Tóm tắt luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu phối tạo công thức pha chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50 mg/lọ dùng điều trị ung thư

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG LÊ NGỌC VỊNH NGHIÊN CỨU PHỐI TẠO CÔNG THỨC PHA CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ CARBOPLATIN 50MG/Lọ DÙNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60.44.27 TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Đà Nẵng - 2011 Cơng trình hồn thành ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG - Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Đào Hùng Cường Phản biện 1: PGS.TS.Phạm Văn Hai Phản biện 2: PGS.TS.Trần Văn Thắng Luận văn ñược bảo vệ trước Hội ñồng bảo vệ chấm Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ khoa học họp Đại học Đà Nẵng vào ngày 27 tháng 08 năm 2011 Có thể tìm hiểu Luận văn tại: - Trung tâm Thơng tin - Học liệu - Đại học Đà Nẵng - Thư viện trường Đại học Sư phạm - Đại học Đà Nẵng MỞ ĐẦU LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Đơng khơ (lyophilization) hay cịn gọi làm khơ thăng hoa, phương pháp làm khơ áp dụng nhiều lĩnh vực thực phẩm dược phẩm Trong bào chế thuốc, cơng nghệ đơng khơ phổ biến số nước, đặc biệt ñối với sản phẩm bền với nhiệt, sản phẩm bền dung dịch bảo quản thời gian dài Ở Việt Nam lĩnh vực dược phẩm có vài cơng ty công ty Dược Phú Yên, công ty Dược Vĩnh Phúc bắt đầu triển khai cơng nghệ đơng khơ sản xuất nên khơng đủ đáp ứng nhu cầu sử dụng chế phẩm đơng khơ ngày tăng Các chế phẩm paraplatin, carboplatin teva dạng thuốc tiêm đơng khơ nhập từ nước ngồi Việc triển khai áp dụng cơng nghệ đơng khơ vào nghiên cứu sản xuất thuốc nhằm ñáp ứng cho nhu cầu ñiều trị nước, thay dần thuốc nhập ngoại Do tơi chọn đề tài: “Nghiên cứu phối tạo cơng thức pha chế thuốc tiêm đơng khơ Carboplatin 50 mg/lọ dùng điều trị ung thư” MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU Xác định hàm lượng thích hợp tá dược ñể phối tạo với hoạt chất nhằm tạo thuốc tiêm đơng khơ Carboplatin đạt tiêu chuẩn sở dùng ñể chữa bệnh ung thư ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU 3.1 Đối tượng nghiên cứu: Thuốc tiêm đơng khơ carboplatin, thực Cơng ty Dược trang thiết bị Y tế Bình Định 3.2 Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu phối tạo công thức pha chế thuốc tiêm đơng khơ Carboplatin 50mg/lọ dùng ñiều trị ung thư PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4.1 Tham kh¶o tài liệu có liên quan 4.2 Chọn thành phần tá dược dựa thực nghiệm Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA ĐỀ TÀI Tạo cơng thức thuốc tiêm đơng khơ Carboplatin dùng ñiều trị bệnh ung thư CẤU TRÚC CỦA LUẬN VĂN Ngồi phần mở đầu, kết luận tài liệu