TỔNG QUAN
Vài nét về felodipin
Công thức phân tử: C 18 H 19 Cl 2 NO 4
Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [8], [20], [26]
1.1.2 Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm
- Tinh thể trắng hoặc vàng nhạt [8], nhiệt độ nóng chảy 145°C [20]
- Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, ethanol khan, methanol và dichloromethan [8]
- Felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng
- Định tính: dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238 nm và 361 nm trong đó A 361 / A 238 = 0,34 – 0,36 [8]
+ Phương pháp đo ceri: dựa vào tính khử của felodipin, chuẩn độ với dung dịch ceri sulfat 0,1 M, chỉ thị feroin sulfat [8]
Phương pháp HPLC sử dụng detector UV ở bước sóng 254 nm với pha động là dung dịch đệm phosphat, acetonitril và methanol theo tỷ lệ 40:40:20 Cột sử dụng là C18-4,6 mm x 15 cm với pha tĩnh 5 μm, vận tốc dòng là 1,0 ml/phút.
1.1.3 Dược động học, tác dụng và chỉ định
Felodipin được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường uống nhưng có sinh khả dụng chỉ từ 10-25% do chuyển hóa bước đầu chậm qua gan, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 3-5 giờ và liên kết với protein huyết tương lên đến 99% Thuốc được chuyển hóa ở gan và ruột thành dạng không còn hoạt tính, với khoảng 70% bài tiết qua thận và 30% qua phân, thời gian bán thải từ 11-25 giờ Felodipin gắn đặc hiệu lên tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch, phong tỏa kênh calci, giúp giãn cơ và làm giảm huyết áp thông qua việc ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng Thuốc có tác dụng chủ yếu lên mạch, làm giãn mạch ngoại vi, mạch vành và mạch não, và ở liều điều trị, felodipin không gây hạ huyết áp thế đứng và ít gây nhịp tim nhanh do phản xạ.
Felodipin được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực Liều khởi đầu cho tăng huyết áp thường là 5 mg, với liều duy trì từ 2,5-10 mg mỗi ngày Đối với đau thắt ngực, liều thông thường là 5 mg, có thể tăng lên 10 mg nếu cần thiết Cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan và người cao tuổi.
1.1.4 Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường:
Bảng 1.1: Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường
Tên biệt dƣợc Dạng thuốc Hàm lƣợng felodipin Nhà sản xuất
Plendil Viên nén giải phóng kéo dài
Viên nén GPKD 5,0 mg Stada - VN
5,0 mg felodipin / 47,5 mg metoprolol succinat
MR Viên nén GPKD 5,0 mg Pymepharco
Felutam Viên nén GPKD 5,0 mg Vellpharm VN
Enfelo-5 Viên nén GPKD 5,0 mg Aegis., Ltd h
Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan
Sinh khả dụng của thuốc liên quan chặt chẽ đến khả năng tan trong nước của dược chất Để cải thiện sinh khả dụng cho các dược chất có độ tan thấp, việc tăng cường độ tan là một biện pháp cần thiết.
1.2.1 Làm giảm kích thước tiểu phân:
Theo phương trình Noey – Whitneys, diện tích bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và dung môi có ảnh hưởng lớn đến độ tan của chất tan Khi kích thước tiểu phân chất tan giảm, diện tích tiếp xúc tăng lên, từ đó nâng cao mức độ tương tác giữa dung môi và chất tan, giúp tăng độ tan Các phương pháp giảm kích thước tiểu phân dược chất bao gồm xay, nghiền, micronization và nano nhũ tương, mỗi phương pháp có nguyên tắc và thiết bị riêng Micronization đã được áp dụng cho các dược chất như griseofulvin, progesteron, spironolacton, diosmin và fenofibrat, trong khi nano nhũ tương được sử dụng cho tarazepid, paclitaxel, bupravaquon atovaquon và amphotericin B.
Khi điều chỉnh pH trong công thức bào chế bằng các tá dược, thuốc ít tan trong nước có thể chuyển đổi thành dạng hòa tan bằng cách cho hoặc nhận proton Việc điều chỉnh pH có thể áp dụng cho cả thuốc dùng đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa, bao gồm cả dạng lỏng và dạng rắn, tạo ra vi môi trường thích hợp cho sự hòa tan.
1.2.3 Sử dụng đồng dung môi:
Phương pháp này sử dụng nước và một dung môi đồng tan để tạo ra hệ dung môi, giúp tăng độ tan của dược chất bằng cách thay đổi hằng số điện môi của dung môi ban đầu Đồng dung môi thường được kết hợp với việc điều chỉnh pH nhằm cải thiện độ tan của dược chất trong các dạng bào chế lỏng, cả qua đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa Một số dung môi phổ biến được sử dụng để tạo đồng dung môi bao gồm PEG 300, PEG 600, polyglycol, ethanol, dimethyl sulfoxid (DMSO) và dimethyl acetoamid (DMA).
Phức hợp dược chất thân dầu-cyclodextrin (CD) được sử dụng rộng rãi để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của các dược chất ít tan, đồng thời tăng sinh khả dụng của các dạng thuốc Cyclodextrin là các phân tử hình nhẫn với bề mặt ngoài thân nước, trong khi phần thân dầu có các lỗ rỗng với đường kính từ 5-8 Å, tạo thành khoang chứa cho các dược chất thân dầu khi phức hợp hình thành.
1.2.5 Sử dụng hệ phân tán rắn:
Dược chất có thể được phân tán trong các chất mang hoặc hệ cốt bằng phương pháp thích hợp để tăng độ tan của những dược chất ít tan trong nước Nhiều dược chất như griseofluvin-PEG, itraconazol-HPMC và nifedipin-PVP đã được cải thiện đáng kể độ tan trong các chế phẩm nhờ vào phương pháp này.
- Tạo muối, tạo tiền thuốc
- Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan
- Tạo vi nhũ tương, nano nhũ tương.
Hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn (HPTR) là một hệ thống một pha rắn, trong đó các dược chất được phân tán trong một hoặc nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt tác dụng dược lý, và được chế tạo thông qua các phương pháp phù hợp.
