Nghiên cứu đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm chủng vaccine chadox1 ncov 19 azd1222

ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM CHỦNG VACCINE ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM Chủ nhiệm nhiệm vụ: PGS.TS NGUYỄN HOÀNG BẮC Thành phố Hồ Chí Minh - 2022 ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM CHỦNG VACCINE ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Chủ nhiệm nhiệm vụ: PGS.TS.BS Nguyễn Hoàng Bắc Cơ quan chủ trì nhiệm vụ PGS.TS.BS Nguyễn Hồng Bắc MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG I: TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 Diễn biến, dịch tễ học đại dịch SARS-CoV-2 1.1.1 Đường lây 1.1.2 Các yếu tố nguy 1.2 Sơ lược SARS-CoV-2 1.2.1 Cơ chế gây bệnh 1.2.2 Triệu chứng lâm sàng 1.2.3 Phòng ngừa 1.3 Đáp ứng miễn dịch hiệu vaccine 10 1.4 Kháng thể, kháng thể trung hòa vi rút COVID-19 12 1.5 Vaccine phòng ngừa SARS-CoV-2 14 1.5.1 Phân loại vaccine 16 1.5.2 Vaccine BNT162b2 18 1.5.3 Vaccine ChAdOx1(S) nCoV-19 19 1.5.4 Vaccine mRNA-1273 20 1.5.5 Vaccine Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) 21 1.5.6 Vaccine coronavac (Sinovac) BBIBP-CorV (Vero cell _Sinopharm) 22 1.5.7 Vaccine phòng ngừa COVID-19: mũi thứ tăng cường 22 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Thiết kế nghiên cứu 24 2.2 Thời gian – địa điểm 24 2.3 Đối tượng nghiên cứu 24 2.3.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.3.2 Cỡ mẫu 25 2.4 Phương pháp nghiên cứu cách tiến hành 26 2.4.1 Các bước tiến hành 26 2.4.2 Kỹ thuật phát kháng thể SARS-CoV-2 28 2.4.3 Kiểm soát sai lệch 32 2.4.4 Những khó khăn q trình thu thập mẫu giải pháp khắc phục 32 2.4.5 Xử lý phân tích số liệu 32 2.5 Vấn đề y đức 34 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 36 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 36 3.2 Kháng thể kháng thể trung hòa thời điểm sau tiêm mũi vaccine ChAdOx1 nCoV-19 38 3.2.1 Thời điểm 30 ngày (khoảng tháng) sau tiêm mũi 38 3.2.2 Thời điểm 90 ngày (khoảng tháng) sau tiêm mũi 39 3.2.3 Thời điểm 135 ngày (khoảng 4,5 tháng) sau tiêm mũi 41 3.2.4 Thời điểm 180 ngày (khoảng tháng) sau tiêm mũi 43 3.3 Kháng thể kháng thể trung hòa thời điểm trước sau tiêm mũi (mũi tăng cường) 45 3.3.1 Tiêm mũi thời điểm sau tiêm mũi khoảng tháng đến 4,5 tháng 45 3.3.2 Tiêm mũi thời điểm sau tiêm mũi khoảng 4,5 đến tháng 46 3.4 Mối liên quan kháng thể kháng thể trung hịa với đặc tính chung 48 3.4.1 Mối liên quan kháng thể kháng thể trung hòa thời điểm 30 ngày 90 ngày (sau tiêm mũi 2) với đặc tính mẫu 48 3.4.2 Mối liên quan kháng thể kháng thể trung hòa thời điểm trước sau tiêm mũi (mũi tăng cường) với đặc tính mẫu 53 CHƯƠNG V: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ 74 4.1 Kết luận 74 4.2 Kiến nghị 76 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Thống kê số liều vaccine phòng ngừa COVID-19 giới 15 Biểu đồ 3.2 Sự tương quan tuyến tính kháng thể anti-S kháng thể trung hòa thời điểm 30 ngày sau tiêm mũi 39 Biểu đồ 3.3 Sự tương quan tuyến tính kháng thể anti-S kháng thể trung hòa thời điểm 90 ngày sau tiêm mũi 41 Biểu đồ 3.4 Sự tương quan tuyến tính kháng thể anti-S kháng thể trung hòa thời điểm 135 ngày sau tiêm mũi 43 Biểu đồ 3.5 Sự tương quan tuyến tính kháng thể anti-S kháng thể trung hòa thời điểm 180 ngày sau tiêm mũi 44 Biểu đồ 3.6 Sự thay đổi kháng thể anti-S kháng thể trung hịa nhóm qua thời điểm sau tiêm mũi 44 