tham khảo, luận văn gồm có chương sau : Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU Chương NHỮNG NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM Chương KẾT QUẢ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ KỸ THUẬT ĐƠNG KHƠ 1.1.1 Khái niệm, ưu điểm hạn chế 1.1.2 Q trình đơng khơ 1.2 TỔNG QUAN VỀ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng cơng thức * Tỉ lệ nước dung môi: Nước môi trường thuỷ phân nhiều dược chất có liên kết hoá học dễ bị thuỷ phân este, lacton, lactam, Một biện pháp hạn chế thuỷ phân dược chất giảm tỷ lệ nước hỗn hợp dung môi việc sử dụng dung môi khan ñồng tan với nước propylen glycol, ethanol, glycerin, để thay phần tồn lượng nước dung dịch Ngồi cịn dùng hỗn hợp tert-butanol nước (20:80) cần tăng hoà tan trở lại bột đơng khơ tạo bề mặt tiếp xúc lớn sau q trình đơng khơ * Độ pH dung dịch đơng khơ: pH dung dịch hịa tan sau đơng khơ pH dung dịch đơng khơ thường tương tự Khoảng giá trị pH lựa chọn với mục đích làm cho sản phẩm có độ bền cao Nếu pH mà thuốc ổn định dược chất tan dùng hỗn hợp dung mơi hay chất trung gian tạo phức dễ tan hay chất ñiện hoạt ñể làm tăng ñộ tan dược chất Trong q trình bảo quản, pH thuốc tiêm thay đổi chất có thành phần bao bì thủy tinh hồ tan dần vào dung dịch tạo biến ñổi dược chất Do vậy, để trì pH dung dịch thuốc tiêm ổn định giá trị thích hợp cần dùng hệ ñệm * Điều kiện pha chế: (a) Nhiệt ñộ dung dịch cao hoạt chất dễ tan nhiên làm giảm ñộ ổn ñịnh hoạt chất (b) Thời gian pha chế dung dịch thuốc ngắn tốt, nhiên có nhiều yếu tố khách quan ảnh hưởng đến thời gian pha chế như: cỡ lơ sản xuất, tốc độ lọc dung dịch, tốc độ đóng chai… * Bao bì: Bao bì chứa sản phẩm có ảnh hưởng lớn ñến ñộ ổn ñịnh sản phẩm trình pha chế suốt thời gian bảo quản sản phẩm Thường sử dụng lọ thủy tinh tích 2ml, 3ml, 5ml đến 10ml Đáy lọ phẳng giúp cho trình dẫn nhiệt tốt gia nhiệt Lọ thủy tinh màu có tác dụng ngăn cản xạ tử ngoại, giúp bảo vệ thuốc tiêm có dược chất nhạy cảm với ánh sáng Song thành phần thủy tinh màu lại có sắt oxyd hay mangan oxyd, vết ion kim loại nặng hịa tan từ bề mặt bao bì vào thuốc xúc tác q trình oxy hóa dược chất nhanh Lọ thủy tinh có ưu điểm không chứa vết ion kim loại nặng lại khơng ngăn cản xạ tử ngoại Nút đậy làm cao su có xẻ rãnh cho nước ngồi q trình đơng khơ Cao su sử dụng làm nút ñậy làm giảm thiểu tương tác thuốc ñồ ñựng, chống xâm nhập nước từ mơi trường ngồi 1.3 CARBOPLATIN 1.3.1 Cấu trúc hóa học 1.3.2 Tính chất lý hóa 1.3.3 Chỉ ñịnh 1.3.4 Chống ñịnh 1.4 CÁC TÁ DƯỢC 1.4.1 Ảnh hưởng tá dược ñến chất lượng sản phẩm Các sản phẩm thu từ q trình đơng khơ phải ñảm bảo: Độ ẩm thấp, thời gian ổn ñịnh dài; khối sản phẩm thu ñược nguyên vẹn; dễ dàng hịa tan trở lại hịa tan với dung