Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin1 và Angiopoietin2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn huyết (NKH) tình trạng nhiễm khuẩn toàn thân nặng nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh nhân điều trị khoa Hồi sức cấp cứu Cấy máu tiêu chuẩn vàng để phát mầm bệnh NKH SEPSIS-3 (2016) trọng đến biểu lâm sàng xét nghiệm chẩn đốn sepsis mà khơng thiết phải có tiêu chuẩn cấy máu dương tính nhằm tránh bỏ sót trường hợp NKH thực khơng chẩn đốn điều trị kịp thời Tuy nhiên sở khoa học chắn để chẩn đoán sepsis số trường hợp chưa thực rõ ràng vận dụng sepsis-3 Angiopoietin-1 (Ang-1) Angiopoietin-2 (Ang-2) họ yếu tố tăng trưởng tạo mạch hoạt động có chọn lọc tế bào nội mô, liên kết với vị trí thụ thể Tie2 với lực tương tự giải phóng q trình viêm Trong đó, Ang-2 gây kích hoạt Tie2 qua trung gian Ang-1, ức chế phản ứng nội mô với cytokine gây viêm có tác dụng bảo vệ Do vậy, việc định lượng theo dõi thay đổi nồng độ dấu ấn sinh học giúp chẩn đốn, phân độ nặng giai đoạn sớm tiên lượng cho bệnh nhân NKH Tại Việt Nam, chưa tìm thấy nghiên cứu hai dấu ấn sinh học bệnh nhân NKH Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu vai trị chẩn đốn, tiên lượng Angiopoietin-1 Angiopoietin-2 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết” Mục tiêu nghiên cứu - Khảo sát biến đổi nồng độ Angiopoietin-1, Angiopoietin-2 huyết tương mối liên quan với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết - Đánh giá giá trị chẩn đoán, tiên lượng tử vong nồng độ Angiopoietin-1 Angiopoietin-2 huyết tương bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Tính cấp thiết đề tài Vấn đề chẩn đoán sớm, tiên lượng bệnh nhân NKH quan trọng, việc trì hỗn sử dụng kháng sinh hàng làm tăng tỷ lệ tử vong bệnh nhân NKH Ang-1 Ang-2 hầu hết sản xuất cách nhanh chóng vài đến 24 sau có xâm nhập tác nhân gây bệnh vào thể Việc định lượng hai dấu ấn sinh học giúp bác sĩ lâm sàng có biện pháp can thiệp điều trị sớm với bệnh nhân NKH Những đóng góp đề tài luận án Nội dung đề tài luận án cho thấy nồng độ Ang-1 tăng dần từ thời điểm T0, T3 T7, nồng độ Ang-2 tỷ lệ Ang-2/Ang-1 tăng thời điểm T0 sau giảm dần thời điểm T3 T7 (p < 0,05) Nồng độ Ang-2 có tương quan nghịch với huyết áp động mạch trung bình (r = 0,42, p < 0,05) số lượng tiểu cầu (r = - 0,23, p < 0,05) tương quan thuận với nồng độ bilirubin toàn phần (r = 0,37, p < 0,05), nồng độ creatinin (r = 0,43, p < 0,05), nồng độ procalcitonin (r = 0,56, p < 0,05), nồng độ lactat (r = 0,47, p < 0,05) điểm số SOFA ( r = 0,41, p < 0,05) Ang-2 có giá trị chẩn đốn NKH tốt thời điểm T0 với AUC 