Biểu đồ 3.7 Kháng thể anti-S kháng thể trung hòa nhóm tiêm mũi trước thời điểm 4,5 tháng sau tiêm mũi 46 Biểu đồ 3.8 Kháng thể anti-S kháng thể trung hịa nhóm tiêm mũi trước thời điểm tháng sau tiêm mũi 47 Biểu đồ 3.9 Sự phân bố kháng thể, kháng thể trung hòa theo tuổi thời điểm 30 ngày 90 ngày sau tiêm mũi 49 Biểu đồ 3.10 Sự phân bố kháng thể, kháng thể trung hịa theo giới tính thời điểm 30 ngày 90 ngày sau tiêm mũi 51 Biểu đồ 3.11 Kháng thể anti-S kháng thể trung hòa phân bố theo giới tính người tiêm mũi vaccine ChAdOx1 nCoV-19 sau tháng 53 Biểu đồ 3.12 Sự phân bố kháng thể anti-S kháng thể trung hịa nhóm 2a theo nhóm tuổi 55 Biểu đồ 3.13 Sự phân bố kháng thể anti-S kháng thể trung hịa nhóm 2a theo giới tính 57 Biểu đồ 3.14 Sự phân bố kháng thể anti-S kháng thể trung hòa nhóm 2b theo nhóm tuổi 59 Biểu đồ 3.15 Sự phân bố kháng thể anti-S kháng thể trung hịa nhóm 2b theo giới tính 61 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại vaccine sản xuất áp dụng 16 Bảng 3.2 Đặc tính chung người tham gia 37 Bảng 3.3 Nồng độ kháng thể tỉ lệ % kháng thể trung hòa thời điểm 30 ngày sau tiêm mũi 38 Bảng 3.4 Nồng độ kháng thể tỉ lệ % kháng thể trung hòa thời điểm 90 ngày sau tiêm mũi 40 Bảng 3.5 Nồng độ kháng thể tỉ lệ % kháng thể trung hòa thời điểm 135 ngày sau tiêm mũi 42 Bảng 3.6 Nồng độ kháng thể tỉ lệ % kháng thể trung hịa nhóm tiêm mũi trước thời điểm 4,5 tháng sau tiêm mũi 45 Bảng 3.7 Nồng độ kháng thể tỉ lệ % kháng thể trung hịa nhóm tiêm mũi trước thời điểm tháng sau tiêm mũi 47 Bảng 3.8 Nồng độ kháng thể tỉ lệ % kháng thể trung hịa theo nhóm tuổi thời điểm 30 ngày 90 ngày sau tiêm mũi 49 Bảng 3.9 Nồng độ kháng thể tỉ lệ % kháng thể trung hịa theo giới tính thời điểm 30 ngày 90 ngày sau tiêm mũi 50 Bảng 3.10 Sự tương quan kháng thể nhóm tuổi nhóm (chỉ tiêm mũi vaccine ChAdOx1 nCoV-19 sau tháng) 52 Bảng 3.11 Kháng thể kháng thể trung hịa theo nhóm tuổi nhóm 2a vào thời điểm trước sau 30 ngày tiêm mũi 54 Bảng 3.12 Kháng thể kháng thể trung hòa theo giới tính nhóm 2a vào thời điểm trước sau 30 ngày tiêm mũi 56 Bảng 3.13 Kháng thể kháng thể trung hịa theo nhóm tuổi nhóm 2b vào thời điểm trước sau 30 ngày tiêm mũi 58 Bảng 3.14 Kháng thể kháng thể trung hịa theo giới tính nhóm 2b vào thời điểm trước sau 30 ngày tiêm mũi 60 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Men chuyển đổi angiotensin ACE2 Angiotensin-converting enzyme ARD Acute respiratory distress syndrome Hội chứng suy hô hấp cấp COVID-19 Coronavirus disease 2019 Bệnh coronavirus 2019 FDA Food and Drug Administration Dược phẩm Hoa Kỳ Cục Quản lý Thực phẩm IgG Immunoglobulin G Globulin miễn dịch G mRNA Messenger RNA RNA thông tin RBD Receptor binding domain Vùng gắn thụ thể SARS-CoV-2 Severe acute respiratory syndrome corona virus Virus corona gây hội chứng hơ hấp cấp tính nặng WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc TP.HCM, ngày 01 tháng 07 năm 2022 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN I THÔNG TIN CHUNG Tên nhiệm vụ: Nghiên cứu đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm chủng vaccine ChdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Thuộc lĩnh vực: Y dược Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: NGUYỄN HOÀNG BẮC Ngày tháng năm sinh: 1967 Giới tính: Nam Học hàm, học vị: PGS.TS Chức danh khoa học: Phó giáo sư Chức vụ: Giám đốc bệnh viện Điện thoại: Tổ chức: (84.8) 3855 4269 Mobile: 0903669955 