Hệ phân tán rắn giúp cải thiện độ tan của các dược chất ít tan, tăng diện tích tiếp xúc giữa dược chất và môi trường hòa tan sau khi chất mang được hòa tan Điều này dẫn đến tốc độ giải phóng và hòa tan dược chất cao hơn, rất quan trọng cho việc nâng cao sinh khả dụng của dược chất.
Dựa vào cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn, người ta có thể phân chia hệ phân tán rắn thành các loại sau [21], [23]:
Hỗn hợp eutecti là một loại hỗn hợp đơn giản bao gồm hai thành phần có khả năng hòa trộn hoàn toàn trong trạng thái lỏng, nhưng chỉ có thể trộn lẫn một cách hạn chế khi ở trạng thái rắn.
Hệ phân tán rắn với cấu trúc hỗn hợp eutecti được hình thành thông qua quá trình làm đông rắn nhanh từ hai thành phần đồng nhất có tính chất tương tự.
- Sự kết tủa dạng vô định hình trong cốt dạng tinh thể: tương tự như hỗn hợp eutecti nhưng dược chất tồn tại ở dạng vô định hình
Dung dịch và hỗn dịch thủy tinh là hai hệ thống khác nhau trong lĩnh vực hóa học Dung dịch thủy tinh là hệ đồng thể, nơi chất tan được hòa tan trong chất mang thủy tinh, trong khi hỗn dịch thủy tinh chứa các hạt kết tủa lơ lửng trong dung môi thủy tinh Cả hai loại này thường có năng lượng mạng lưới thấp, điều này ảnh hưởng đến tính chất và ứng dụng của chúng trong công nghiệp và nghiên cứu.
Dung dịch rắn là loại dung dịch lỏng chỉ bao gồm một pha, không phân biệt số lượng thành phần Trong dung dịch rắn, kích thước tiểu phân dược chất được giảm đến mức tối thiểu (kích thước phân tử), và mức độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào chất mang Dung dịch rắn có thể được phân loại theo sự trộn lẫn của các thành phần, bao gồm dung dịch rắn đồng thể và không liên tục, hoặc theo cách phân bố của các phân tử hòa tan trong môi trường rắn, như dung dịch rắn thay thế, kẽ hay vô định hình.
Dung dịch rắn liên tục cho phép các thành phần trộn lẫn ở tất cả các tỷ lệ, với độ bền liên kết giữa hai thành phần lớn hơn lực liên kết giữa các phân tử của từng thành phần riêng lẻ Tuy nhiên, loại dung dịch rắn này vẫn chưa được ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm.
Dung dịch rắn không liên tục là loại dung dịch mà độ hòa tan của mỗi thành phần trong các thành phần khác bị hạn chế Nghiên cứu thực tế của Goldberg và các cộng sự chỉ ra rằng dung dịch rắn không liên tục nên được áp dụng khi độ tan của hai thành phần đạt mức trên 5%.
Hệ dung dịch rắn thay thế bao gồm các phân tử chất tan có kích thước lớn hơn 15% so với kích thước phân tử dung môi Trong các dung dịch rắn cổ điển, cấu trúc tinh thể cho phép các phân tử chất tan thay thế cho các phân tử dung môi trong mạng tinh thể hoặc lấp đầy các khe hở giữa các phân tử dung môi.
Hệ dung dịch rắn kẽ là loại dung dịch trong đó các phân tử chất tan lấp đầy không gian kẽ giữa các phân tử dung môi trong mạng tinh thể Để hình thành hệ này, đường kính phân tử của chất tan phải nhỏ hơn 5% so với đường kính phân tử của dung môi.
1.3.3 Một số phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn:
HPTR có thể được chế tạo bằng các phương pháp sau đây [5], [10], [21], [23] :
Để sản xuất sản phẩm, nguyên tắc chung là đun chảy chất mang và phối hợp dược chất vào chất mang đã được đun chảy ở nhiệt độ thích hợp Sau đó, khuấy trộn cho đến khi thu được dung dịch trong suốt Tiếp theo, tiến hành làm lạnh nhanh trong khi vẫn khuấy trộn cho đến khi hệ đông rắn lại Cuối cùng, sản phẩm được nghiền nhỏ và sàng lọc để lấy các hạt có kích thước nhất định.
Phạm vi áp dụng bao gồm các dược chất có khả năng bền với nhiệt, cùng với chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp Độ linh động của chất mang khi ở trạng thái nóng chảy đủ để cho phép sự thay đổi trong kết hợp các phân tử dược chất.
Phương pháp đùn nóng chảy (Hot stage extrusion) là kỹ thuật đùn dược chất và chất mang đã được trộn trước với tốc độ cao, diễn ra ở nhiệt độ nóng chảy trong thời gian ngắn Sau khi hoàn thành quá trình đùn, sản phẩm được làm nguội ở nhiệt độ phòng và sau đó được nghiền nhỏ.
Phương pháp đun chảy đông tụ (Melt agglomeration) là quá trình nung nóng hỗn hợp dược chất, chất mang và tá dược ở nhiệt độ bằng hoặc lớn hơn nhiệt độ nóng chảy của chất mang Sau đó, hỗn hợp được làm nguội và nghiền nhỏ để tạo ra sản phẩm cuối cùng.
Nguyên tắc chung trong việc điều chế HPTR là hòa tan dược chất và chất mang trong một dung môi dễ bay hơi, sau đó tiến hành bốc hơi dung môi Phương pháp này giúp hạn chế sự phân hủy của dược chất và chất mang do nhiệt độ, vì quá trình bốc hơi dung môi hữu cơ diễn ra ở nhiệt độ thấp Các bước cơ bản bao gồm hòa tan dược chất và chất mang (thường là polyme) trong dung môi hoặc hỗn hợp dung môi, sau đó loại bỏ dung môi và nghiền sản phẩm thu được thành bột.