mơi; tính chất hoạt chất khơng thay đổi sau hịa tan trở lại Khối sản phẩm đơng khơ thường có độ xốp thích hợp giúp hoạt chất dễ dàng hịa tan trở lại có diện tích bề mặt lớn Tuy nhiên khối xốp phải có đủ độ bền học để trì hình dạng suốt q trình đơng khơ suốt thời gian bảo quản sản phẩm Mặt khác ñộ xốp khối sản phẩm thấp làm cản trở thăng hoa nước q trình đơng khơ kéo dài sản phẩm không khô Các yếu tố ảnh hưởng ñến chất lượng khung xốp: Là kết tổng hợp ảnh hưởng yếu tố thành phần, ñó tá dược ñộn tạo khung; tá dược chống oxi hóa; tá dược ổn định pH…Việc lựa chọn tá dược ñưa vào thành phần dung dịch ñem ñông khô phải ý tới khả hút ẩm, trạng thái vật lí tá dược q trình đơng khơ chúng ảnh hưởng tới thuỷ phân dược chất Hàm lượng nước chế phẩm đơng khơ khơng định thơng số kỹ thuật q trình đơng khơ mà cịn phụ thuộc lớn vào tá dược sử dụng Diện tích bề mặt chiều dày dung dịch đem đơng khơ: Dung dịch đem đơng khơ chứa dụng cụ phải có diện tích bề mặt chiều dày thích hợp để thuận lợi cho q trình thăng hoa nước Ngồi độ dày cấu tạo ñáy dụng cụ chứa ảnh hưởng ñến trình truyền nhiệt cho sản phẩm suốt q trình đơng khơ nên ảnh hưởng đến chất lượng khung 1.4.2 Các loại tá dược 1.4.2.1 Tá dược ñộn tạo khung 1.4.2.2 Tá dược chống oxi hóa 1.4.2.3 Tá dược ổn ñịnh pH 1.5 CÁC CHẤT TẠO DUNG MƠI 1.5.1 Ethanol 1.5.2 Đặc tính Tert–butanol 1.6 CƠ SỞ LÝ THUYẾT PHÂN TÍCH PHƯƠNG SAI (ANOVA) 1.6.1 So sánh số giá trị trung bình 1.6.2 Bài tốn phân tích phương sai yếu tố (one-way ANOVA) Chương NHỮNG NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 2.1 THỰC NGHIỆM KHẢO SÁT CÁC THƠNG SỐ CHO QUI TRÌNH ĐƠNG KHƠ CƠ BẢN 2.1.1 Thực nghiệm khảo sát nhiệt độ đơng lạnh Khi nhiệt xuống ñến nhiệt eutecti, ñiện trở tăng ñột biến ñến ∞ Hạ nhiệt ñộ dung dịch từ từ ghi lại giá trị ñiện trở theo giá trị nhiệt ñộ khoảng thời gian ngắn Nhiệt đơng lạnh chọn phải thấp nhiệt eutecti khoảng từ 5°C ñến 10°C 2.1.2 Thực nghiệm khảo sát thời gian đơng lạnh Thời gian đơng lạnh khoảng thời gian để tồn dung dịch đơng kết hồn tồn ứng với đường biểu diễn ∞ q trình khảo sát nhiệt độ eutecti hạ nhiệt độ dung dịch 2.1.3 Thực nghiệm khảo sát thời gian đơng khơ Nước đá tạo thành từ giai đoạn đơng lạnh thăng hoa trực tiếp ñiều kiện áp suất buồng đơng khơ thấp áp suất nước ñá nhiệt ñộ giá ñỡ khoảng từ -300C đến +100C Khi tiến hành đơng khơ, lớp nước ñá giảm, vạch phân cách xuống ñến ñiểm thấp lọ thời ñiểm kết thúc q trình đơng khơ sơ cấp Tính thời gian cho ñến mặt phân cách hạ xuống ñến ñiểm thấp lọ, ta xác ñịnh ñược thời gian ñông khô 2.1.4 Thực nghiệm khảo sát áp suất thời kỳ đơng khơ Với áp suất thấp, thời gian ñông khô sản phẩm rút ngắn Càng tiến thời kỳ sấy khơ áp suất buồng phải thấp 2.1.5 Thực nghiệm khảo sát nhiệt ñộ thời gian