Fax: (84.8) 3950 6126 E-mail: hoangbacmd@gmail.com Tên tổ chức công tác: Bệnh viện Đại học Y dược TP.HCM Địa tổ chức: 215 Hồng Bàng, P.11, Q.5, TP.HCM Địa nhà riêng: 22C-03 Chung cư Green Valley, Phú Mỹ Hưng, Phường Tân Phú, Quận 7, TP Hồ Chí Minh Tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM Điện thoại: (84.8) 3855 4269 Fax: (84.8) 3950 6126 Email: daihocyduoc@ump.edu.vn Website: www.ump.edu.vn Địa chỉ: 217 Hồng Bàng, P.11, Q.5, TP.HCM Họ tên thủ trưởng tổ chức: PGS TS BS Nguyễn Hoàng Bắc Số tài khoản: 3713.0.1057277.00000 Kho bạc: Nhà nước, Quận 5, TP HCM Tên quan chủ quản đề tài: Bộ Y tế II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: 09 tháng từ tháng 11 năm 2021 đến tháng năm 2022 - Thực tế thực hiện: từ tháng 10 năm 2021 đến tháng năm 2022 - Được gia hạn (nếu có): Khơng Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 1.376 triệu đồng, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 1.376 triệu đồng + Kinh phí từ nguồn khác: khơng b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi Thời gian Kinh phí Thời gian (Số đề nghị (Tr.đ) (Tháng, năm) (Tr.đ) TT (Tháng, năm) 1/2022 688 8/2022 550 8/2022 138 c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đơn vị tính: Triệu đồng Kinh phí toán) Thực tế đạt Theo kế hoạch Số Nội dung TT khoản chi Tổng NSKH Nguồn Tổng NSKH Nguồn khác khác Trả công lao động (khoa 153,782.900 153,782.9 1.135,705.73 1.135,705.7 32 86,511.368 86,511.368 153,7 82.9 153,782 học, phổ thông) Nguyên, liệu, vật lượng 1,135 705.7 32 1,135.7 05.732 Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác Tổng cộng 1.376 1.376 86,51 86,511 1.368 368 1.376 1.376 - Lý thay đổi (nếu có): Các văn hành q trình thực đề tài/dự án: (Liệt kê định, văn quan quản lý từ công đoạn xét duyệt, phê duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực có); văn tổ chức chủ trì nhiệm vụ (đơn, kiến nghị điều chỉnh có) Số Số, thời gian ban TT hành văn Số 708/QĐSKHCN Tên văn Quyết định việc phê duyệt nhiệm vụ khoa học công nghệ Ghi vaccine COVID-19 sở cần mở rộng nghiên cứu để hướng đến phát triển vaccine phù hợp cho quần thể Bên cạnh đó, liên quan tuổi kháng thể anti-S vào thời điểm tháng sau tiêm mũi người tiêm mũi vaccine, minh chứng gợi ý cho việc hỗ trợ xây dựng chiến lược dự phòng phù hợp từ vaccine cho độ tuổi kiểm soát đại dịch COVID-19 giai đoạn 4.4.2 Mối liên quan kháng thể kháng thể trung hịa với đặc tính mẫu người tiêm mũi (mũi tăng cường) Ở người tiêm mũi 3, sau 30 ngày tiêm, nhóm 18-39 tuổi có xu hướng đáp ứng kháng thể tốt nhóm người cao tuổi kháng thể anti-S tỉ lệ % kháng thể trung hòa tăng cao hơn, nồng độ kháng thể đạt ngưỡng cao xuất nhóm 18-39 tuổi, hay tỉ lệ kháng thể trung hòa thấp sau tiêm mũi xuất nhóm ≥60 tuổi, nghiên cứu chúng tơi khơng tìm thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm tuổi sau tiêm liều tăng cường Kết phù hợp với nghiên cứu tác giả Igawa gia tăng hiệu giá kháng thể trung hòa sau tiêm vaccine mũi tăng cường không cho thấy khác biệt lớn nhóm tuổi, hiệu giá kháng thể trung hịa chống lại biến thể Omicron đủ cao tất nhóm tuổi [75] Báo cáo tác giả Furukawa cộng cho sau tiêm liều tăng cường hiệu giá kháng thể tăng lên đáng kể biến thể, bao gồm Omicron, độ tuổi người tham gia [77] Bên cạnh đó, hiệu giá kháng thể trung hịa chống lại biến thể Omicron khác biệt nhóm tuổi phản ánh hoạt động trung hòa phổ biến mức thấp biến thể Omicron, không giống biến thể