Nguyên liệu và thiết bị 17 1.1.1 Nguyên liệu
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Felodipin Supor (Trung Quốc) EP 7.0
3 HPMC E5 Dow (Mỹ) Nhà sản xuất
4 PEG 4000 Singapore Nhà sản xuất
5 PEG 6000 Trung Quốc Nhà sản xuất
6 Poloxamer Sigmaaldric (Singapore) Nhà sản xuất
7 Dinatri hydrophosphat dodecahydrat Trung Quốc
8 Natri dihydrophosphat dihydrat Trung Quốc
9 Natri laurylsulfat Singapore Nhà sản xuất
11 Ethanol tuyệt đối Việt Nam DĐVN IV
15 Nước cất Việt Nam DĐVN IV
- Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 – Đức h
- Cân phân tích SARTORIUS TE214S – Đức
- Máy khuấy từ IKA®C-MAG HS-4 – Đức
- Máy đo pH EUTECH Instrument – Thụy Điển
- Máy siêu âm đồng nhất WiseClean – Hàn Quốc
- Bể điều nhiệt Wisecircu® Fuzzy Control System – Đức
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600 – Đức
- Máy ly tâm Rotina 46 – Đức
- Cân xác định hàm ẩm Precisa XM60 – Thụy Điển
- Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 – Nhật Bản
- Máy đo phổ nhiễu xạ tia X D8 Advance, Brucker – Đức
- Máy phân tích nhiệt vi sai DSC 1 Mettler Toledo – Thụy Sĩ
- Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Shimadzu CLASS-VP 5.03- Nhật Bản
1.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của các chất mang PVP K30, HPMC E5 LV, PEG 4000, PEG 6000 đến độ tan và độ hòa tan của felodipin trong HPTR
1.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của poloxamer đến độ tan và độ hòa tan của felodipin trong HPTR với các chất mang PVP K30, PEG 4000, PEG 6000
1.3.1 Các phương pháp bào chế:
Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn:
- Cân các thành phần theo tỉ lệ thiết kế trong công thức
Hòa tan FDP và poloxamer (PLX) trong ethanol tuyệt đối, sau đó thêm chất mang vào dung dịch dược chất trong ethanol Khuấy liên tục bằng máy khuấy từ cho đến khi dung môi bay hơi, và để trong bình hút ẩm trong 48 giờ để loại bỏ dung môi còn lại.
Nghiền nhỏ HPTR bằng chày cối và rây qua rây 250 để xác định hàm ẩm nhanh Sử dụng cân để xác định hàm ẩm cho các mẫu HPTR không chứa PEG Sau khi xử lý, đóng lọ và bảo quản trong bình hút ẩm để đảm bảo chất lượng.
Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý:
- Cân các dược chất và chất mang theo tỷ lệ thiết kế giống thành phần của HPTR
Trộn dược chất với chất mang theo nguyên tắc trộn đồng lượng để tạo thành hỗn hợp bột kép Sau đó, rây hỗn hợp bột qua rây 250 nhằm thu được hỗn hợp bột đồng nhất.
1.3.2 Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hệ phân tán rắn:
1.3.2.1 Phương pháp định lượng felodipin có trong hệ phân tán rắn, hỗn hợp vật lí
Để chuẩn bị dung dịch 1% natri laurylsulfat (NaLS) trong đệm phosphat pH 6,5, cần cân 6,42 g natri dihydrophosphat dihydrat và 7,01 g dinatri hydrophosphat dodecahydrat, sau đó hòa tan trong khoảng 900 ml nước cất Tiếp theo, thêm 10,0 g NaLS và siêu âm cho đến khi tan hoàn toàn Cuối cùng, điều chỉnh pH đến 6,5, chuyển vào bình định mức 1000 ml và bổ sung thể tích vừa đủ đến vạch bằng nước cất.
Để chuẩn bị dung dịch chuẩn gốc C G, bạn cần cân chính xác khoảng 125,0 mg FDP vào bình định mức 50 ml Sau đó, hòa tan FDP bằng khoảng 30 ml methanol và siêu âm trong 5 phút cho đến khi tan hoàn toàn Cuối cùng, bổ sung thể tích đến vạch định mức bằng methanol.
Hút chính xác 1,0 ml dung dịch chuẩn gốc C T vào bình định mức 25 ml và bổ sung thể tích đến vạch bằng dung dịch 1% NaLS trong đệm phosphat pH 6,5.
Để chuẩn bị mẫu chuẩn, hãy hút chính xác 1,0 ml dung dịch chuẩn và thêm C T vào bình định mức 10 ml Sau đó, bổ sung thể tích đến 10 ml bằng dung dịch chuẩn có nồng độ 10,0 μg/ml pha từ dung dịch chuẩn gốc.
Cân chính xác 5,0 mg FDP và hòa tan trong 15 ml methanol, sau đó siêu âm 5 phút để tan hoàn toàn Đưa dung dịch vào bình định mức 25 ml và bổ sung thể tích bằng methanol Tiếp theo, hút 5,0 ml dung dịch vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch 1% NaLS trong đệm phosphat pH 6,5 đến vạch Hút 1,0 ml dung dịch chuẩn thêm C T vào bình định mức 10 ml và bổ sung thể tích bằng dung dịch vừa pha Ly tâm ở 5000 v/p trong 10 phút, thu lấy dịch trong và đo độ hấp thụ tại bước sóng 361,5 nm, sử dụng dung dịch 1% NaLS trong đệm phosphat pH 6,5 làm mẫu trắng.
+ Xác định hàm lượng của FDP theo công thức:
C : nồng độ dung dịch chuẩn (àg/ml)
D t , D c : độ hấp thụ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn m: khối lượng mẫu thử (μg)
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao:
+ Tốc độ dòng: 1 ml/phút
Để chuẩn bị dung dịch chuẩn, trước tiên pha dung dịch chuẩn gốc 2,0 mg/ml FDP trong methanol Sau đó, tạo các dung dịch chuẩn thứ cấp với nồng độ 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 8,0; 12,0; 16,0 và 20,0 µg/ml, sử dụng dung môi pha loãng là pha động.
