MỤC LỤC 1 Khảo sát lựa chọn thành phần công thức 1 1 1 Biện pháp cải thiện độ hòa tan của curcumin 1 1 2 Khảo sát phương pháp tạo hạt của CUR và POL 3 1 3 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược 3 1 3 1 Khảo s[.]
MỤC LỤC Khảo sát lựa chọn thành phần công thức 1.1 Biện pháp cải thiện độ hòa tan curcumin 1.2 Khảo sát phương pháp tạo hạt CUR POL 1.3 Khảo sát ảnh hưởng tá dược 1.3.1 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn .5 Xây dựng quy trình bào chế viên nang curminol-K quy mô 10.000 viên.7 2.1 Khảo sát thông số q trình bào chế viên quy mơ 10.000 viên Quy trình bào chế viên nang Curminol-K .11 3.1 Công thức bào chế 11 3.2 Trang thiết bị, dụng cụ .11 2.3 Sơ đồ quy trình 12 3.4 Các tiêu chất lượng cần kiểm sốt quy trình 13 3.4 Mơ tả quy trình 15 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng Thiết kế nghiên cứu lựa chọn tá dược Bảng Một số tiêu chất lượng mẫu sử dụng tá dược độn khác Bảng Một số tiêu chất lượng mẫu sử dụng tá dược dính khác .6 Bảng Thành phần công thức viên nang Curminol-K Bảng Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu CUR Bảng Độ đồng hàm lượng curcumin trộn bột kép .9 quy mô 10.000 viên Bảng Phân bố kích thước hạt quy mô 10.000 viên .9 Bảng Một số đặc tính hạt 10 Bảng Đặc tính hỗn hợp hạt- bột quy mô 10.000 viên 10 Bảng 10 Đặc tính viên nang quy mơ 10.000 viên .10 Bảng 11 Thành phần công thức mẻ 10.000 viên nang .11 DANH MỤC HÌNH Hình Hình ảnh hệ phân tán rắn (HPTR) curcumin Hình Hình ảnh hỗn hợp POL-CUR Hình Hình ảnh hỗn hợp CUR-POL Hình Hình ảnh viên nang Curminol-K Hình Sơ đồ quy trình bào chế viên nang Curminol-K 12 BÀO CHẾ THÀNH PHẨM Hiện Việt Nam có nhiều sở kinh doanh sản xuất chế phẩm từ dược liệu, tiêu biểu Công ty cổ phần Traphaco, Viện dược liệu, Domesco, Cơng ty dược liệu TW I, Xí nghiệp dược phẩm Nam Hà, Hà Tây, Công ty dược phẩm OPC Các sản phẩm tạo số cách như: - Tạo chế phẩm từ bột dược liệu - Tạo chế phẩm từ dịch chiết cao dược liệu - Tạo chế phẩm từ hoạt chất tinh khiết tách từ dược liệu Trong nghiên cứu này, tiến hành bào chế viên nang từ bột polyphenol (POL) bột curcumin (CUR) Đây cách sản xuất chế phẩm dược liệu phổ biến nước ta Thành phần hoạt chất viên nang Curminol-K POL CUR nghiền mịn Qua tham khảo hàm lượng polyphenol curcumin chế phẩm thị trường liều lượng dùng hàng ngày cá dược liệu Nhóm nghiên cứu chọn lượng polyphenol 110mg curcumin 130mg công thức nghiên cứu Quy trình bào chế khảo sát yếu tố ảnh hưởng, từ lựa chọn cơng thức quy trình bào chế phù hợp Khảo sát lựa chọn thành phần công thức 1.1 Biện pháp cải thiện độ hịa tan curcumin Do chất curcumin tan nước, để cải thiện khả hòa tan, tính thấm hấp thu curcumin cần có biện pháp cải thiện độ hịa tan