sấy khơ Theo phần 1.1.2 cố định nhiệt sấy khô 300C, thời gian sấy khô sản phẩm thay ñổi khoảng 10, 15, 20 Ta chọn nhiệt ñộ sấy khô 300C thời gian sấy khô 20 2.2 PHƯƠNG PHÁP PHỐI TẠO CÔNG THỨC THUỐC TIÊM ĐƠNG KHƠ CARBOPLATIN 2.2.1 Các thí nghiệm nghiên cứu để phối tạo cơng thức (1) Chọn tá dược ñộn tạo khung; (2) Chọn dung môi pha chế; (3) Chọn tá dược chống oxy hóa hiệu cho sản phẩm; (4) Chọn hệ đệm thích hợp cho sản phẩm; (5) Nghiên cứu chọn ñiều kiện pha chế phù hợp; (6) Chọn lựa bao bì đóng gói phù hợp cho sản phẩm 2.2.2 Các tiêu chí đánh giá sản phẩm * Cảm quan: Quan sát cảm quan hình thức khối bột phải đạt tiêu chuẩn: Bột sau đơng khơ màu trắng, khơng đóng lọ thủy tinh, khơng teo vón khơng nứt bể khối Từ thực nghiệm, sản phẩm thu từ q trình đơng khơ mô tả: (1) Khối sản phẩm màu trắng, xốp, nguyên vẹn, hòa tan lại dễ dàng cho dung dịch trong; (2) Khối sản phẩm bị teo, giảm thể tích khối; (3) Sản phẩm không khô, sau lấy khỏi máy phần khối sản phẩm tan chảy trở lại; (4) Sản phẩm khơng hình thành khối, chất tan tạo lớp nhầy ñáy chai * Độ ẩm: Để xác ñịnh ñộ ẩm ta tiến hành sau: (1) Cân lượng bột thuốc vào chén cân (m1: gồm bột thuốc chén, m: khối lượng chén); (2) Sấy nhiệt ñộ 1050C giờ; (3) Lấy chế phẩm làm nguội bình hút ẩm Cân khối lượng thuốc lại m2 (bột thuốc lại chén cân); (4) Hàm ẩm ñược xác ñịnh: a% = (m1 − m ) x100 m1 − m Độ khối lượng sấy khơ khơng lớn 2,0% Hàm lượng: ñạt 90-110 % so với hàm lượng nhãn Để xác ñịnh hàm lượng Carboplatin sản phẩm ta dùng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) 2.2.3 Các thực nghiệm nghiên cứu phối tạo cơng thức thuốc tiêm đơng khơ Carboplatin 50mg Thực nghiệm 1: Nghiên cứu chọn tá dược ñộn tạo khung Bảng 2.1 Mơ hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn tạo khung Thành phần Cơng thức 1A 1B 1C 1D 1E 1F 1G Carboplatin (mg) 50 50 50 50 50 50 50 Manitol (mg) 50 75 100 C12H22O11 H2O (mg) 0 50 75 100 Nước cất (ml) 5 5 5 Thực nghiệm 2: Nghiên cứu chọn hệ dung mơi 10 Bảng 2.2 Mơ hình thí nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi Thành phần Công thức 2A 2B Carboplatin (mg) 50 50 Manitol (mg) 50 50 Ethanol- nước tỉ lệ 1:4 thể tích (ml) Tert-butanol- nước tỉ lệ 1:4 thể tích (ml) Thực nghiệm 3: Nghiên cứu chọn tá dược chống oxi hóa Bảng 2.3 Mơ hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược chống oxi hóa Thành phần Cơng thức 3A 3B 3C Carboplatin (mg) 50 50 50 Manitol (mg) 50 50 50 EDTA (mg) 2,5 2,5 Sục khí N2 qui trình Sục khí N2 Sục khí N2 Nước cất (ml) 5 Thực nghiệm 4: Nghiên cứu chọn tá dược điều chỉnh pH Bảng 2.4 Mơ hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược điều chỉnh pH Thành phần Công thức 4A 4B 4C Carboplatin (mg) 50 50 50 Manitol (mg) 50 50 50 EDTA (mg) 2,5 