Để chuẩn bị dung dịch thử, cần cân chính xác 5,0 mg mẫu thử (HPTR, HHVL) và cho vào bình định mức 50 ml Sau đó, hòa tan mẫu trong khoảng 30 ml pha động và siêu âm trong 5 phút để đảm bảo mẫu tan hoàn toàn Cuối cùng, bổ sung thể tích đến vạch bằng pha động và hút chính xác 5,0 ml dung dịch vào bình định mức 50 ml.
+ Tính toán kết quả: % FDP = x 100 (%)
C c : nồng độ dung dịch chuẩn (10,0 μg/ml) (μg/ml)
St, Sc: diện tích pic dung dịch thử và dung dịch chuẩn 10,0 μg/ml (mAU) m: khối lượng mẫu thử (μg)
1.3.2.2 Phương pháp đánh giá độ tan của felodipin nguyên liệu và trong hệ phân tán rắn trong dung dịch poloxamer 1%
Pha dung dịch PLX 1% trong nước và cân khoảng 30 mg nguyên liệu HPTR hoặc FDP vào ống nghiệm có nắp Thêm 10,0 ml dung dịch PLX 1% vào mỗi ống nghiệm, đậy kín và giữ ở 37°C trong 24 giờ, khuấy trộn liên tục Sau 24 giờ, ly tâm dung dịch ở 5000 v/p trong 20 phút, lấy mẫu để kiểm tra sự bão hòa dược chất Dịch trong thu được được pha loãng bằng dung dịch PLX 1% đến nồng độ khoảng 20,0 µg/ml, sau đó ly tâm ở 5000 v/p trong 10 phút, lấy dịch trong để đo độ hấp thụ tại λ = 361,5 nm hoặc pha loãng đến nồng độ khoảng 10,0 µg/ml để định lượng bằng phương pháp HPLC.
FDP 20,0 μg/ml trong dung dịch PLX 1% từ dung dịch chuẩn gốc C G làm chuẩn, đo độ hấp thụ ở λ = 361,5 nm
+ Tính toán kết quả: Độ tan = (μg/ml)
C: nồng độ dung dịch chuẩn (àg/ml)
Dt, Dc: độ hấp thụ quang của dung dịch thử và dung dịch chuẩn
Từ kết quả này ta có thể tính toán số gam FDP tan trong 100 g dung môi
1.3.2.3 Phương pháp đánh giá khả năng hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn, hỗn hợp vật lí
+ Thiết bị cánh khuấy giỏ tĩnh theo USP 30 Mẫu thử (HPTR, HHVL) tương đương 5,0 mg FDP được đặt trong một túi lọc trong giỏ
+ 500ml dung dịch 1% NaLS trong đệm phosphat pH 6,5 + Nhiệt độ 37 ± 0,5 0 C
+ Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút
Hình 2.1: Mô hình thiết bị thử độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn h
- Dung dịch 1% NaLS trong đệm phosphate pH 6,5, dung dịch chuẩn gốc CG, dung dịch chuẩn thêm C T , dung dịch chuẩn 10,0 μg/ml: chuẩn bị như trong mục 2.3.2.1
- Dung dịch thử: Tại các thời điểm quy định rút 12,0 ml dịch hòa tan, bổ sung 12,0 ml môi trường
+ Mẫu trắng: dung dịch 1% NaLS ly tâm 5000 v/p/10p
Mẫu thử được tiến hành bằng cách ly tâm ở tốc độ 5000 vòng/phút trong 10 phút Để chuẩn bị, hút 1,0 ml dung dịch chuẩn và cho vào bình định mức 10 ml, sau đó bổ sung thể tích đến mức yêu cầu bằng dịch hòa tan đã được ly tâm tương ứng.
+ Mẫu chuẩn: hút 1,0 ml dung dịch chuẩn thêm vào bình định mức 10 ml, bổ sung vừa đủ thể tích bằng dung dịch chuẩn 10,0 μg/ml
+ Đo độ hấp thụ của mẫu thử và mẫu chuẩn ở λ = 363,5 nm
+ Nồng độ FDP chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n Cn0:
Cn0 C n0 : nồng độ FDP chưa hiệu chỉnh của lần hỳt thứ n (àg/ml)
Cc: nồng độ FDP trong mẫu chuẩn (μg/ml)
D t , D c : độ hấp thụ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn
+ Nồng độ FDP sau khi hiệu chỉnh ở lần hút thứ n được tính theo công thức sau:
Cn: nồng độ FDP đó hiệu chỉnh của lần hỳt thứ n (àg/ml)
C n0 : nồng độ FDP chưa hiệu chỉnh của lần hỳt thứ n (àg/ml)
Cn-1: nồng độ FDP đó hiệu chỉnh của lần hỳt thứ n-1(àg/ml)
V 0 : thể tích của dịch hòa tan đã hút (V 0 = 12 ml)
V: thể tích môi trường thử hòa tan (V= 500 ml)
+ Phần trăm FDP hòa tan tại thời điểm t được tính theo công thức:
Cn: nồng độ FDP đó hiệu chỉnh ở lần hỳt thứ n (àg/ml) m: khối lượng FDP trong mẫu (àg)
Mỗi mẫu thử được thực hiện ba lần để lấy kết quả trung bình, và kết quả báo cáo là giá trị trung bình này Độ lệch chuẩn giữa các mẫu được tính toán để xác định sự biến thiên, với SD đại diện cho phần trăm giải phóng trung bình của các mẫu tại một thời điểm (%) Công thức tính SD là: SD = √(Σ(xi - x̄)² / n), trong đó xi là phần trăm giải phóng của mỗi mẫu tại một thời điểm, và n là cỡ mẫu (n=3).
1.3.2.4 Phương pháp nhiễu xạ tia X đánh giá mức độ kết tinh trong hệ phân tán rắn
Mẫu phân tích được nghiền mịn, nhiễu xạ tia X được ghi với góc quét 5 tới 50° (2θ) ở tốc độ quét 0,030°/ phút và nhiệt độ 25°C
1.3.2.5 Phân tích nhiệt vi sai (DSC)
Mẫu phân tích được nghiền mịn với khối lượng khoảng 5,0 mg trên đĩa nhôm Phân tích nhiệt vi sai được thực hiện trong khoảng nhiệt độ từ 30-200°C với tốc độ gia nhiệt 10°C/phút và tốc độ dòng khí nitơ là 20 ml/phút.