0,97 (p < 0,05; Se: 0,9; Sp: 0,99) điểm cắt 263,57 pg/mL Nồng độ Ang-2 thời điểm T0 có giá trị tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH với AUC = 0,68 (p < 0,05; Se: 0,65; Sp: 0,74) điểm cắt 938,7 pg/mL 3 Khi kết hợp nồng độ Ang-2 với thang điểm đánh giá mức độ nặng APACHE II SOFA thời điểm T0, giá trị tiên lượng tử vong tăng lên với AUC 0,72 (p < 0,05; Se: 0,94; Sp: 0,5) 0,69 (p < 0,05; Se: 0,53; Sp: 0,85) Cấu trúc luận án: Luận án dài 123 trang Đặt vấn đề: trang, tổng quan: 32 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu: 24 trang, kết nghiên cứu: 32 trang, bàn luận: 30 trang, kết luận kiến nghị: trang Trong luận án có 35 bảng, 13 biểu đồ Tài liệu tham khảo có 153 có 18 tiếng Việt 135 tiếng Anh Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa Hội nghị đồng thuận quốc tế lần thứ năm 2016 đưa định nghĩa Sepsis tình trạng rối loạn chức quan đe dọa tính mạng đáp ứng không điều phối thể nhiễm khuẩn Chẩn đốn sepsis có chứng nhiễm khuẩn + thay đổi điểm SOFA ≥ (thang điểm đánh giá suy chức quan tiến triển) Chẩn đoán septic shock bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn sepsis, bù đủ khối lượng tuần hoàn cần thuốc vận mạch để trì huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg kèm theo tăng nồng độ lactat máu > mmol/l 1.2 Nguồn gốc, cấu trúc chức Ang-1, Ang-2 - Nguồn gốc: phần nhóm yếu tố tăng trưởng mạch máu có vai trị hình thành mạch máu giai đoạn phơi thai sau sinh Hiện tại, có bốn loại angiopoietin xác định: Ang-1, Ang-2, Ang-3, Ang-4 - Cấu trúc: cytokine gồm: miền siêu cụm N-tận, miền cuộn trung tâm, vùng liên kết miền liên quan đến fibrinogen C-tận chịu trách nhiệm liên kết phối tử thụ thể - Chức năng: điều kiện sinh lý bình thường, mức Ang-1 cao lưu trữ tiểu cầu thúc đẩy ổn định nội mạc mạch máu Ang-2 glycoprotein tiết có tác dụng điều chỉnh q trình tái tạo mạch máu cách thúc đẩy tồn tại, tăng sinh di chuyển tế bào nội mô giúp làm ổn định tương tác tế bào nội mô tế bào quanh mạch 1.3 Sự biến đổi Ang-1, Ang-2 số bệnh lý Sự biến đổi angiopoietin đường tyrosine kinase phổ biến bệnh liên quan đến máu tiểu đường, sốt rét, lao phổi bệnh lý khác ung thư, bệnh lý thận, viêm tụy cấp Điều chứng minh tỷ lệ Ang-2/Ang-1 huyết tương tăng lên 1.4 Sự biến đổi Ang-1, Ang-2 NKH Ở trạng thái bình thường, cụm Ang-1 tổng hợp kích hoạt tyrosine kinase thụ thể xuyên màng Tie-2 Tín hiệu Tie-2 vào tế bào để ưu tiên kiểu củng cố chức rào cản Trong NKH, Ang-2 điều chỉnh lại cho đối kháng với Ang-1 Tín hiệu cân nội môi thông qua Tie-2 (pTie-2, phosphorylated Tie-2) bị suy giảm, góp phần vào rị rỉ mạch máu viêm Tính