Nghiên cứu một số đặc điểm hình thái não bộ và đa hình gen trong bệnh tâm thần phân liệt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ại Đ c họ Y HÀ NỘI – 2019 H ội N LV TS LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ii BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐẶNG TIẾN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ ĐA HÌNH GEN TRONG BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT Chuyên ngành: Khoa học Y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS TRẦN HẢI ANH PGS TS NGUYỄN DUY BẮC ại Đ c họ Y HÀ NỘI – 2019 H ội N LV TS HỌC VIỆN QUÂN Y iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi với hướng dẫn khoa học tập thể cán hướng dẫn Các kết nêu luận án trung thực công bố phần báo khoa học Luận án chưa công bố Tác giả Đặng Tiến Trường ại Đ c họ Y H ội N LV TS iv LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin trân trọng cảm ơn người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn thực nghiên cứu khoa học trình học tập thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn-khoa-Bệnh viện tạo điều kiện, hỗ trợ, giúp đỡ tơi q trình học tập thực luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới lãnh đạo sở đào tạo sở hợp tác nghiên cứu tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới bệnh nhân gia đình họ giúp tơi có số liệu luận án Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ, Vợ, Con gia đình ln bên cạnh động viên, giúp đỡ sống, học tập công tác Nghiên cứu sinh Đặng Tiến Trường ại Đ c họ Y H ội N LV TS v MỤC LỤC ại Đ Trang phụ bìa ii Lời cam đoan iii Lời cảm ơn iv Mục lục v Danh mục chữ, ký hiệu viết tắt luận án viii Danh mục bảng ix Danh mục hình xii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh tâm thần phân liệt 1.1.1 Những khái niệm chung tâm thần phân liệt 1.1.2 Bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt 1.2 Hình thái đại não liên quan bệnh tâm thần phân liệt 1.2.1 Hình thái đại thể kích thước đại não 1.2.2 Các rãnh đường phân chia bán cầu đại não 1.2.3 Các thùy hồi bán cầu đại não 10 1.2.4 Vỏ não 13 1.2.5 Đặc điểm hình thái não bệnh nhân tâm thần phân liệt 18 1.3 Biến đổi số gen bệnh tâm thần phân liệt 24 1.3.1 Gen DISC1 đa hình bệnh tâm thần phân liệt 25 1.3.2 Gen COMT đa hình bệnh tâm thần phân liệt 28 1.4 Nghiên cứu hình thái não gen tâm thần phân liệt Việt Nam 30 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Nghiên cứu hình thái não 32 2.1.2 Nghiên cứu đa hình gen 33 2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 33 2.1.4 Địa điểm thời gian nghiên cứu 36 2.2 Thiết bị vật liệu nghiên cứu 36 2.2.1 Thiết bị nghiên cứu hình thái não 36 2.2.2 Vật liệu, hóa chất thiết bị nghiên cứu gen 36 c họ Y H ội N LV TS vi ại Đ 2.3 Phương pháp nghiên cứu 38 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu hình thái não 39 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu đa hình gen 44 2.3.3 Xử lý số liệu 48 2.4 Đạo đức nghiên cứu 49 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 50 3.1.1 Đối tượng nghiên cứu hình thái não 50 3.1.2 Đối tượng nghiên cứu đa hình gen 50 3.2 Đặc điểm hình thái não đối tượng nghiên cứu 51 3.2.1 Thể tích cấu trúc não chung 51 3.2.2 Thể tích độ dày chất xám vỏ não thùy trán 54 3.2.3 Thể tích độ dày chất xám vỏ não thùy thái dương 61 3.2.4 Thể tích độ dày chất xám vỏ não phần hồi đai 67 3.2.5 Thể tích nhân xám 68 3.2.6 Thể tích phần thể chai 69 3.3 Đặc điểm đa hình số gen đối tượng nghiên cứu 70 3.3.1 Đặc điểm đa hình rs821616 gen DISC1 70 3.3.2 Đặc điểm đa hình rs4680 gen COMT 74 Chương BÀN LUẬN 78 4.1 Về tuổi giới đối tượng nghiên cứu 78 4.1.1 Về tuổi giới nhóm nghiên cứu hình thái não 78 4.1.2 Về tuổi giới nhóm nghiên cứu gen 79 4.2 Về hình thái não tâm thần phân liệt 79 4.2.1 Về hình thái não chung bệnh tâm thần phân liệt 80 4.2.2 Về hình thái thùy trán bệnh tâm thần phân liệt 85 4.2.3 Về hình thái thùy thái dương bệnh tâm thần phân liệt 89 4.2.4 Về hình thái hồi đai bệnh tâm thần phân liệt 92 4.2.5 Về hình thái số cấu trúc vỏ bệnh tâm thần phân liệt 93 4.2.6 Về hình thái thể chai bệnh tâm thần phân liệt 94 4.3 Về đa hình gen bệnh tâm thần phân liệt 95 4.3.1 Về đa hình rs821616 gen DISC1 bệnh tâm thần phân liệt 95 c họ Y H ội N LV TS vii 4.3.2 Về đa hình rs4680 gen COMT bệnh tâm thần phân liệt 101 KẾT LUẬN 106 Đặc điểm hình thái