2.3.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của felodipin trong dung dịch poloxamer 1%
Pha dung dịch PLX 1% với dung môi nước
Dung dịch chuẩn gốc CG có nồng độ FDP 2500,0 àg/ml được pha trong methanol theo hướng dẫn tại mục 2.3.2.1 Từ dung dịch này, tiến hành pha loãng để tạo ra các dung dịch chuẩn thứ cấp với các nồng độ 5,0; 7,5; 10,0; 12,5; 15,0; 17,5; 20,0; 22,5; 25,0 àg/ml Để chuẩn bị mẫu trắng, ly tâm dung dịch PLX 1% ở tốc độ 5000 v/p trong 10 phút Cuối cùng, ly tâm các dung dịch chuẩn đã pha loãng.
Phương pháp thực nghiệm
3.1 Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lƣợng của hệ phân tán rắn
3.1.1 Phương pháp định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn và trong dịch thử hòa tan các mẫu thử chứa felodipin bằng phương pháp đo quang:
Trong nghiên cứu quét phổ hấp thụ UV của FDP trong dung dịch 1% NaLS trong đệm phosphat pH 6,5, chúng tôi đã xác định được hai bước sóng hấp thụ cực đại của FDP là λ 1 = 239 nm và λ 2 = 363,5 nm, trong khoảng từ 200 đến 500 nm.
Xây dựng đường chuẩn để biểu diễn sự phụ thuộc của nồng độ FDP trong dung dịch 1% NaLS trong đệm phosphat pH 6,5 với độ hấp thụ quang Phương pháp này được trình bày chi tiết ở mục 2.3.3 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn được đo ở bước sóng hấp thụ cực đại λ= 363,5 nm và kết quả được thể hiện trong bảng và hình minh họa sau đây.
Bảng 3.1: Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,5 nm
C chuẩn ban đầu (àg/ml) 0 0,5 1,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0
C chuẩn sau thờm (àg/ml) 10,0 10,45 10,9 13,6 15,4 17,2 19,0 20,8 Độ hấp thụ 0,185 0,200 0,214 0,252 0,283 0,318 0,341 0,381
Hình 3.1: Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin ban đầu trong dung dịch 1% natri laurylsulfat trong đệm phosphat pH 6,5 với độ hấp thụ quang y = 0.0157x + 0.1898 R² = 0.9969
THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Ảnh hưởng của một số chất mang tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ hệ phân tán rắn
3.2 Ảnh hưởng của một số chất mang thân nước tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ hệ phân tán rắn Để đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang tới độ tan của FDP từ HPTR, tiến hành xác định độ tan của FDP nguyên liệu và trong HPTR với dung môi hòa tan là dung dịch PLX 1% theo phương pháp ghi ở mục 2.3.2 Các mẫu HPTR sau khi tiến hành đánh giá độ tan sẽ được đánh giá độ hòa tan và so với các mẫu HHVL với tỉ lệ tương ứng theo phương pháp ghi ở mục 2.3.2
3.2.1 Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30
HPTR của FDP với PVP K30 được điều chế theo tỉ lệ dược chất: chất mang là 1:4, 1:9, 1:14, 1:19 (kl/kl) và có dạng bột mịn, màu trắng hơi vàng sau quá trình nghiền và sàng lọc kích thước Hàm ẩm của các HPTR này được xác định nhanh chóng và định lượng theo phương pháp đã nêu Kết quả chi tiết được trình bày trong phụ lục 13, cùng với đánh giá độ tan của sản phẩm.
Tiến hành xác định độ tan của FDP nguyên liệu và trong các HPTR với chất mang PVP K30 đã điều chế Kết quả được trình bày trong bảng 3.7
Bảng 3.7: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PVP K30 trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Mẫu thử Felodipin FDP:PVP
FDP:PVP K30 =1:19 Độ tan (μg/ml) 241,9 259,4 404,7 281,3 285,9 n * 1,0 1,1 1,7 1,2 1,2
(n * : mức tăng độ tan của HPTR so với nguyên liệu)
Khi phối hợp với PVP K30 trong HPTR, độ tan của FDP được cải thiện rõ rệt so với FDP nguyên liệu, với mức tăng tốt nhất đạt 1,7 lần ở tỉ lệ 1:9 Cơ chế tăng độ tan của PVP K30 chủ yếu do khả năng tăng thấm ướt FDP và sự hình thành liên kết hydro giữa nhóm carbonyl của PVP K30 và nhóm amino của FDP, dẫn đến việc phân tán FDP trong môi trường hòa tan Ngoài ra, sự thay đổi trạng thái kết tinh của FDP từ dạng kết tinh sang vô định hình cũng được xác nhận qua kết quả phổ nhiễu xạ tia X ở tỉ lệ 1:9.
Các mẫu HPTR và HHVL với 4 tỉ lệ đã được đánh giá độ hòa tan theo phương pháp nêu trong mục 2.3.2 Kết quả của nghiên cứu này được trình bày chi tiết trong bảng 3.8 và hình 3.4.
Bảng 3.8: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30 (n=3)
Tỉ lệ 1:4 Tỉ lệ 1:9 Tỉ lệ 1:14 Tỉ lệ 1:19 HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR
Hình 3.4: Đồ thị hòa tan của FDP trong mẫu thử với PVP K30
Sử dụng chất mang PVP K30, độ hòa tan của FDP trong các HPTR với các tỉ lệ khác nhau đều tăng so với HHVL tương ứng Sau 5 giờ, lượng FDP hòa tan từ HPTR với tỉ lệ 1:4 tăng 2,6 lần so với HHVL, đạt 56,74% Đặc biệt, ở tỉ lệ 1:19, độ hòa tan là 79,83% Mặc dù độ hòa tan tăng theo tỉ lệ PVP K30, nhưng mức độ tăng này không đáng kể so với sự gia tăng tỉ lệ PVP.