2,5 2,5 Na2HPO412H2O (mg) 17,9 18,5 21 H3PO4 vừa ñủ pH = 5,5 pH = 6,0 pH = 6,5 Nước cất (ml) 5 Thực nghiệm 5: Nghiên cứu chọn ñiều kiện pha chế phù hợp 15 hai cơng thức có ý nghĩa Mặt khác cơng thức 1B có RSD% = 1,4314 < 2% cịn cơng thức 1D có RSD% =5,1833 > 2% Kết luận: Chọn cơng thức 1B với tá dược ñộn 50 mg Manitol 3.2.2 Chọn dung môi pha chế: Thành phần công thức ta xem bảng 2.2; tiêu chuẩn ñánh giá theo 2.2.2 * Kết cảm quan Bảng 3.7 Kết cảm quan sản phẩm công thức 1B, 2A 2B Số lọ thu Cảm quan Cơng thức (1) (2) (3) 1B 36 35 2A 35 18 10 2B 36 20 8 Các tiêu chuẩn (1), (2), (3), (4) mơ tả 2.2.2 Dựa vào bảng ta thấy: Dung mơi nước sản phẩm có hình thức đạt tiêu chuẩn cảm quan cao (cơng thức 1B có 36 lọ đạt tiêu chuẩn (1)) * Kết ñộ ẩm sản phẩm: Ta tiến hành ño ñộ ẩm lọ công thức theo cách ño ñộ ẩm 2.2.2 Bảng 3.8 Kết độ ẩm sản phẩm cơng thức 1B, 2A, 2B Tiêu chuẩn Công thức Kết 1B 2A 2B 1,02 1,03 1,05 1,01 1,02 1,04 1,03 1,04 1,03 F = 1,0072 1,05 1,03 1,02 Fα = 3,6823 1,02 1,05 1,04 1,04 1,04 1,05 Trung bình 1,0283 1,0350 1,0383 SD 0,0147 0,0105 0,0117 RSD % 1,4314 1,0133 1,1259 Độ ẩm (%) 16 - Độ ẩm trung bình < 2% - Tương tự cách phân tích độ ẩm phần 3.2.1 ta rút ñộ ẩm ñạt ñồng ñều công thức 1B 2A 2B - Kết phân tích ANOVA cho thấy khơng có khác biệt độ ẩm cơng thức 1B, 2A 2B với mức ý nghĩa α = 0,05 (F < Fα) Vậy dung môi khảo không ảnh hưởng ñến ñộ ẩm sản phẩm * Kết hàm lượng: Mỗi công thức 1B, 2A 2B chọn lọ vị trí khác khơ đem tiến hành xác ñịnh hàm lượng Carboplatin theo cách xác ñịnh 2.2.2 Bảng 3.9 Kết hàm lượng công thức 1B, 2A 2B Tiêu chuẩn Công thức Kết 1B 2A 2B 92,21 93,01 92,32 92,35 92,68 92,65 Hàm lượng 92,32 92,36 92,96 F = 2,3093 (%) 92,33 92,95 93,05 Fα = 92,87 92,73 93,06 3,6823 93,01 92,85 93,45 Trung bình 92,515 92,763 92,915 SD 0,3357 0,2341 0,3878 RSD % 0,3629 0,2523 0,4173 Cũng phân tích kết ñộ ẩm 3.2.1 Từ giá trị RSD < 2% cho ta biết hàm lượng ñạt ñược ñồng ba cơng thức Kết phân tích ANOVA cho thấy khơng có khác biệt hàm lượng công thức với mức ý nghĩa α = 0,05 (F < Fα ) Vậy dung môi khảo sát khơng ảnh hưởng đến hàm lượng Carboplatin ba công thức 1B, 2A 2B 17 Cả cơng thức đạt tiêu chuẩn độ ẩm, hàm lượng Nhưng cơng thức 1B (dung mơi nước) đạt tiêu chuẩn cảm quan cao Kết luận: Nước dung môi phù hợp nhất, chọn công thức 1B 3.2.3 Chọn tá dược chống oxi hóa: Thành phần cơng thức ta xem bảng 2.3; tiêu chuẩn ñánh giá theo 2.2.2 * Kết cảm quan Bảng 3.10 Kết cảm quan sản phẩm công thức 1B, 3A, 3B , 3C Cơng thức Số lọ thu Cảm quan (1) (2) (3) 1B 36 35 3A 37 35 1 3B 37 36 3C 36 36 0 Các tiêu chuẩn (1), (2), (3), (4) mơ tả 2.2.2 Theo bảng ta thấy: Lượng EDTA thêm vào dung dịch, sục khí nitơ hay nước cất pha chế khơng ảnh hưởng đến chất lượng khung sản phẩm