não bệnh nhân tâm thần phân liệt 106 Đặc điểm đa hình gen DISC1 COMT bệnh tâm thần phân liệt 107 KIẾN NGHỊ 108 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 109 TÀI LIỆU THAM KHẢO 110 PHỤ LỤC 123 PHỤ LỤC 131 ại Đ c họ Y H ội N LV TS ĐẶT VẤN ĐỀ Tâm thần phân liệt (TTPL) bệnh lý loạn thần nặng, tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh cách sâu sắc Hiện giới có khoảng 70 triệu người mắc bệnh TTPL, chiếm khoảng 1% dân số giới hàng năm tăng thêm 0,15% dân số [1], [2] Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh TTPL 0,3 – 0,8% hàng năm tăng thêm 0,1 – 0,15% dân số [1] Cơ chế bệnh sinh TTPL nhiều khía cạnh chưa sáng tỏ [2] Những hiểu biết bệnh qua nghiên cứu hình thái bệnh học não, điện sinh lý thần kinh, tuần hoàn não, q trình hố sinh miễn dịch học não… giả thuyết phản ánh khía cạnh q trình phát sinh tiến triển bệnh [2], [3] Những nghiên cứu giới cho thấy có thay đổi mức độ phân tử chế hoạt động thần kinh đối tượng TTPL có thay đổi mức độ đại thể, thay đổi hình thái, kích thước não [2], [3] Những nghiên cứu biến đổi mức phân tử, di truyền gen bệnh TTPL đề cập từ sớm [4], [5], [6], [7] Đặc biệt, biến đổi gen bệnh TTPL nhiều nghiên cứu tập trung đánh giá nhiều khía cạnh xác định liên quan biến đổi gen bệnh, tương tác gen bệnh TTPL, liên quan gen với triệu chứng bệnh [2], [8], [9] Tuy nhiên, kết nghiên cứu chưa có thống nhiều khía cạnh, đặc biệt chủng tộc quần thể nghiên cứu [9], [10], [11], [12] Ở Việt Nam, có nhiều nghiên cứu TTPL, hầu hết quan tâm tới mô tả triệu chứng lâm sàng, tiến triển điều trị bệnh Các nghiên cứu bệnh nguyên bệnh sinh bệnh TTPL hạn chế Gần đây, nhờ hệ thống Đ ại chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging, MRI) trang bị có độ c họ Y phân giải tốt hơn, số nhóm nghiên cứu tiến hành phân tích hình H -L ội N S VT ảnh MRI não số bệnh lý thối hóa thần kinh, Alzhiemer, cho thấy có giảm thể tích não [13] Một số nghiên cứu đề cập tới đặc điểm hình thái thùy trán, đồi thị, thể chai, não thất, hải mã [14], [15], [16], hay nghiên cứu biến đổi nồng độ chất dẫn truyền thần kinh [17] bệnh nhân TTPL Tuy nhiên, nghiên cứu giới hạn số cấu trúc, chưa khảo sát nhiều vùng để tìm hiểu mối liên quan hình thái rối loạn chức TTPL, rối loạn tư hay triệu chứng hoang tưởng, ảo giác rối loạn liên quan tới nhận thức, cảm xúc trí nhớ với khu vực não định bệnh TTPL Hơn nữa, nghiên cứu biến đổi di truyền bệnh TTPL có đề cập tới vai trò gen [3] DISC1 (disrupted-in-schizophrenia 1) [6], [7], [8], [9] COMT (catechol-O-methyltransferase) [4], [5], chưa có cơng bố đặc điểm đa hình gen bệnh nhân TTPL Việt Nam Do vậy, đề tài “Nghiên cứu số đặc điểm hình thái não đa hình gen bệnh tâm thần phân liệt” tiến hành với mục tiêu sau: Xác định số đặc điểm hình thái não qua hình ảnh cộng hưởng từ bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt Xác định số điểm đa hình gen DISC1 COMT bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt ại Đ c họ Y H -L ội N S VT Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh tâm thần phân liệt 1.1.1 Những khái niệm chung tâm thần phân liệt Thuật ngữ “Schizophrenia” bắt nguồn từ chữ Hy Lạp “Schizo” có nghĩa “chia tách” “phrenia” có nghĩa “tâm hồn”, ghép lại để tâm thần phân liệt (TTPL) [1] Năm 1911, Bleuler phát đặc điểm bệnh đưa thuật ngữ “tâm thần phân liệt” có nghĩa chia cắt mặt tâm thần Thuật ngữ giới khoa học chấp nhận sử dụng ngày (theo [18]) Đây bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, nguyên chưa rõ ràng, làm cho người bệnh dần tách khỏi sống bên ngoài, thu dần vào giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khơ lạnh dần, khả làm việc, học tập ngày sút kém, có hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [1] Bệnh phổ biến, theo Tổ chức Y tế Thế giới tỷ lệ người mắc bệnh TTPL 0,6–1,5% dân số, không phân biệt chủng tộc, màu da, văn hoá Bệnh chủ yếu khởi phát lứa tuổi trẻ từ 15–25 tuổi, lứa tuổi học tập lao động, tỷ lệ mắc nam nữ tương tự [1], [2] Bệnh có rối loạn đặc trưng rối loạn tư duy, rối loạn cảm xúc hành vi Các triệu chứng cho chẩn đoán TTPL gồm hoang tưởng, ảo giác, ngôn ngữ thiếu mạch lạc, rối loạn hành vi vận động triệu chứng âm tính (như: cảm xúc cùn mịn, vơ cảm, thu hẹp quan hệ xã hội, thu mình, suy giảm thích thú, tư ngôn ngữ nghèo nàn) [1], [2], [19], [20] ại Đ c họ Y H -L ội N S VT