Khi tỉ lệ chất mang trong HPTR tăng, quá trình bào chế gặp khó khăn do dung môi bay hơi chậm trong dung dịch có độ nhớt cao, làm cho HPTR khó khô và nghiền mịn, đồng thời dễ bị hút ẩm trong bảo quản Vì vậy, chúng tôi đã chọn tỉ lệ FDP: PVP K30 là 1:9 cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.2 Hệ phân tán rắn với chất mang HPMC E5 LV
HPTR của FDP được điều chế với HPMC E5LV ở các tỉ lệ FDP:HPMC là 1:4, 1:9 và 1:14 (kl/kl) Hàm ẩm và hàm lượng FDP trong hệ được xác định, với kết quả chi tiết được trình bày trong phụ lục 13 Đánh giá độ tan của hệ cũng được thực hiện để xác định tính chất của sản phẩm.
Tiến hành xác định độ tan của FDP nguyên liệu và trong HPTR nghiên cứu Kết quả được trình bày trong bảng 3.9
Bảng 3.9: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với HPMC E5 LV trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Mẫu thử Felodipin FDP:HPMC
FDP:HPMC E5 LV=1:14 Độ tan (μg/ml) 241,9 736,3 724,7 952,8 n * 1,0 3,2 3,1 3,9
(n * : mức tăng độ tan của HPTR so với nguyên liệu)
Nhận xét: khi có mặt HPMC E5 LV, độ tan của FDP tăng lên đáng kể so với
FDP nguyên liệu có độ tan tốt nhất khi phối hợp với tỉ lệ 1:14 trong HPTR, tăng gấp 4 lần so với nguyên liệu ban đầu Sự gia tăng độ tan của FDP trong HPTR với HPMC có thể được giải thích bởi liên kết hydro giữa các nhóm hydroxyl của HPMC và nhóm amino của FDP, giúp phân tán FDP hiệu quả, tương tự như với PVP.
Mẫu HPTR và HHVL với ba tỉ lệ đã được đánh giá độ hòa tan theo phương pháp nêu trong mục 2.3.2 Kết quả của nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.10 và hình 3.5.
Bảng 3.10: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với HPMC E5 (n=3)
Tỉ lệ 1:4 Tỉ lệ 1:9 Tỉ lệ 1:14
HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR
Hình 3.5: Đồ thị hòa tan của FDP từ mẫu thử với HPMC E5 LV
HPTR chứa HPMC E5 LV với độ hòa tan FDP tương đương với HHVL ở các tỉ lệ khác nhau Cụ thể, ở tỉ lệ 1:4 và 1:9, độ hòa tan FDP được ghi nhận tại thời điểm nhất định.
Độ hòa tan của FDP trong HPTR cao hơn HHVL nhưng không đáng kể Khi tỉ lệ tăng lên 1:14, độ hòa tan giảm, có thể do HPMC trong HPTR tạo lớp gel cản trở quá trình hòa tan FDP Sự dao động rõ rệt trong độ hòa tan FDP giữa các mẫu thử cùng loại HPTR là do HPMC tạo thành màng cứng, làm khó khăn trong quá trình nghiền và gây không đồng đều giữa các tiểu phân HPTR Mặc dù HPTR với HPMC E5 LV cải thiện độ tan của FDP, nhưng lại kéo dài thời gian hòa tan trong môi trường hòa tan.
HPTR 1:4 HPTR 1:9 HPTR 1:14 h này gặp khó khăn trong quá trình bào chế do HPMC trong dung môi ethanol tạo dung dịch có độ nhớt cao, khó phân tán đều dược chất, khó loại dung môi, thể chất tạo thành khó ứng dụng trong các dạng bào chế thông thường
3.2.3 Hệ phân tán rắn với chất mang PEG
HPTR của FDP được điều chế với chất mang PEG 4000 và 6000 ở các tỉ lệ 1:4, 1:9, 1:14 và 1:19 (kl/kl) theo phương pháp đã mô tả Hệ thu được có dạng bột mịn, màu trắng và dễ dính Tuy nhiên, các HPTR với PEG dễ bị chảy lỏng khi gặp nhiệt độ cao do nhiệt độ nóng chảy của PEG thường thấp, dẫn đến việc không thể xác định hàm ẩm nhanh chóng bằng phương pháp cân xác định hàm ẩm Hàm lượng FDP được tính trên khối lượng toàn hệ và được trình bày trong phụ lục 13.
Tiến hành xác định độ tan của FDP nguyên liệu và các HPTR theo phương pháp ghi ở mục 2.3.3 Kết quả được trình bày trong bảng 3.11
Bảng 3.11: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Tỉ lệ 1:4 (kl/kl) Tỉ lệ 1:9
(n * : mức tăng độ tan của HPTR so với nguyên liệu)
Kết quả đánh giá độ tan của các hệ HPTR chứa FDP và PEG cho thấy, với PEG 4000, FDP có độ tan cao nhất trong dung dịch PLX 1% với tỉ lệ 1:4 (gấp 2,7 lần so với FDP nguyên liệu), trong khi các tỉ lệ khác không có sự khác biệt đáng kể Đối với PEG 6000, độ tan tăng khi tỉ lệ chất mang:dược chất tăng từ 4:1 đến 14:1, nhưng không tăng khi lên 19:1 Khả năng tăng độ tan của FDP có thể do sự cải thiện khả năng thấm ướt và tạo đồng dung môi Ở tỉ lệ 1:4 và 1:9, độ tan của FDP với PEG 4000 cao hơn so với PEG 6000, nhưng ở tỉ lệ 1:14 và 1:19, PEG 6000 lại cho độ tan cao hơn Điều này cho thấy chiều dài phân tử PEG ảnh hưởng đến tương tác giữa dược chất và chất mang trong HPTR.