tạo thành (số lọ ñạt tiêu chuẩn (1) cơng thức nhau) * Kết độ ẩm sản phẩm: Mỗi công thức 3A, 3B 3C lấy lọ nơi khác ño ñộ ẩm theo cách ño ñộ ẩm 2.2.2 Bảng 3.11 Kết độ ẩm cơng thức 1B, 3A, 3B 3C Công thức Tiêu Kết chuẩn 1B 3A 3B 3C 1,02 1,04 1,05 1,05 1,01 1,03 1,06 1,06 1,04 1,04 Độ ẩm 1,03 1,03 F = 2,7559 (%) 1,05 1,01 1,02 1,06 Fα = 3,0984 1,02 1,02 1,03 1,03 1,04 1,01 1,05 1,02 Trung bình 1,028 1,023 1,042 1,043 SD 0,01 0,01 0,01 0,02 RSD % 1,431 1,183 1,413 1,565 18 Cũng phân tích độ ẩm 3.2.1, giá trị RSD < 2% cho thấy hàm lượng đạt đồng bốn cơng thức Kết ANOVA cho thấy khơng có khác biệt độ ẩm cơng thức với mức ý nghĩa α = 0,05 (F < Fα ) Vậy lượng EDTA thêm vào sục khí N2 vào nước khơng ảnh hưởng đến độ ẩm sản phẩm * Kết hàm lượng: Mỗi công thức chọn lọ vị trí khác đem tiến hành xác ñịnh hàm lượng Carboplatin theo 2.2.2 Bảng 3.12 Kết hàm lượng công thức 1B, 3A, 3B 3C Tiêu chuẩn Công thức 1B 3A 3B 3C 92,21 94,01 95,67 95,92 92,35 94,05 95,43 96,24 Hàm lượng 92,32 94,53 95,88 96,42 (%) 92,33 94,68 95,65 95,97 92,87 94,54 95,72 96,37 93,01 94,65 95,29 96,51 Trung bình 92,515 94,41 95,6067 96,2383 SD 0,3357 0,3005 0,2121 0,2439 RSD % 0,3629 0,3183 0,2218 0,2534 Cũng phân tích kết độ ẩm 3.2.1, từ giá trị RSD < 2% cho biết hàm lượng ñạt ñược ñồng ñều công thức Bảng 3.13 Kết xử lý số liệu hàm lượng công thức 3A 1B, 3B 1B, 3A 3B, 3C, 3B Công 3A 1B 3B 1B thức Kết F = 106,1439 F= 363,6755 Fα = 4,9646 Fα = 4,9646 3A 3C 3C 3B F= 133,9115 F= 22,9129 Fα = 4,9646 Fα = 4,9646 19 Dựa vào kết bảng 3.13 ta so sánh chọn cơng thức đạt tiêu chuẩn cao Các công thức 3A 1B; 3B 1A; 3A 1C; 3C 3B có khác biệt hàm lượng công thức với mức ý nghĩa α = 0,05 (F < Fα) Như cơng thức có hàm lượng Carboplatin cao ta chọn Theo kết bảng 3.12 ta chọn cơng thức 3C (96,2383%) Kết luận: Nồng độ EDTA sử dụng 0,05% (g/ml) tiến hành sục khí Nitơ cho dung dịch trước hịa tan Carboplatin đến nồng ñộ oxy dung dịch < % cho hiệu chống oxi hóa cao Ta chọn cơng thức 3C cho thí nghiệm 3.2.4 Chọn tá dược điều chỉnh pH: Thành phần cơng thức ta xem bảng 2.4; tiêu chuẩn ñánh giá theo 2.2.2 * Kết cảm quan Bảng 3.14 Kết cảm quan công thức 3C, 4A, 4B 4C Công thức Số lọ thu Cảm quan ñược (1) (2) (3) 3C 36 36 0 4A 37 36 4B 36 35 4C 36 35 Các tiêu chuẩn (1), (2), (3), (4) mơ tả 2.2.2 Dựa vào bảng ta có nhận xét sau: Cơng thức 3C, 4A, 4B 4C đểu có số lọ ñạt tiêu chuẩn (1) cao Vậy lượng chất ñệm sử dụng dung dịch không ảnh hưởng ñến tiêu chuẩn cảm quan khối sản phẩm * Kết ñộ ẩm: Mỗi công thức chọn lọ vị trí khác đem tiến hành xác định hàm lượng Carboplatin theo 2.2.2 20 Bảng 3.15 Kết ñộ ẩm công thức 4A, 4B 4C Công thức Tiêu chuẩn Kết 4ª 4B 4C 1.09 1.05 1.06 1.08 1.06 1.09 1.07 1.08 1.08 F = 1,7687 1.06 1.09 1.09 Fα = 3,6823 