Tương tác của các peptide amyloid beta với màng lipid và ion đồng mô phỏng máy tính

SỞ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ TP HỒ CHÍ MINH VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ TÍNH TỐN BÁO CÁO TỔNG KẾT Tương tác peptide amyloid beta với màng lipid ion đồng: Mơ máy tính Đơn vị thực hiện: PTN Khoa học sống Chủ nhiệm nhiệm vụ: GS.TSKH Mai Xuân Lý TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG 6/2020 SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP HỒ CHÍ MINH VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ TÍNH TỐN BÁO CÁO TỔNG KẾT Tương tác peptide amyloid beta với màng lipid ion đồng: Mô máy tính Viện trưởng: Nguyễn Kỳ Phùng Đơn vị thực hiện: PTN Khoa học sống Chủ nhiệm nhiệm vụ: GS.TSKH Mai Xuân Lý Mai Xuân Lý TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG 6/2020 Tương tác peptide amyloid beta với màng lipid ion đồng: Mơ máy tính MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU 03 ĐƠN VỊ THỰC HIỆN 04 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 05 I Báo cáo khoa học 05 II Tài liệu khoa học xuất 60 III Chương trình giáo dục đào tạo 63 IV Hội nghị, hội thảo 63 V File liệu 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO 66 CÁC PHỤ LỤC 71 PHỤ LỤC 1: Bài báo “Computational models explain how copper binding to amyloid-β peptide oligomers enhances oxidative pathways” PHỤ LỤC 2: Bài báo “Computational Model to Unravel the Function of Amyloid‐β Peptides in Contact with a Phospholipid Membrane” PHỤ LỤC 3: Bài báo “Properties of monomeric Aβ42 probed by different sampling methods and force fields: Role of energy components” PHỤ LỤC 4: Bài báo “G37V mutation of Aβ42 induces a nontoxic ellipse-like aggregate: An in vitro and in silico study” PHỤ LỤC 5: Bài báo “Heat-induced degradation of fibrils: Exponential vs logistic kinetics” PHỤ LỤC 6: Bài báo “Zinc Binding Promotes Greater Hydrophobicity in Alzheimer's Aβ42 peptide than Copper Binding: Molecular Dynamics and Solvation Thermodynamics Studies” PHỤ LỤC 7: Bài báo “Fast Estimation of the Blood Brain Barrier Permeability by Pulling a Ligand through a Lipid Membrane” PHỤ LỤC 8: Bài báo “Effect of Surface Roughness on Kinetics of Fibril Formation: A Monte Carlo Study” PHỤ LỤC 9: Bài báo “The emergence of barrel motif and pore in amyloid-β trimer: A computational study” PHỤ LỤC 10: Các minh chứng đào tạo Viện Khoa học Cơng nghệ Tính tốn TP Hồ Chí Minh Page Tương tác peptide amyloid beta với màng lipid ion đồng: Mô máy tính MỞ ĐẦU Tích tụ peptide amyloid beta (Aβ) dấu hiệu bệnh Alzheimer (AD); bệnh nguyên nhân tử vong thứ tư phổ biến người lớn tuổi Do đó, hiểu biết nhân tố then chốt chi phối trình tự kết tụ độc tính tế bào peptide đóng vai trị quan trọng phát triển loại thuốc hiệu chữa AD Trong đề tài này, tập trung vào hai yếu tố gồm ion đồng Cu(II) màng lipid thơng qua mơ máy tính Chúng tơi mở rộng trường lực (FF) cổ điển phát triển nhóm chúng tơi cho tương tác Cu(II) với monomer dimer Aβ cho trường hợp oligomer lớn Điwwù giúp nghiên cứu ảnh hưởng Cu(II) lên cấu trúc oligomer Aβ tác động lên động học q trình tích tụ với nhiều mức tỉ lệ Cu(II) so với Aβ Thực nghiệm ion Cu(II) tự phá hủy màng lipid kép mạnh so với bám vào Aβ màng kích thích tích tụ phức hợp Aβ-Cu(II) Các vấn đề tối quan trọng để hiểu trình chết tế bào gây Aβ, chưa nghiên cứu mặt lí thuyết Do đó, chúng tơi nghiên cứu anh hưởng ion Cu(II) oligomer Aβ-Cu(II) lên tính chất hình học lớp lipid kép rị rỉ mơ động lực học phân tử với mơ hình tất ngun tử Ảnh hưởng Aβ Aβ-Cu(II) lên