Các mẫu HPTR và HHVL với 4 tỉ lệ đã được đánh giá độ hòa tan theo phương pháp nêu tại mục 2.3.2 Kết quả cho thấy độ hòa tan của HPTR khi sử dụng các chất mang PEG 4000 và PEG 6000 được trình bày chi tiết trong bảng và hình ảnh kèm theo.
Bảng 3.12: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG (n=3)
Tỉ lệ 1:4 Tỉ lệ 1:9 Tỉ lệ 1:14 Tỉ lệ 1:19 HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR
Hình 3.6: Đồ thị hòa tan của FDP trong HHVL và HPTR với PEG 4000
HHVL 1:4 HHVL 1:9 HHVL 1:14 HHVL 1:19 HPTR 1:4 HPTR 1:9 HPTR 1:14 HPTR 1:19 h
Bảng 3.13: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000 (n=3)
Tỉ lệ 1:4 Tỉ lệ 1:9 Tỉ lệ 1:14 Tỉ lệ 1:19 HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR
Hình 3.7: Đồ thị hòa tan của FDP trong mẫu thử với PEG 6000
Nhận xét: Kết quả đánh giá độ hòa tan chỉ ra rằng, tỉ lệ FDP hòa tan từ các
Ảnh hưởng poloxamer tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ hệ phân tán rắn
do đó với kết quả thu được, chúng tôi sử dụng HPTR FDP: PEG 4000 ở tỉ lệ 1:4 và FDP: PEG 6000 ở tỉ lệ 1:9 để thực hiện các nghiên cứu tiếp theo
3.3 Ảnh hưởng của poloxamer tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ hệ phân tán rắn
Tiến hành điều chế HPTR của FDP với lần lượt các chất mang PVP K30, PEG
4000, PEG 6000, sử dụng PLX như một chất diện hoạt theo phương pháp ghi ở mục 2.3.1 Các tỉ lệ tiến hành khảo sát như sau:
- Với PVP K30, tỉ lệ phối hợp là FDP: PVP K30: PLX = 1:9:1 (kl/kl) và 1:9:1,5 (kl/kl)
- Với PEG 4000, tỉ lệ phối hợp là FDP: PEG 4000: PLX = 1:4:1 (kl/kl) và 1:4:1,5 (kl/kl)
- Với PEG 4000 tỉ lệ phối hợp là FDP: PEG 6000: PLX = 1:9:1 (kl/kl) và 1:9:1,5 (kl/kl)
3.3.1 Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 kết hợp với poloxamer:
Sau quá trình điều chế, HPTR xuất hiện dưới dạng bột mịn, màu vàng nhạt và có khả năng hút ẩm cao Việc xác định hàm ẩm và định lượng FDP trong các hệ đã được thực hiện, với kết quả chi tiết được trình bày trong phụ lục 13 Đồng thời, độ tan của sản phẩm cũng đã được đánh giá.
Để xác định độ tan của các HPTR đã điều chế trong dung dịch PLX 1%, chúng tôi so sánh với độ tan của FDP nguyên liệu và HPTR chỉ chứa PVP K30 ở tỷ lệ tương ứng Kết quả này được trình bày chi tiết trong bảng 3.14.
Bảng 3.14: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PVP K30, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Mẫu thử Felodipin FDP:PVP K30
FDP:PVP K30 :PLX =1:9:1,5 Độ tan
(n * : mức tăng độ tan của HPTR so với nguyên liệu) h
Khi có mặt PLX trong HPTR, độ tan của FDP tăng đáng kể so với nguyên liệu và hệ không có PLX Tại tỉ lệ 1:1, độ tan gấp 2,3 lần so với nguyên liệu, và ở tỉ lệ 1:1,5 là 3,5 lần, trong khi chỉ đạt 1,7 lần với HPTR không chứa PLX Điều này cho thấy độ tan của FDP phụ thuộc vào lượng PLX trong HPTR PLX, một chất diện hoạt không ion hóa, cải thiện độ tan của HPTR nhờ tăng khả năng thấm ướt cho dược chất, tạo lớp áo thân nước xung quanh dược chất và hạn chế quá trình tái kết tinh trong dung dịch bão hòa Kết quả từ nhiễu xạ tia X và phân tích DSC cho thấy FDP tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình trong HPTR.
Xác định độ hòa tan của FDP từ các HPTR đã điều chế được tiến hành và so sánh với HHVL cùng HPTR chỉ chứa PVP K30 Kết quả chi tiết được trình bày trong bảng 3.15 và hình 3.8.
Bảng 3.15: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30 (n=3)
Tỉ lệ 1:9 Tỉ lệ 1:9:1 Tỉ lệ 1:9:1,5
HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR
Hình 3.8: Đồ thị hòa tan của FDP trong mẫu thử với PVP K30, poloxamer
Trong quá trình hòa tan FDP, sự khác biệt rõ rệt giữa các mẫu thử có và không có PLX đã được ghi nhận trong 5 giờ đầu Sau khoảng thời gian này, tỷ lệ FDP hòa tan ở các mẫu thử HHVL và HPTR không chứa PLX thấp hơn so với các mẫu có PLX Điều này cho thấy PLX đóng vai trò quan trọng như một chất diện hoạt, thúc đẩy quá trình hòa tan FDP Hơn nữa, tỷ lệ FDP hòa tan giữa hai HHVL và hai HPTR có chứa PLX cũng cho thấy sự khác biệt đáng kể.
PLX trong HPTR được phân tán đồng đều cùng với dược chất nhờ quá trình hòa tan trong dung môi trước khi kết hợp vào chất mang, trong khi ở HHVL, sự phân tán chỉ dựa vào nghiền trộn thông thường So sánh hai HPTR với lượng PLX khác nhau cho thấy, hệ chứa PLX ở tỉ lệ 1:1,5 so với dược chất có độ tan cao hơn, nhưng % FDP hòa tan trong 5 giờ đầu lại thấp hơn Điều này có thể liên quan đến sự thay đổi tỉ lệ giữa hai trạng thái kết tinh của FDP trong HPTR khi thay đổi tỉ lệ PLX, với trạng thái kết tinh đòi hỏi nhiều năng lượng hơn trong quá trình hòa tan.