tồn vẹn mao mạch trì chặt chẽ dường phản ánh cân lực co bóp tế bào nội mơ (EC) tạo khoảng trống tế bào Sự gia tăng lực co bóp EC thơng qua q trình phosphoryl hóa chuỗi nhẹ myosin có liên quan đến tăng tính thấm mao mạch Gần đây, Ang-2 chứng minh làm tăng tính thấm mao mạch thơng qua q trình phosphoryl hóa tế bào nội mô mạch máu nuôi cấy Mặc dù Ang-1 Ang-2 liên kết thụ thể với lực nhau, chúng lại hoạt động cặp chất chủ vận/ chất đối kháng hầu hết điều kiện 1.5 Một số nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án - Thế giới: Đã có nhiều nghiên cứu vai trị Ang-1 Ang-2 chẩn đoán tiên lượng NKH - Việt Nam: nghiên cứu dấu ấn sinh học chẩn đoán tiên lượng NKH có nhiều, chủ yếu dấu ấn kinh điển CRP, PCT Trong chưa có nghiên cứu nồng độ Ang-1, Ang2, tỷ số Ang-2/Ang-1 chẩn đoán, tiên lượng NKH, biến đổi theo thời gian giá trị dấu ấn người bình thường cơng bố tạp chí y học Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu - Nghiên cứu tiến hành nhóm: + Nhóm bệnh: gồm 105 bệnh nhân (BN) điều trị khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phịng + Nhóm chứng: gồm người đến khám sức khỏe, xác định khỏe mạnh Viện nghiên cứu y dược học Quân sự, Học viện Quân y Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10/2018 đến tháng 12/2020 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ nhóm bệnh - Tiêu chuẩn lựa chọn + BN 16 tuổi, chẩn đoán theo Sepsis-3 (2016) + Sepsis: có chứng nhiễm khuẩn + rối loạn (RL) chức quan (RL chức quan = Thay đổi cấp tính điểm SOFA ≥ điểm) + Septic shock = Sepsis + tụt huyết áp kéo dài cần dùng vận mạch để trì HATB ≥ 65 mmHg (mặc dù bù đủ dịch) + nồng độ lactat máu ≥ mmol/L + NKH = Sepsis + cấy máu dương tính vi khuẩn gây bệnh + Sốc nhiễm khuẩn = Septic shock + cấy máu dương tính vi khuẩn gây bệnh + Bệnh nhân gia đình đồng ý tham gia nghiên cứu - Tiêu chuẩn loại trừ + BN mắc bệnh lý ung thư, suy thận mạn giai đoạn cuối, viêm tụy cấp, dung thuốc ức chế miễn dịch 7 + BN có kết cấy máu dương tính với nhiều mầm bệnh kết cấy máu dương tính với vi khuẩn gây bệnh kèm nhiễm nấm + Đã có kết cấy máu dương tính tuyến trước 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ nhóm chứng - Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng + Người Việt Nam 16 tuổi + Đã khám thực xét nghiệm xác định người khỏe mạnh, không mắc bệnh mạn tính (tăng huyết áp, đái tháo đường, ung thư, suy thận mạn…), không giai đoạn nhiễm trùng, viêm cấp tính + Tự nguyện tham gia nghiên cứu - Tiêu chuẩn loại trừ + Có tiền sử sốt bị bệnh lý ảnh hưởng tới nồng độ Ang-1 Ang-2 vòng tháng trước đưa vào nghiên cứu + Đang bị bệnh cấp