1.07 1.06 1.09 1.06 1.07 1.08 Trung bình 1.071667 1.068333 1.081667 SD 0.01169 0.01472 0.01169 RSD % 1.090866 1.37781 1.080781 Độ ẩm (%) Giống phân tích kết độ ẩm 3.2.1, từ giá trị RSD < 2% cho thấy hàm lượng ñạt ñược ñồng ñều ba công thức Kết phân tích ANOVA thấy khơng có khác biệt độ ẩm cơng thức với mức ý nghĩa α = 0,05 (F < Fα ) Vậy lượng chất đệm đưa vào dung dịch khơng ảnh hưởng đến ñộ ẩm khối sản phẩm * Kết hàm lượng: Mỗi cơng thức chọn lọ vị trí khác ñem tiến hành xác ñịnh hàm lượng Carboplatin theo cách xác ñịnh 2.2.2 Kết hàm lượng cơng thức 4A, 4B, 4C so sánh với kết hàm lượng công thức 3C 21 Bảng 3.16 Kết hàm lượng công thức 4A, 4B, 4C 3C Tiêu chuẩn Công thức 4A 4B 4C 3C 99,36 97,98 97,13 95,92 98,86 98,01 96,89 96,24 Hàm lượng 99,57 98,04 97,06 96,42 (%) 99,62 97,65 96,92 95,97 99,48 97,86 97,21 96,37 98,91 97,59 97,05 96,51 99,3 97,855 97,0433 96,2383 SD 0,3338 0,1930 0,122 0,2439 RSD % 0,3361 0,1972 0,1256 0,2534 Trung bình Giống phân tích kết hàm lượng 3.2.2, RSD < 2% cho ta biết hàm lượng ñạt ñược ñồng ñều bốn công thức Bảng 3.17 Kết xử lý số liệu hàm lượng công thức 3C 4C; 4B 4C; 4A 4B Công thức Kết 3C 4C 4B 4C 4A 4B F= 52,2858 F= 75,8747 F= 84,2909 Fα= 4,9646 Fα = 4,9646 Fα = 4,9646 Dựa vào kết bảng 3.17 ta so sánh chọn cơng thức đạt tiêu chuẩn cao Các công thức 3C 4C; 4B 4C; 4A 4B có khác biệt hàm lượng công thức với mức ý nghĩa α = 0,05 (F < Fα) Như cơng thức có hàm lượng Carboplatin cao ta chọn Theo kết bảng 3.16 ta chọn công thức 4C (99,3%) Kết luận: Thành phần hệ ñệm cho sản phẩm Carboplatin 50mg 5ml dung dịch: Na2HPO4.12H2O 17,9 mg; Acid phosphoric vừa ñủ pH = 5,5 Thí nghiệm tiếp ta chọn cơng thức 4A 22 3.2.5 Chọn ñiều kiện pha chế làm tăng ñộ ổn ñịnh * Điều kiện ñem pha chế: Các thí nghiệm 3.2.4, thời gian từ hịa tan Carboplatin đến chạy máy đơng khơ Trong phần này, thời gan ñể xác ñịnh thời gian ổn ñịnh Carboplatin dung dịch Thành phần tá dược nghiên cứu ñiều kiện pha chế xem bảng 2.5 Tiêu chuẩn ñánh giá theo 2.2.2 * Kết hàm lượng: Mỗi công thức chọn lọ vị trí khác đem tiến hành xác ñịnh hàm lượng Carboplatin theo 2.2.2 Bảng 3.18 Kết hàm lượng công thức 4A, 5A, 5B Công thức Tiêu chuẩn 5A 5B 4A 99,71 98,12 99,36 99,37 98,08 98,86 Hàm lượng 98,92 97,94 99,57 (%) 99,34 97,86 99,62 99,61 98,21 99,48 99,48 97,92 98,91 Trung bình 99,4050 98,0217 99,3 SD 0,2762 0,1354 0,3338 RSD % 0,2778 0,1381 0,3361 Giống phân tích kết hàm lượng 3.2.2 cho ta biết hàm lượng ñạt ñược ñồng ñều ba công thức 23 Bảng 3.19 Kết xử lý số liệu hàm lượng công thức 5A 5B; 4A 5A Kết Công thức 5A 5B F= 121,3621; Fα = 4,9646 4A 5A F= 0,3525; Fα = 4,9646 Dựa vào kết bảng 3.19 ta so sánh chọn công thức đạt tiêu chuẩn cao Cơng thức 5A 5B: Kết cho thấy có khác biệt hàm lượng