tính thấm ngun liệu Trên sở áp dụng kết nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan curcumin [2], [52] Trong nghiên cứu này, tiến hành khảo sát hệ phân tán rắn (HPTR) curcumin sử dụng thêm chất diện hoạt vào thành phần công thức Hệ phân tán rắn (HPTR) curcumin bào chế với tỷ lệ bột curcumin: PEG 6000: PVP K30 1:2:3 Việc sử dụng PVP K30 làm chất mang HPTR giúp cải thiện đáng kể khả hịa tan dược chất tan ổn định trạng thái vật lý HPTR Tiến hành đun chảy chất mang (PEG 6000), phối hợp nhanh CUR vào dung dịch PEG 6000 nóng chảy, khuấy đều, thêm PVP K30, làm lạnh nhanh nước đá, đồng thời tiếp tục khuấy trộn tới hệ đông rắn lại, để ổn định bình hút ẩm 24 Sản phẩm nghiền nhỏ rây lấy hạt có kích thước phù hợp Hình Hình ảnh hệ phân tán rắn (HPTR) curcumin Xác định độ hòa tan curcumin HPTR cho thấy, sau 30 phút, curcumin hòa tan khoảng 38,0 % (tăng thêm khoảng 15 % so với nguyên liệu) Điều giải thích phân tử chất mang thân nước PEG 6000 PVP 30 hệ phân tán rắn tiếp xúc với mơi trường hịa tan nhanh chóng tạo vi mơi trường (lớp hấp phụ) bao quanh phân tử dược chất, làm tăng khả thấm ướt dược chất, cải thiện đáng kể tốc độ mức độ hòa tan curcumin từ HPTR Hơn nữa, trình đun chảy, khoảng cách phân tử polyme (PEG PVP 30 giãn rộng tác động nhiệt độ tạo điều kiện cho phân tử dược chất phân tán vào trong, tạo liên kết hydro nội phân tử bền vững Nhờ mà dược chất chuyển phần lớn từ dạng kết tinh sang dạng vơ định hình có khả hịa tan tốt Chính mạch polyme đóng vai trị lớp áo ngăn cách phân tử dược chất, hạn chế tái kết tập, kết tinh phân tử curcumin trình bào chế bảo quản HPTR Tuy nhiên, việc sử dụng hệ phân tán rắn đưa vào công thức viên nang Curminol-K không khả thi khối lượng HPTR curcumin để đóng vào nang lớn, dẫn đến đóng nhiều viên nang Với phương pháp thêm chất diện hoạt natri laurylsulfat tỷ lệ 7,2mg; 3,8mg; 1,9mg cách tạo cốm CUR trộn với cốm CUR Kết cho thấy, mẫu sử dụng natri laurylsulfat khối lượng 3,8mg trộn với hạt CUR cho kết độ hòa tan sau 30 phút tăng 7,05% so với mẫu nguyên liệu Như vậy, hai biện pháp nhằm cải thiện độ hịa tan, tính thấm curcumin cho thấy biện pháp tạo HPTR cho kết tốt Tuy nhiên khó áp dụng cơng thức viên nang nghiên cứu Do vậy, nghiên cứu lựa chọn chất diện hoạt natri laurylsulfat khối lượng 3,8mg công thức nghiên cứu 1.2 Khảo sát phương pháp tạo hạt CUR POL Đánh giá nguyên liệu cho thấy, POL CUR trơn chảy Do vậy, cần bào chế theo phương pháp tạo hạt để đảm bảo khối bột chảy vào nang, đảm bảo khối lượng hàm lượng hoạt chất Ở phương pháp tạo hạt chung POL CUR cho kết khối ẩm dính, bết khơng xát hạt Ở phương pháp tạo hạt riêng POL CUR với tá dược dính, kết cho thấy khối ẩm CUR có độ kết dính vừa đủ để xát hạt cịn khối ẩm POL