tính: nhiễm trùng, rối loạn nước điện giải tiêu chảy, nôn nguyên nhân + Có sử dụng rượu và/hoặc ma túy 2.2 Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu tiến cứu, quan sát, theo dõi dọc - Cỡ mẫu tính theo cơng thức ước lượng cỡ mẫu cho nghiên cứu chẩn đoán (theo độ đặc hiệu) Cỡ mẫu tối thiểu 81 BN, số BN NC 105 BN 2.2.1 Các tiêu nghiên cứu BN hỏi bệnh khám bệnh, theo mẫu bệnh án nghiên cứu thu thập tiêu sau: - Tuổi, giới nhóm bệnh nhóm chứng, số ngày điều trị trung bình, phân bố bệnh lý nhóm bệnh, đường vào vi khuẩn, kết điều trị - Đặc điểm lâm sàng: đặc điểm triệu chứng sốt, tuần hoàn, thang điểm đánh giá mức độ nặng - Đặc điểm cận lâm sàng: huyết học, sinh hóa máu (creatinin, bilirubin tồn phần, procalcitonin, lactat), vi sinh (chủng vi khuẩn, tính kháng kháng sinh) - Định lượng nồng độ Ang-1, Ang-2 bệnh nhân NKH thời điểm: chẩn đoán NKH (T0), sau ngày (T3), sau ngày (T7) nhóm chứng, đánh giá kết điều trị sau 28 ngày 2.2.2 Xử lý số liệu - Sử dụng phần mềm MS Excel, Stata 15.0 để quản lý, xử lý phân tích số liệu 2.2.3 Đạo đức nghiên cứu - Đề tài Hội đồng đạo đức Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp - Hải Phòng thông qua 9 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Sự biến đổi nồng độ Ang-1, Ang-2 mối liên quan với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân NKH 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu Nghiên cứu gồm 105 BN NKH có tuổi trung bình 66,2±16,3 (tuổi), nam chiếm 54,3% nữ chiếm 45,7% Đường vào vi khuẩn chủ yếu đường tiêu hóa (44,7%), hơ hấp (16,2%), tiết niệu (9,5%) Về xét nghiệm: số lượng bạch cầu giảm (< G/L) 8,1%; số lượng tiểu cầu giảm (< 150 G/L) chiếm 44,8% chủ yếu gặp nhóm SNK NKH chủ yếu vi khuẩn Gram âm (94,3%), E coli hay gặp chiếm 38,1%, K pneumoniae (25,7%), P aeruginosa (8,6%) A baumannii (7,6%) Tính kháng kháng sinh: chưa ghi nhận tỷ lệ vi khuẩn E coli đề kháng với kháng sinh amikacin 18,5% vi khuẩn K pneumoniae đề kháng với kháng sinh Tỷ lệ vi khuẩn K.pneumoniae đề kháng với kháng sinh nhóm carbapenem (chiếm 45,8 - 48,2%) cao so với tỷ lệ vi khuẩn E.coli (chiếm 5,1 7,5%) 3.1.2 Biến đổi nồng độ Ang-1, Ang-2 bệnh nhân NKH 3.1.2.1 Biến đổi nồng độ Ang-1 bệnh nhân NKH Bảng Nồng độ Ang-1 (pg/mL) thời điểm nghiên cứu Giá trị Thời điểm Trung vị T0 (n = 81)1 T3 (n = 63) T7 (n = 52) 187,1 390,8 833,5 Khoảng tứ phân vị Nhóm bệnh 55,1 - 759,4 136,3 - 1290,1 356,8 - 1580,7 Nhóm chứng p p(T0, T3) < 0,05 p(T0, T7) < 0,001 p(T3, T7) < 0,01 10 ( n = 95)2 91,6 32,4 - 203,7 p(1,2) < 0,001 Nồng độ Ang-1 tăng dần theo thời gian từ chẩn đoán (T0) đến lúc ngày (T3) ngày (T7) Sự