al (2015), "pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures", Journal of medicinal chemistry, 58(9), 4066-4072 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu 42 Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu Sang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thuSang.loc.in.silico.cac.hop.chat.cua.cay.mo.qua.(cudrania.tricuspidata).co.tac.dung.uc.che.enzym.metalloprotein.9.dinh.huong.dieu.tri.ung.thu