q dính bết khơng xát hạt Vì vậy, nghiên cứu sử dụng phương pháp tạo hạt ướt CUR, sấy khô hạt 50°C, sau trộn hạt CUR với POL để tạo thành hỗn hợp POL-CUR hình 1: Hình Hình ảnh hỗn hợp POL-CUR 1.3 Khảo sát ảnh hưởng tá dược Để khảo sát ảnh hưởng tá dược, nghiên cứu cố định khối lượng POL, CUR, natri laurylsulfat Các tá dược độn khảo sát bao gồm avicel PH101, lactose, tinh bột sắn Tá dược dính khảo sát nồng độ PVP K30 khoảng 5- 15% với nồng độ ethanol (EtOH) khoảng 5- 10% Tá dược điều hòa chảy magnesi stearat talc thay đổi từ 0,5- 2% Sự thay đổi thành phần tá dược thiết kế trình bày bảng TP M1 M2 Lactose Avicel PH101 108 108 54 Tinh bột 108 PVP 5%/EtOH 70% PVP 7%/EtOH 70% M3 Bảng Thiết kế nghiên cứu lựa chọn tá dược M4 M5 M6 M7 M8 M9 M M 10 11 54 54 M 13 M 14 M 15 M 16 M 17 M 18 0,5 1 0,5 54 54 54 vđ M 12 vđ vđ vđ PVP 10%/EtOH 70% vđ vđ Vđ vđ PVP 15%/EtOH 70% vđ PVP 15%/EtOH 50% vđ PVP 10%/EtOH 50% vđ PVP 7%/EtOH 50% vđ PVP 5%/EtOH 50% vđ Magnesi stearat Talc 1.3.1 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn Tiến hành tạo hạt riêng CUR với tá dược độn, sấy 50 oC đến độ ẩm < 5% sau trộn với POL tá dược trơn Đánh giá hình thức, đặc tính khối bột hạt, độ đồng khối lượng, độ rã Kết thu trình bày bảng 2: Bảng Một số tiêu chất lượng mẫu sử dụng tá dược độn khác Chỉ tiêu Hình thức hạt Khối lượng riêng biểu kiến (dbk) Chỉ số Carr Độ đồng khối lượng Độ rã Mẫu thử nghiệm M1 M2 M3 M4 M5 M6 Hạt đều, chắc, tỷ lệ bột mịn 10%, dễ sấy khô Hạt đều, chắc, tỷ lệ bột mịn 10%, dễ sấy khô Hạt đều, giòn , tỷ lệ bột mịn 10%, dễ sấy khô Hạt đều, tơi, tỷ lệ bột mịn 20%, dễ sấy khô Hạt đều, chắc, tỷ lệ bột mịn 10%, dễ sấy khô Hạt đều, tơi xốp, tỷ lệ bột mịn 20%, dễ sấy khô 0,565 0,552 0,493 0,508 0,527 0,463 25,3 29,4 31,5 27,6 25,4 25,0 Đạt Khôn g đạt Không đạt Không đạt Không đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Kết khảo sát tá dược độn cho thấy, mẫu nghiên cứu đạt yêu cầu độ rã, hình thức Mẫu M1 (Avicel) M6 (Avicel - tinh bột tỷ lệ 1-1) có số Carr thấp so với công thức khác, thể khả trơn chảy POL-CUR tốt Tuy nhiên, mẫu M1 có d bk 0,565 g/ml (gần với dung tích nang 0,67 ml) hạt chắc, tỷ lệ bột mịn thấp Do vậy, Avicel PH101 với khối lượng 108 mg lựa chọn làm tá dược độn 1.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tá dược dính Tiến hành tạo hạt riêng CUR với tá dược dính, sấy 50 oC đến độ ẩm < 5% sau trộn với POL tá dược trơn Đánh giá hình thức, đặc tính khối bột hạt, độ đồng khối lượng, độ rã Kết thu trình bày bảng 3: Bảng Một số tiêu chất lượng mẫu sử dụng tá dược dính khác Chỉ tiêu chất lượng Hình thức hạt M7 M8 M9 Công thức M10 Hạt tơi, tỷ lệ bột mịn 40%, dễ sấy M11 M12 Hạt đều, chắc, tỷ lệ bột mịn 10%, dễ sấy 0,495 Hạt , tỷ lệ bột