khác biệt nồng độ Ang-1 thời điểm khác có ý nghĩa thống kê (p 0,05) (> 0,05) 0,17 (> 0,05) Tiểu cầu (G/L) 0,29 (< 0,05) 0,62 (< 0,01) 0,43 (< 0,01) Hematocrit (%) - 0,08 (> 0,05) 0,1 (> 0,05) - 0,12 (> 0,05) Bilirubin TP (µmol/L) - 0,38 (< 0,01) - 0,34 (< 0,05) - 0,39 (< 0,05) Creatinin máu (µmol/L) - 0,05 (> 0,05) - 0,31 (< 0,05) - 0,22 (> 0,05) Procalcitonin (ng/mL) - 0,09 (> 0,05) - 0,28 (< 0,05) - 0,04 (> 0,05) Albumin (g/L) 0,07 (> 0,05) 0,04 (> 0,05) - 0,1 (> 0,05) Lactat (mmol/L) - 0,16 (> 0,05) - 0,49 (< 0,01) - 0,13 (> 0,05) - Nồng độ Ang-1 có tương quan thuận chiều với số lượng tiểu cầu thời điểm T0, T3 T7 Ngồi nồng độ Ang-1 cịn tương quan thuận chiều với huyết áp trung bình thời điểm T7(p < 0,05) - Nồng độ Ang-1 có tương quan nghịch chiều với nồng độ bilirubin toàn phần ba thời điểm T0, T3 T7 (p < 0,05) Bảng Tương quan nồng độ Ang-1 với thang điểm SOFA, APACHE II Thang điểm SOFA APACHE II Thời điểm T0 r (p) - 0,04 (> 0,05) Thời điểm T3 r (p) - 0,07 (> 0,05) Thời điểm T7 r (p) 0,09 (> 0,05) 0,08 (> 0,05) 0,09 (> 0,05) - 0,02 (> 0,05) Nồng độ Ang-1 tương quan với thang điểm đánh giá mức độ nặng SOFA, APACHE II bệnh nhân NKH ba thời điểm T0, T3, T7 (p > 0,05) Bảng Tương quan nồng độ Ang-2 với số lâm sàng 12 cận lâm sàng Chỉ số Thời điểm T0 Thời điểm T3 Thời điểm T7 r (p) r (p) r (p) HATB (mmHg) - 0,42 (< 0,01) - 0,3 (< 0,05) Bạch cầu (G/L) Tiểu cầu (g/L) Hematocrit (%) 0,08 (> 0,05) 0,19 (> 0,05) 0,06 (> 0,05) - 0,23 (< 0,05) - 0,57 (< 0,01) - 0,08 (> 0,05) 0,04 (> 0,05) - 0,02 (> 0,05) - 0,37 (< 0,05) Bilirubin TP (µmol/L) Creatinin máu (µmol/L) 0,37 (< 0,01) 0,43 (< 0,01) Procalcitonin (ng/mL) Albumin (g/L) 0,56 (< 0,01) 0,42 (< 0,01) 0,39 (< 0,01) - 0,15 (> 0,05) - 0,18 (> 0,05) - 0,36 (> 0,05) 0,51 (< 0,01) 0,33 (< 0,05) - 0,15 (> 0,05) 0,33 (> 0,05) 0,45 (< 0,01) Lactat (mmol/L) 0,47 (< 0,01) 0,46 (< 0,01) - 0,17 (> 0,05) - Tại thời điểm T0 T3, nồng độ Ang-2 có tương quan thuận chiều với nồng độ bilirubin toàn phần, creatinin, procalcitonin lactat; tương quan nghịch chiều với số huyết áp trung bình số lượng tiểu cầu (p < 0,05) - Tại thời điểm T7, nồng độ Ang-2 có tương quan thuận chiều với nồng độ creatinin, procalcitonin; tương quan nghịch chiều với số hematocrit (p 0,05) 0,18 (> 0,05) APACHE II 0,05 (> 0,05) 0,13 (> 0,05) 0,23 (> 0,05) Thang điểm - Nồng độ Ang-2 có tương quan thuận chiều với thang điểm đánh giá mức độ SOFA bệnh nhân NKH thời điểm T0 mức có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) 13 - Nồng độ Ang-2 khơng có tương quan với thang điểm APACHE II bệnh nhân NKH thời điểm T0, T3, T7 (p > 0,05) Bảng Tương