thẩm thấu ion calcium qua màng lipid quan trọng nhằm hiểu rõ độc tính gây Aβ Điều thúc đẩy chúng tơi nghiên cứu q trình thấm qua lớp lipid kép ion Ca(II) với diện Aβ-Cu(II) Các thí nghiệm cho thấy bị giới hạn bề mặt màng lipid kép, trình hình thành sợi Aβ trở nên nhanh so với khơng có màng Vì q trình hình thành sợi xảy chậm, người ta ước lượng tốc độ q trình mơ hình tồn ngun tử chí mơ hình hạt thơ lệch mạng có Do đó, mơ hình mạng phát triển để thăm dò động học tích tụ chuỗi polypeptide bề mặt màng Các cấu trúc oligomer Aβ thu đề tài có ích cho việc thiết kế thuốc tiềm điều trị AD Nghiên cứu chúng tơi làm sáng tỏ độc tính gây tự kết tụ Aβ ion kim loại Về mặt pháp luận, mơ hình mạng phát triển cho tương tác màngprotein hữu dụng cho nhà nghiên cứu quan tâm tới động học tích tụ màng thang thời gian lớn Lời cảm ơn đến ICST Nhiệm vụ tài trợ Sở Khoa học Cơng nghệ Tp Hồ Chí Minh Viện Khoa học Cơng nghệ Tính tốn TP HCM thơng qua hợp đồng số 02/2018/Đ2/HĐ-KHCNTT ngày 03/01/2019 Viện Khoa học Cơng nghệ Tính tốn TP Hồ Chí Minh Page Tương tác peptide amyloid beta với màng lipid ion đồng: Mơ máy tính ĐƠN VỊ THỰC HIỆN Phịng thí nghiệm: Khoa học sống Chủ nhiệm nhiệm vụ: GS TSKH Mai Xuân Lý Thành viên nhiệm vụ: Nguyễn Hoàng Linh Phạm Đăng Lân Nguyễn Quốc Thái Trần Thị Minh Thư Phan Minh Trường Hồ Anh Kiệt Phạm Hồng Ân Trương Đức Toàn Cơ quan phối hợp: Viện Khoa học Cơng nghệ Tính tốn TP Hồ Chí Minh Page Tương tác peptide amyloid beta với màng lipid ion đồng: Mô máy tính KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU I BÁO CÁO KHOA HỌC Nghiên cứu ảnh hưởng độ thô bề mặt lên trình ngưng tụ mẫu mạng a Giới thiệu Sự kết tập protein thành cấu trúc ngưng tụ khác cho có liên quan mật thiết đến bệnh thối hóa thần kinh mãn tính Alzheimer, Parkinson hay Huntinton[1] Vì vây, để phát triển liệu pháp điều trị hiệu đòi hỏi hiểu biết chế ngưng tụ protein Thêm vào đó, kiến thức tác động bề mặt lên ngưng tụ quan trọng protein hình thành mảng sợi nhiều loại mơi trường khác ví dụ mơi trường dung mơi thơng thường (hay cịn gọi mơi trường khối), mơi trường sinh học phức tạp bao gồm DNA, màng tế bào, đường, phức chất sinh học khác[2-4] , mơi trường bề mặt cơng nghiệp nhân tạo[5] Nhìn chung, bề mặt ảnh hưởng lên ngưng tụ cách phức tạp phụ thuộc vào loại bề mặt, loại protein điều kiện thực thí nghiệm Nhiều nghiên cứu kết luận màng tế bào gia tốc trình ngưng tụ số loại peptit[6, 7] Mica thủy tinh tương ứng tăng cường kết tập đoạn peptide Aβ18-22 [8] protein α-synuclein bề mặt chúng[9] Ngược lại, bề mặt hạt polymer nano làm chậm tình ngưng tụ IAPP[10] bề mặt graphen phủ protein ngăn chặn khả sợi hóa peptit Aβ42[11] Thêm vào đó, peptid GAV-9 có xu hướng tạo cấu trúc ngưng tụ dạng “đứng” bề mặt mica ưa nước cấu trúc dạng “nằm” bề mặt HOPG kỵ nước[12, 13] Robert Vacha[14] cộng sử dụng đồng thời thực nghiêm lý thuyết rằng: bề mặt với khả hấp thụ protein yếu làm giảm khả ngưng tụ protein bề mặt hấp thụ mạnh lại tăng cường khả ngưng tụ.Vì vậy, trình kết tập đa chuỗi peptite (polypeptide) chịu ảnh hưởng lớn tương tác hóa học chúng với loại bề mặt Sự giới hạn chuyển động từ không gian ba chiều không gian chiều protein bị hấp thụ bề mặt giải thích khả tăng cường hay ngăn cản q trình sợi hóa Bề mặt hấp thụ yếu gây giảm nồng độ protein mơi trường khối (mơi trường bên ngồi bề mặt), dẫn đến việc giảm xác suất tạo nhân chuyển pha mơi trường Trong đó, tương tác bề mặt protein chưa đủ lớn khiến cho protein ngưng tụ bề mặt Sự xuất bề mặt đồng thời tạo nên cạnh tranh việc ngưng tụ bề mặt môi trường khối Tất lý khiến