công thức với mức ý nghĩa α = 0,05 (F > Fα) Theo kết bảng 3.30 hàm lượng Carboplatin công thức 5A (99,405%, thời gian pha chế giờ) cao công thức 5B (98,0217%, thời gian pha chế giờ); Công thức 5A 4A: Kết cho thấy khác biệt hàm lượng cơng thức với mức ý nghĩa α = 0,05 (F < Fα) Điều cho thấy ñộ ổn ñịnh sản thời gian pha chế khác khơng có ý nghĩa Tuy nhiên theo kết bảng 3.18 hàm lượng Carboplatin công thức 5A (99,405%) cao công thức 4A (99,3%) Kết luận: Sản phẩm ñược pha chế thời gian ổn ñịnh pha chế 3.2.6 Bao bì cho sản phẩm * Bao bì điều kiện bảo quản: Thành phần tá dược nghiên cứu chọn bao bì cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ công thức xem bảng 2.6, tiêu chuẩn ñánh giá theo 2.2.2 * Kết hàm lượng: Tiến hành ñịnh lượng sản phẩm cơng thức 6A, 5A theo cách xác định 2.2.2 sau đơng khơ mẫu sau tuần bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc Công thức 6A, 5A sau tuần bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc kí hiệu 5A-CT, 6A-CT 24 Bảng 3.20 Kết hàm lượng công thức 5A, 6A 5A-CT, 6A-CT Sau đơng khơ Tiêu chuẩn Sau tuần bảo quản Nhiệt ñộ: 40 ± 20C 5A 6A 5A-CT 6A-CT 99,71 99,34 99,31 98,46 99,37 99,25 99,05 99,03 Hàm lượng 98,92 99,47 99,16 98,37 (%) 99,34 98,82 98,76 98,61 99,61 98,91 98,91 99,10 99,48 99,08 99,15 98,28 Trung bình 99,4050 99,1450 99,0567 98,6417 SD 0,2762 0,2529 0,1965 0,3463 RSD % 0,2778 0,2551 0,1984 0,3510 Giống phân tích kết hàm lượng 3.2.2 cho ta biết hàm lượng ñạt ñược ñồng ñều bốn công thức Bảng 3.21 Kết xử lý số liệu hàm lượng công thức 5A 6A; 5A–CT 6A–CT Công thức Kết 5A 6A F = 2,8926; Fα = 4,9646 6A-CT 5A-CT F = 6,5186; Fα = 4,9646 Dựa vào kết bảng 3.21 ta so sánh chọn cơng thức đạt tiêu chuẩn cao 25 - Công thức 5A 6A: Kết cho thấy khơng có khác biệt hàm lượng công thức với mức ý nghĩa α = 0,05 (F = < Fα) nên khơng có khác biệt hàm lượng hai loại chai - Cơng thức 6A-CT 5A-CT: Kết cho thấy có khác biệt hàm lượng công thức với mức ý nghĩa α = 0,05 (F = < Fα) Điều cho thấy có khác biệt hảm lượng hai công thức, sau tuần bảo quản ñiều kiện nhiệt ñộ 40oC Theo kết bảng 3.34 hàm lượng Carboplatin công thức 5A-CT (99,0567%) cao công thức 6A-CT (98,6417%) Ta chọn công thức 5A-CT Kết luận: Dùng chai nâu 20 ml có đường kính ñáy khoảng 2,8 cm ñể chứa sản phẩm ñông khô Carboplatin 50 mg 26 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Thành phần cơng thức thuốc tiêm đơng khơ Carboplatin 50mg/lọ dùng điều trị bệnh ung thư sau: Tá dược ñộn tạo khung 50 mg Manitol; Dung mơi thích hợp nước dùng để pha chế dung dịch Carboplatin 50 mg/5ml; Tá dược chống oxi hóa dùng EDTA với nồng độ sử dụng dung dịch đem đơng khơ 0,05% (g/ml) tiến hành sục khí Nitơ dung dịch trước hịa tan Carboplatin ñến nồng ñộ oxy dung dịch