quan tỷ số Ang-2/ Ang-1 với số số lâm sàng cận lâm sàng Chỉ số lâm sàng Thời điểm T0 r (p) -0,26 (0,05) 0,34 (>0,05) 0,08 (>0,05) 0,47 (0,05) 0,07 (>0,05) -0,69 (0,05) 0,47 (0,05) -0,10 (>0,05) -0,46 (0,05) 0,44 (0,05) 0,01 (>0,05) 0,18 (>0,05) (µmol/L) Procalcitonin (ng/mL) 0,27 (0,05) Lactat (mmol/L) 0,34 (0,05) 14 APACHE II -0,05 (>0,05) -0,05 (>0,05) -0,17 (>0,05) Tỷ số nồng độ Ang-2/Ang-1 không tương quan với thang điểm đánh giá mức độ nặng SOFA APACHE II thời điểm nghiên cứu (p > 0,05) 3.2 Phân tích giá trị chẩn đốn tiên lượng tử vong angiopoietin-1, angiopoietin-2 bệnh nhân NKH Bảng 10 Nồng độ Ang-1 thời điểm kết điều trị Kết BN sống BN tử vong Trung vị (pg/mL) Trung vị (pg/mL) p Thời điểm (Khoảng tứ phân vị) (Khoảng tứ phân vị) T0 (n = 184,9 (54,7 - 755,2) 361,7 (75,3 - 1236,9) > 0,05 81) T3 (n = 390,8 (141,9 655,4 (32,4 - 1530,0) > 0,05 63) 1287,2) T7 (n = 788,1 (353,3 1021,6 (532,0 > 0,05 52) 1540,8) 2436,7) Kết điều trị (BN sống tử vong) thời điểm T0, T3 T7 không liên quan đến nồng độ Ang-1 BN NKH (p > 0,05) Bảng 11 Nồng độ Ang-2 thời điểm kết điều trị Kết BN sống BN tử vong Trung vị (pg/mL) Trung vị (pg/mL) p (Khoảng tứ phân (Khoảng tứ phân Thời điểm vị) vị) T0 (n = 81) 725,2 (383,7995,2 (744,4> 0,05 1123,4) 1231,2) T3 (n = 63) 514,6 (232,8-783,6) 644,3 (355,9> 0,05 1171,3) T7 (n = 52) 329,3 (199,4-472,2) 727,9 (472,5-818,6) < 0,05 - Tại thời điểm T7, giá trị trung vị nồng độ Ang-2 nhóm BN tử vong cao so với nhóm BN sống mức có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 15 - Ở thời điểm T0, T3, nồng độ Ang-2 nhóm BN tử vong cao nhóm BN sống, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Biểu đồ Giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết Ang-1, Ang-2 thời điểm T0 Nồng độ Ang-1, Ang-2 thời điểm T0 có giá trị chẩn đốn NKH, số Ang-2 có giá trị chẩn đốn tốt với diện tích đường cong AUC 0,97, độ nhạy độ đặc hiệu đạt > 0,9 điểm cắt 263,6 pg/mL (p < 0,05) Biểu đồ Giá trị chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn Ang-1, Ang-2 thời điểm T0 16 - Nồng độ Ang-2 thời điểm T0 có giá trị chẩn đốn SNK tốt với diện tích đường cong AUC xấp xỉ 0,8 (p < 0,05; Se = 0,6; Sp = 0,95) Bảng 12 Giá trị tiên lượng tử vong Ang-1, Ang-2 Ang-2/ Ang-1 thời điểm T0 Thông số Điểm cắt Độ Độ đặc AUC p nhạy hiệu Ang-1 302,8 0,59 0,62 0,56 > 0,05 Ang-2 938,7 0,65 0,74 0,68 < 0,05 Ang-2/ Ang-1 35,1 0,24 0,93 0,58 > 0,05 - Tại thời điểm T0, nồng độ Ang-1 Ang-2/ Ang-1 khơng có giá trị tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH (p > 0,05) - Tại thời điểm T0, nồng độ Ang-2 có giá trị tiên lượng tử vong yếu bệnh