cho tốc độ kết tập tổng thể protein bề mặt tương tác yếu giảm Đối với bề mặt tương tác mạnh protein bị hấp thụ lên bề mặt, tăng cường xác suất tìm thấy tạo nhân chuyển pha dễ dàng dạng mặt phẳng gia tốc tốc độ ngưng tụ.Tuy nhiên bề mặt có khả hấp thụ lớn cản trở khả khuyếch tán protein trái lại hạn chế khẳn tạo sợi Năm 2016, Khurram Shezal cộng sự[15] kết hợp kỹ thuật phủ polymer, kỹ thuật chiếu plasma kỹ thuật xử lý nhiệt để tạo bề mặt Polystyrene với độ thô điều biến Sau khảo sát ngưng tụ peptide Aβ 42 lên bề mặt nhóm nhóm Khurram kết luận: tốc độ ngưng tụ protein Aβ 42 tỉ lệ nghịch với độ thơ bề mặt bề mặt có độ thơ lớn ngăn chặn hồn tồn khả sợi hóa protein Sử dụng số tính tốn lý thuyết dựa số liệu thực nghiệm họ cho bề mặt thô ảnh hưởng đến khả khuyếch tán peptide Aβ 42 dẫn đến ngăn chặn liên kết chúng để tạo thành mảng sợi Mặc dù kết Viện Khoa học Cơng nghệ Tính tốn TP Hồ Chí Minh Page Tương tác peptide amyloid beta với màng lipid ion đồng: Mô máy tính nghiên cứu thực nghiệm nhóm Khurram Shezal thú vị theo kiến thức chúng tơi chưa có nghiên cứu lý thuyết nghiên cứu chi tiết có hệ thống ảnh hưởng độ thơ bề mặt lên q trình sợi hóa peptide Chính chun đề phát triển mẫu mạng đơn giản thực mơ Monte Carlo để giải thích quan sát thực nghiệm vấn đề Quan trọng hơn, kết mơ chúng tơi tiên đốn khả xúc tác ngưng tụ bề mặt có độ thơ nhỏ b Phương pháp nghiên cứu Mẫu mạng Trên thực tế thời gian ngưng tụ protein dịa động vài đến, vài tháng chí nhiều năm, khơng khả thi sử dụng mơ hình mơ tồn phân tử, chí mơ hình hạt thơ rút gọn thơng thường ( mẫu off-lattice model) khảo sát q trình với nguồn lực máy tính tại.Vấn đề thêm phức tạp có xuất bề mặt thơ đóng vai trị cản trở q trình sợi hóa Để vượt qua giới hạn này, phát triển mẫu mạng đơn giản, mơ hình cho phép ước lượng thời gian tạo sợi τfib giới hạn tài ngun tính tốn hợp lý Mơ hình mạng sử dụng báo phiên mở rộng mẫu mạng mà thường sử dụng khảo sát nhiều khía cạnh khác tốn ngưng tụ[16] Mặc dù mơ hình rút gọn, mẫu mạng thành công thành công việc khảo sát phụ thuộc τfib vào tính chất protein tính kỵ nước, ưa nước, điện tích xác suất thu trạng thái hướng sợi N* (Hình 1)[17] Mơ hình tỏ hữu ích khảo sát chế rã nhiệt mảng sợi[18], nghiên cứu vai trị mơi trường xung quanh[4] đánh giá kích thước nhân ngưng tụ[19] Hình 1: (Bên trái) chuỗi đơn peptit +HHPPHH- trạng thái hướng sợi N* Các màu đỏ, xanh lá, vàng xanh dương tương ứng đại diện cho amino axit -, H, P + Cấu trúc sợi hệ gồm N= chuỗi (giữa) N=10 chuỗi (bên phải) mẫu mạng Trong mơ hình chúng tơi, axit amin đơn giản hóa điểm nằm nút mạng, chuỗi peptit bao gồm điểm mạng + HHPPHH− liên kết với (bead) chuyển động mạng lưới ba chiều rời rạc khối lập phương (Hình 1, bên trái) Trong +, biểu diễn cho axit amin có nhóm mang điện tích dương âm; H P tương ứng đại diện cho axit amin với nhóm có tính kỵ nước ưa nước Các tương tác mơ hình bao gồm tương tác nội chuỗi (tương tác axit amin chuỗi) tương tác ngoại chuỗi (tương tác axit không thuộc chuỗi) Tương tác nội chuỗi hai axit amin tính chúng khơng thuộc vị trí liên tiếp chuỗi khoảng cách chúng kích thước đơn vị a (Khoảng cách nhỏ nút mạng) Tương tác ngoại chuỗi Viện Khoa học Cơng nghệ Tính tốn TP Hồ Chí Minh Page Tương tác peptide amyloid beta với màng lipid ion đồng: Mô máy tính axit amin hình thành với axit amin gần thỏa mãn điều kiện khoảng cách chúng a Năng lượng E tổng cộng hệ gồm N peptit xác định số hạng phương trình (1) N M N M N M Ns E =  esl(i)sl(j)δ(rij − a) +  esl(i)sm(j)δ(rij − a) +  e vs k,sm (i ) δ(rik − a) (1) l=1 i< j m = i=1 k=1 m