mịn 10%, dễ sấy Hạt tơi, tỷ lệ bột mịn 40%, dễ sấy D7 M13 Hạt đều, chắc, bột chiếm 10%, dễ sấy 0,423 0,488 0,510 dbk 0,481 0,470 Hạt đều, chắc, tỷ lệ bột mịn 10%, dễ sấy 0,535 Chỉ số Carr Đồng khối lượng Độ rã 42,2 33,5 27,8 12,6 11,8 29,1 31,71 Không đạt Không đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Hạt tơi, tỷ lệ bột mịn 40%, dễ sấy Kết cho thấy tất mẫu nghiên cứu đạt yêu cầu độ rã Một số mẫu không đạt yêu cầu độ đồng khối lượng Trong mẫu nghiên cứu, mẫu M11 (dung dịch 10% PVP K30 pha ethanol 50%) đạt yêu cầu độ rã, độ đồng khối lượng số Carr thấp lựa chọn làm tá dược dính nghiên cứu 1.3.3 Khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn Tiến hành sử dụng tá dược trơn talc magnesi stearat Kết cho thấy, tỷ lệ lượng tá dược trơn chủ yếu ảnh hưởng đến mức độ trơn chảy khối bột, tăng tỷ lệ talc thành phần công thức dẫn đến độ trơn chảy POL-CUR tốt Điều talc có tác dụng làm trơn điều hịa chảy tốt magnesi stearat, ngồi talc sơ nước nên ảnh hưởng nhiều tới thời gian rã viên Trong mẫu nghiên cứu, mẫu M17 (tỷ lệ magnesi stearat talc tương ứng 1% 2% khối lượng POL-CUR) có số Carr thấp nhất, tiêu hình thức, đồng khối lượng, độ rã, độ ẩm đạt yêu cầu, lựa chọn tá dược trơn nghiên cứu Từ kết nghiên cứu trên, lựa chọn công thức bào chế viên nang với thành phần sau: Bảng Thành phần công thức viên nang Curminol-K Thành phần Khối lượng CUR (mg) 130 POL (mg) 110 Avicel PH101 (mg) 108 DD PVP K30 10%/EtOH 50% Vừa đủ Natri lauryl sulfat (mg) 3,8 Magnesi stearat (theo khối lượng POL-CUR) (%) Talc (theo khối lượng POL-CUR) (%): Hình Hình ảnh hỗn hợp CUR-POL Hình Hình ảnh viên nang Curminol-K Xây dựng quy trình bào chế viên nang curminol-K quy mô 10.000 viên Trong điều kiện thiết bị nghiền, thiết bị trộn dùng nghiên cứu phù hợp với quy mô 10.000 viên/mẻ Do vậy, tiến hành xây dựng quy trình bào chế viên nang Curminol-K quy mô 10.000 viên Công thức bào chế mẻ viên nang ứng với lô 10.000 viên sau: Thành phần Khối lượng CUR (mg): 1.300.000 POL (mg): 1.100.000 Avicel PH101 (mg): 1.080.000 Dung dịch PVP K30 10%/EtOH 50%: Vừa đủ Natri lauryl sulfat (mg): 36.000 Magnesi stearat (theo khối lượng POL-CUR) (%): Talc (theo khối lượng POL-CUR) (%): 2.1 Khảo sát thông số trình bào chế viên quy mơ 10.000 viên 2.1.1 Quá trình tạo hạt cốm cao nghệ vàng Đánh giá phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu: Nguyên liệu CUR nghiền rây qua rây kích cỡ mắt rây khác Phân bố kích thước tiểu phân CUR trước nghiền sau nghiền trình bày bảng Bảng Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu CUR KTTP (µm) ≥ 350 350 - 200 200 - 90 ≤ 90 Trước nghiền (%) 50,29 47,01 2,7 Sau nghiền (%) 4,94 80,41 14,65 Kết bảng cho thấy: sau nghiền, kích thước tiểu phân CUR