nhân NKH (AUC=0,68, p < 0,05) Bảng 13 Giá trị tiên lượng tử vong Ang-2 so với thang điểm SOFA, APACHE II nồng độ Lactat thời điểm T0 Thông số Điểm Độ nhạy Độ đặc cắt hiệu Ang-2 938,7 0,65 0,74 APACHE II 15,5 0,70 0,56 SOFA 8,5 0,39 0,91 Lactat 0,65 0,74 Nồng độ Ang-2 có giá trị tiên lượng tử vong AUC p 0,68 < 0,05 0,63 > 0,05 0,66 < 0,05 0,67 < 0,01 tương đương với thang điểm SOFA nồng độ Lactat thời điểm T0 với AUC 0,68; 0,66 0,67 (p < 0,05) Bảng 14 Giá trị tiên lượng tử vong Ang-2 kết hợp với thang điểm đánh giá mức độ nặng thời điểm T0 17 Thông số Điểm Độ Độ đặc AUC p cắt nhạy hiệu Ang-2_T0 938,7 0,65 0,74 0,68 < 0,05 Ang-2_T0 + APACHE II 0,17a 0,94 0,50 0,72 < 0,05 Ang-2_T0 + SOFA 0,40a 0,53 0,85 0,69 < 0,05 Nồng độ Ang-2 thời điểm T0 kết hợp với thang điểm đánh giá mức độ nặng APACHE II SOFA có giá trị tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH (p < 0,05) Biểu đồ 3.13 Đường cong Kaplan Meier tử vong nhóm NKH có SNK NKH khơng có SNK Tỷ lệ sống sót nhóm NKH khơng SNK cao so với nhóm có SNK 18 Chương 4: BÀN LUẬN 4.1 Sự biến đổi nồng độ Ang-1, Ang-2 mối liên quan với số đặc điểm LS, CLS BN NKH 4.1.1 Đặc điểm chung BN nghiên cứu Tuổi trung bình nhóm BN nghiên cứu 66,2±16,3 (tuổi), nam chiếm 54,3% nữ chiếm 45,7% Đường vào vi khuẩn chủ yếu đường tiêu hóa (44,7%), hơ hấp (16,2%), tiết niệu (9,5%) Về xét nghiệm: số lượng bạch cầu giảm (< G/L) 8,1%; số lượng tiểu cầu giảm (< 150 G/L) chiếm 44,8% chủ yếu gặp nhóm SNK NKH chủ yếu vi khuẩn Gram âm (94,3%), E coli hay gặp chiếm 38,1%, K pneumoniae (25,7%), P aeruginosa (8,6%) A baumannii (7,6%) Tính kháng kháng sinh: chưa ghi nhận tỷ lệ vi khuẩn E coli đề kháng với kháng sinh amikacin 18,5% vi khuẩn K pneumoniae đề kháng với kháng sinh Tỷ lệ vi khuẩn K.pneumoniae đề kháng với kháng sinh nhóm carbapenem (chiếm 45,8 - 48,2%) cao so với tỷ lệ vi khuẩn E.coli (chiếm 5,1 7,5%) 4.1.2 Biến đổi nồng độ Ang-1, Ang-2 BN NKH Nồng độ Ang-1 tăng lên đáng kể từ thời điểm T0 đến T3, T7 Ngược lại, nồng độ Ang-2 tăng thời điểm T0 Tuy nhiên, tỷ lệ Ang-2/Ang-1 giảm sau ba ngày bảy ngày chẩn đoán so với tỷ lệ thời điểm chẩn đốn Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Kết nghiên cứu tương đồng với số nghiên cứu trước nhóm quần thể khác Nghiên cứu Van H M cs Ang-2 cao BN NKH so với người không NKH cao BN ALI/ARDS (n 19 = 10/12 BN NKH, n = 19/8 BN khơng NKH) so với người khơng có Nghiên cứu tác giả Fang Y cs thực 440 BN NKH Trung Quốc 55 người khỏe mạnh làm nhóm chứng biến đổi có ý nghĩa số nồng độ Ang thời điểm điều trị Tại thời điểm nhập viện, nồng độ trung bình Ang-1 Ang-2 tăng cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng, cao nhóm có sốc nhiễm khuẩn Đồng thời, nồng độ trung bình nồng độ Ang-2 huyết tương tỷ lệ Ang-2/Ang-1 tăng lên nồng độ Ang-1 huyết tương tỷ lệ Ang-1/Tie-2 giảm theo mức độ nghiêm trọng nhiễm khuẩn huyết Các nghiên cứu Ang-1 có xu hướng tăng Ang-2 có xu hướng giảm theo thời gian điều trị Sự biến đổi Ang-1 Ang-2 theo nhóm bệnh nhân có SNK khơng SNK khác rõ rệt Chúng tơi khơng tìm thấy khác biệt nồng độ Ang-1 Ang-2 nghiên cứu theo nhóm tuổi giới tính thời điểm T0 Tuy nhiên, chúng tơi ghi nhận có khác biệt tỷ số Ang-2/Ang-1 thời điểm T7 nhóm bệnh nhân ≥ 60 < 60 tuổi Như vậy, qua trình điều trị tiến triển bệnh, nồng độ Ang-1, Ang-2 liên quan đến nhóm tuổi Kết khác với nghiên cứu Chen S M (2020) cho thấy nồng độ Angiopoietin-2 tăng dần theo tuổi, tuổi cao nồng độ Angiopoietin-2 cao (r=0,259; p < 0,05), nồng độ Angiopoietin-2 nam cao nữ (p < 0,05) Sự khác giải thích cỡ mẫu nghiên cứu khác Cũng cần nghiên cứu sâu tương lai số Angiopoietin để làm rõ liên quan đến yếu tố khác 4.1.3 Mối liên quan nồng độ Ang-1, Ang-2 với số đặc điểm LS,CLS BN NKH 20 Tại thời điểm chẩn đoán NKH (T0), quan sát thấy nồng độ Ang-1 có tương quan thuận với số lượng tiểu cầu tương quan nghịch với nồng độ bilirubin toàn phần Trong đó, nồng độ Ang-2 có tương quan nghịch với HATB số lượng tiểu cầu tương quan thuận với nồng độ bilirubin toàn phần, creatinine, procalcitonin, lactat điểm số SOFA Kết nghiên cứu tương đồng với số nghiên cứu trước địa điểm khác Ricciuto D R cs thực cứu tập nhiều đơn vị chăm sóc đặc biệt bệnh viện Canada để xác định giá trị ang-1 ang-2 dấu ấn sinh học tiềm ẩn tỷ lệ mắc bệnh tử vong BN NKH nặng Kết cho thấy có mối tương quan nồng độ ang với dấu hiệu lâm sàng Mức độ Ang-2 đo liên tục tương quan trực tiếp với điểm đánh giá suy đa tạng (MOD- Multiple organ dysfunction) (p < 0,01) mơ hình hỗn hợp tuyến tính tính cho bệnh nhân nội trú biến thiên theo thời gian Các mức Ang-2 thời điểm nối tiếp tương quan trực tiếp với nhịp tim điều chỉnh theo áp suất (p < 0,01), bilirubin (p = 0,022) creatinine (p < 0,01) gián tiếp với số lượng tiểu cầu (p = 0,025) Trong đó, kết nồng độ Ang-1 tương quan trực tiếp với số lượng tiểu cầu (p< 0,045) Đáng ý, mức độ Ang nhập viện không khác tùy theo biến số cấp độ BN (không phụ thuộc vào thời gian), chẳng hạn tuổi tác, tình trạng ung thư, sử dụng protein C hoạt hóa, trọng tâm nhiễm khuẩn sinh vật lây nhiễm 4.2 Giá trị chẩn đoán tiên lượng tử vong Ang-1, Ang-2 BN NKH - Chẩn đốn NKH SNK Kết phân tích hiệu suất chẩn đoán NKH, Ang-1 tỷ lệ Ang-2/Ang-1 cho thấy hiệu suất chẩn đoán thấp (AUC = 0,66