3.3.2 Hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 4000 kết hợp với poloxamer
HPTR được điều chế với chất mang PEG 4000 và PLX, tạo ra dạng bột mịn, màu trắng và dễ dính Tỷ lệ phần trăm FDP so với khối lượng toàn hệ của hai loại HPTR được trình bày chi tiết trong phụ lục 13.
HHVL 1:9 HHVL 1:9:1 HHVL 1:9:1,5 h Đánh giá độ tan:
Tiến hành xác định độ tan của các HPTR đã điều chế theo phương pháp ghi ở mục 2.3.2 Kết quả được trình bày trong bảng 3.16
Bảng 3.16: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG 4000, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Mẫu thử Felodipin FDP:PEG 4000
FDP:PEG 4000 :PLX =1:4:1,5 Độ tan
(n * : mức tăng độ tan của HPTR so với nguyên liệu)
Độ tan của FDP trong HPTR có mặt PLX với chất mang PEG 4000 tăng đáng kể so với nguyên liệu gốc, nhưng không tăng nhiều so với hệ không có PLX Khi tỉ lệ PLX được tăng từ 1:1 lên 1,5:1 so với dược chất, độ tan của FDP không có sự gia tăng đáng kể Kết quả cho thấy FDP chủ yếu đã phân tán ở dạng phân tử trong chất mang, do đó, sự có mặt của PLX không làm tăng khả năng tan của FDP từ HPTR rõ rệt như với chất mang PVP K30.
Để xác định độ hòa tan của FDP từ các HPTR đã được điều chế trong 5 giờ, chúng tôi đã so sánh với HHVL và HPTR chỉ chứa PEG 4000 Kết quả của nghiên cứu này được trình bày chi tiết trong bảng 3.17 và hình 3.9.
Bảng 3.17: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 4000, poloxamer (n=3)
Tỉ lệ 1:4 Tỉ lệ 1:4:1 Tỉ lệ 1:4:1,5
HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR
Hình 3.9: Đồ thị hòa tan của FDP trong mẫu thử với PEG 4000, poloxamer
Quá trình hòa tan FDP từ các mẫu thử có sự hiện diện của PLX cho thấy sự gia tăng đáng kể so với các mẫu không chứa PLX Cụ thể, trong trường hợp các HHVL, lượng FDP giải phóng sau 5 giờ ở hỗn hợp không có PLX chỉ đạt 2,7%, trong khi khi có PLX với tỷ lệ 1:1 và 1,5:1, lượng này lần lượt tăng lên 45,8% và 56,6% Đối với các HPTR, tại thời điểm cuối khảo sát, lượng FDP giải phóng đạt 61,0%, 96,9% và 98,6% ở hệ không có PLX và các hệ có PLX với tỷ lệ 1:4:1 và 1:4:1,5 Điều này cho thấy PLX đã thúc đẩy quá trình hòa tan FDP, giúp FDP hòa tan nhanh chóng và gần như hoàn toàn trong môi trường hòa tan, với tỷ lệ hòa tan vượt quá 95%.
3.3.3 Hệ phân tán rắn với chất mang PEG 6000 kết hợp với poloxamer
HPTR sử dụng chất mang PEG 6000 và PLX sau khi điều chế cho thấy tính chất tương tự như khi dùng PEG 4000 Phần trăm FDP so với khối lượng toàn hệ của hai loại HPTR được trình bày trong phụ lục 13 Đánh giá độ tan của các mẫu này cũng được thực hiện để xác định hiệu quả của chất mang.
Xác định độ tan của các HPTR đã điều chế trong dung dịch poloxamer 1% và so sánh với độ tan của FDP nguyên liệu cùng HPTR chỉ chứa PEG 6000 ở tỷ lệ tương ứng Kết quả được trình bày trong bảng 3.18.
Bảng 3.18: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG 6000, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Mẫu thử Felodipin FDP:PEG 6000
FDP:PEG 6000 :PLX =1:9:1,5 Độ tan
(n * : mức tăng độ tan của HPTR so với nguyên liệu)
Độ tan của FDP trong HPTR có mặt PLX với chất mang PEG 6000 tăng đáng kể so với nguyên liệu ban đầu, nhưng không tăng nhiều so với hệ không có PLX Khi tăng lượng PLX từ 1 lên 1,5 lần so với dược chất, độ tan có xu hướng giảm, mặc dù mức giảm không đáng kể.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành xác định độ hòa tan của FDP từ các HPTR đã điều chế trong 5 giờ đầu, và so sánh với HHVL cùng HPTR chỉ chứa PEG 6000 Kết quả được trình bày chi tiết trong bảng 3.19 và hình 3.10.
Bảng 3.19: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000, poloxamer (n=3)
Tỉ lệ 1:9 Tỉ lệ 1:9:1 Tỉ lệ 1:9:1,5
HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR
Hình 3.10: Đồ thị hòa tan của FDP trong mẫu thử với PEG 6000, poloxamer
Quá trình hòa tan FDP từ các mẫu HHVL và HPTR có sự khác biệt rõ rệt khi có mặt của PLX Cụ thể, trong các HHVL, lượng FDP giải phóng sau 4 giờ đầu ở hỗn hợp không có PLX là 4,6%, trong khi ở các tỷ lệ có PLX là 6,2% và 7,6% Đối với các HPTR, lượng FDP giải phóng cuối cùng đạt 85,1%, 88,2% và 89,5% ở hệ không có PLX và các tỷ lệ PLX 1:4:1 và 1:4:1,5 Sự có mặt của PLX trong HPTR không ảnh hưởng nhiều đến quá trình hòa tan FDP như ở PVP K30 Tuy nhiên, các mẫu HHVL cho thấy tốc độ hòa tan tăng nhanh sau 4 giờ, đạt 30-40% vào thời điểm 5 giờ, trong khi HPTR không có hiện tượng này Điều này có thể do sự khác biệt trong mức độ đồng đều của sự phân tán dược chất và chất mang, với HHVL có mức độ đồng đều hạn chế do chỉ được nghiền trộn thông thường.