chủ yếu nằm khoảng 90- 200 µm (chiếm 80,41%) Chỉ có lượng nhỏ nằm khoảng 200- 350 µm, CUR hút ẩm, vón lại tiếp xúc với mơi trường 2.1.2 Quá trình trộn bột kép Quá trình trộn bột kép thực thiết bị nhào trộn (tên thiết bị) Khảo sát thời gian trộn bột kép sau phút, 10 phút, 15 phút, 20 phút Kết xác định độ đồng hàm lượng thời điểm trộn trình bày bảng Bảng Độ đồng hàm lượng curcumin trộn bột kép quy mô 10.000 viên Thời gian trộn Hàm lượng curcumin RSD (phút) (n=3) (%) 48,8 4,5 10 48,7 5,6 15 49,0 2,6 20 49,3 3,3 Kết bảng cho thấy: Tại thời điểm 15 phút, khối lượng bột đạt yêu cầu độ đồng hàm lượng (RSD ≤ 3%) Do vậy, lựa chọn thời gian trộn 15 phút đảm bảo bột trộn 2.1.3 Quá trình nhào ẩm Sử dụng máy trộn Trung Quốc tốc độ trộn cố định (40 vòng/phút) Thời gian trộn tá dược dính 10 phút, 15 phút, 20 phút, 30 phút Đánh giá độ đồng hình thức cảm quan, thể chất khối ẩm Kết thấy thời gian nhào ẩm khoảng 15 phút phù hợp với quy mơ nghiên cứu Lượng tá dược dính cho vào 432ml dung dịch PVP K30 10%/ ethanol 50% 2.1.4 Quá trình xát hạt, sửa hạt sấy hạt Khối ẩm tiến hành xát hạt thủ công, rây 0,8 mm Sử dụng hệ thống sấy tĩnh để tiến hành làm khô hạt nhiệt độ 55 ± 0C Sấy đến độ ẩm khoảng 3- 5% đem sửa hạt qua rây 0,8 mm Kết đánh giá đặc tính hạt trình bày bảng Bảng Phân bố kích thước hạt quy mơ 10.000 viên KTTP (µm) ≥ 800 800 - 300 ≤ 300 Tỷ lệ (%) 0,99 83,67 12,3 Kết bảng cho thấy: kích thước hạt quy mơ 10.000 viên chủ yếu nằm khoảng 300 - 800 µm 2.1.5 Giai đoạn trộn bột kép với natri laurylsulfat POL Trong điều kiện thực tế nghiên cứu khơng có thiết bị trộn hạt CUR tá dược với POL Do toàn giai đoạn tiến hành thủ công qua bước: trộn đồng lượng natri lauryl sulfat POL, thêm hạt CUR trộn đồng đều.Thời gian thực trộn khoảng Đánh giá đặc tính hỗn hợp hạt bột cho kết trình bày bảng: Bảng Một số đặc tính hạt Các tiêu Kết đánh giá Hình thức hỗn hợp hạt-bột Chỉ số Carr (TB ± SD, n = 3) Hỗn hợp có màu vàng đen, khơ tơi, khơng vón cục 19,8 ± 1,57 Hàm ẩm (TB ± SD, n = 3) 2,19 ± 0,44 Cân hỗn hợp hạt- bột để tính khối lượng magnesi stearate talc tương ứng 2% 1% tổng khối lượng hỗn hợp Trộn hỗn hợp đóng nang dụng cụ đóng nang 1000 viên/ lần 2.1.6 Đánh giá quy trình bào chế viên nang lô quy mô 10.000 viên Bào chế mẻ (M1, M2, M3) viên nang theo quy trình lựa chọn Đánh giá đặc tính hạt viên Kết trình bày bảng sau Bảng Đặc tính hỗn hợp hạt- bột quy mơ 10.000 viên Chỉ tiêu M1 M2 M3 KLRBK (g/cm ), (TB ± SD, n = 3) 0,44 ± 0,45 ± 0,44 0,003 0,005 ±0 ,005 Chỉ số Carr (TB ± SD, n = 3) 19,8 ± 18,4± 1,58 18,1±2,00 1,06 Hàm ẩm (%), (TB ± SD, n = 3) 2,58 ± 2,17 ± 2,49 ± 0,08 0,11 0,25 Bảng 10 Đặc tính viên nang quy mơ 10.000 viên Chỉ tiêu M1 M2 M3 Độ đồng khối lượng (%, n ± 3,17 ± 5,28 ±1,33 = 20) so khối lượng trung bình Độ rã 19,6 ± 1,17 16,1 ± 2,32 13,8 ± 1,79 (phút, n= 6,TB ± SD) Hàm ẩm 3,06 ± 0,29 3,57 ± 0,95 2,94 ± 1,04 (%; n=6; TB± SD) Kết bảng cho thấy: Viên nang mẻ đồng khối lượng khoảng ≤ 7,5 %, tiêu hàm ẩm độ rã đạt yêu cầu chung viên nang theo tiêu chuẩn DĐVN Giá trị SD thu mẻ nhỏ, cho thấy quy trình bào chế tương đối ổn định Quy trình bào chế viên nang Curminol-K 3.1 Công thức bào chế Bảng 11 Thành phần công thức mẻ 10.000 viên nang Thành phần Khối lượng 10 CUR (g): POL (g): Avicel PH101 (g): Dung dịch PVP K30 10%/EtOH 50%: Natri lauryl sulfat (g): Magnesi stearat (tính theo khối lượng POL-CUR) (%): Talc (tính theo khối lượng POL-CUR) (%): 1430 1210 1188 Vừa đủ 39,6 3.2 Trang thiết bị, dụng cụ - Cân phân tích BJ410C – Switzerland - Bếp điện Trung Quốc - Tủ sấy Froilabo- Pháp - Máy khuấy que cao tốc - Máy quang phổ tử ngoại UV- Vis Halo RB -10 - Máy nghiền dược liệu đa (Việt Nam) - Máy nhào trộn JS11s (Trung Quốc) - Máy thử độ hòa tan Electrolab cốc (Ấn Độ) - Máy đo tỷ trọng chất rắn Electrolab (Ấn Độ) - Máy đo độ rã BJL (Ấn Độ) - Cân xác định hàm ẩm nhanh Sartorius MA45 (Nhật) - Bộ dụng cụ rây nhiều kích cỡ - Các dụng cụ thủy tinh 2.3 Sơ đồ quy trình CHỈ TIÊU KIỂM SỐT THƠNG SỐ QUY TRÌNH BỘT CURCUMIN Rây 11 NGUYÊN LIỆU ĐÃ NGHIỀN Bộ rây kích cỡ 0,18 đến 0,35 mm kép Độ đồng hàm lượng curcumin HỖN hợp bột kép Độ đồng hàm lượng curcumin Hạt curcumin Hình thức Đặc tính học Hàm ẩm Hình thức, độ đồng khối lượng, độ rã, độ ẩm, định tính Máy nhào trộn Trung Quốc Rây 0,8 mm - Dung dịch PVP K30 10% pha ethanol 50% - Thời gian ẩm 15 phút Rây 0,8 mm Tủ sấy tĩnh ETROLAB: Sấy 550C đến độ ẩm ≤ 5% Nhào ẩm, xát hạt Hạt curcumin sấy TRỘN BỘT KÉP Hỗn hợp CUR VÀ POL Hình thức Đặc tính học Hàm ẩm Bột curcumin, Avicel PH 101 Thời gian trộn 15 phút Dụng cụ trộn Hạt Curcumin, bột polyphenol, natri laurylsulfat Cân trộn tá dược trơn Hỗn hợp sản phẩm Đóng nang Cân kỹ thuật Dụng cụ trộn Magnesi stearate, talc Dụng cụ đóng nang Nang số Viên nang Curminol-K Hình Sơ đồ quy trình bào chế viên nang Curminol-K 3.4 Các tiêu chất lượng cần kiểm sốt quy trình a Trộn bột kép lần (bột curcumin Avicel PH101) - Hình thức: Phương pháp cảm quan Yêu cầu khối bột kép đồng đều, khô tơi - Độ đồng hàm lượng curcumin: 12 Lấy bột vị trí khác Định lượng curcumin quang phổ hấp thụ UV-Vis.Yêu cầu giá trị RSD ≤ 3% b Nhào ẩm, xát hạt - Hình thức: Phương pháp cảm quan Yêu cầu hạt cốm đồng - Độ đồng hàm lượng curcumin: Lấy bột vị trí khác Định lượng curcumin quang phổ hấp thụ UV-Vis.Yêu cầu giá trị RSD ≤ 3% c Sấy hạt - Hình thức: Phương pháp cảm quan Yêu cầu hạt cốm khô, chắc, - Độ ẩm hạt: Tiến hành phương pháp khối lượng làm khô, phụ lục 9.6 Dược điển Việt Nam V Yêu cầu độ ẩm