Delta [77, 82] Do vậy, tiêm vaccine liều tăng cường nên khuyến nghị cho tất cá nhân độ tuổi 72 Về giới tính, nam giới có xu hướng cao nồng độ kháng thể tỉ lệ % kháng thể trung hòa thời điểm trước sau 30 ngày tiêm mũi 3, so với nữ giới Ngưỡng cao nồng độ kháng thể sau tiêm mũi xuất nam tỉ lệ kháng thể trung hòa thấp xuất nữ, khơng ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê Trong giới hạn nghiên cứu đối tượng nhân viên y tế người thân họ kết nghiên cứu chúng tơi có khác biệt so với nghiên cứu trước nhân viên y tế [75, 82, 85, 86], điều cho thấy cần mở rộng nghiên cứu dân số chung để có đánh giá cụ thể khác biệt đáp ứng miễn dịch dịch thể nam nữ sau tiêm vaccine 73 CHƯƠNG V: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN Qua khoảng thời gian tháng, từ tháng 10/2021 đến tháng 02/2022 thực theo dõi đánh giá kháng thể cho 485 người tham gia nhân viên y tế thân nhân nhân viên y tế Đại học Y Dược TP.HCM, tiêm đủ liều vaccine ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222), ngoại trừ 98 trường hợp mẫu (do người tham gia nhiễm bệnh rời khỏi nghiên cứu), lại 387 người tham gia chia thành ba nhóm (nhóm gồm người tiêm mũi vaccine, nhóm 2a gồm người tiêm mũi trước 4,5 tháng sau tiêm mũi 2, nhóm 2b gồm người tiêm mũi trước tháng sau tiêm mũi 2), ghi nhận số kết luận: Thứ nhất: - 100% dân số nghiên cứu có diện kháng thể anti-S giảm dần nồng độ sau tháng tiêm mũi vaccine Cụ thể: qua thời điểm 30 ngày, 90 ngày, 135 ngày 180 ngày sau tiêm mũi 2, nồng độ trung bình kháng thể giảm tương ứng 563±394 BAU/mL, 307±217 BAU/mL, 252±185 BAU/mL, 185±146U/mL Tỉ lệ giảm nồng độ kháng thể anti-S 46% thời điểm 90 ngày (3 tháng) 67% thời điểm 180 ngày (6 tháng) sau tiêm mũi - Tỉ lệ % trung bình kháng thể trung hịa giảm dần qua thời điểm Cụ thể 84±16%, 66±20%, 56±19 47±19%, tương ứng thời điểm 30 ngày, 90 ngày, 135 ngày 180 ngày sau tiêm mũi Tỉ lệ người có % kháng thể trung hịa >30% giảm qua thời điểm, từ 98% (sau 30 ngày tiêm mũi 2), 85% (sau 180 ngày tiêm mũi 2) 74 Thứ hai: - Những người tiêm mũi tăng cường thời điểm trước 135 ngày (khoảng 4,5 tháng) sau tiêm mũi 2: nồng độ trung bình kháng thể anti-S trước tiêm 215±137 BAU/mL sau 30 ngày tiêm mũi 6807±4627 BAU/mL, tỉ lệ % trung bình kháng thể trung hịa trước tiêm 53±18% sau tiêm 96±5% Tỉ lệ người có % kháng thể trung hịa >30% thời điểm trước tiêm 89%, sau tiêm 100% - Những người tiêm mũi tăng cường thời điểm trước 180 ngày (khoảng tháng) sau tiêm mũi 2: nồng độ trung bình kháng thể anti-S trước tiêm 256±189 BAU/mL sau 30 ngày tiêm mũi 8456±5081 BAU/mL, tỉ lệ % trung bình kháng thể trung hòa trước tiêm 56±18% sau tiêm 97±4% Tỉ lệ người có % kháng thể trung hòa >30% thời điểm trước tiêm 99%, sau tiêm 100% Thứ ba: - Kháng thể kháng thể trung hịa có mối tương quan thuận, mức độ trung bình thời điểm 30 ngày, 90 ngày, 135 ngày; tương quan thuận, mức độ mạnh thời điểm 180 ngày sau tiêm mũi Sau 30 ngày tiêm mũi 3, hai kháng thể có tương quan thuận, mức độ trung bình - Nồng độ trung bình kháng thể anti-S thay đổi theo nhóm tuổi giới tính qua thời điểm 30 ngày, 90 ngày, 135 ngày sau tiêm mũi khơng phụ thuộc nhóm tuổi giới tính Ở thời điểm 180 ngày, kháng thể nhóm 40-59 tuổi có nồng độ trung bình thấp nhất, khác biệt theo nhóm tuổi Sau 30 ngày tiêm mũi 3, kháng thể anti-S thay đổi theo nhóm tuổi giới tính khơng phụ thuộc hai đặc tính 75 - Tỉ lệ % trung bình kháng thể trung hịa thay đổi nhóm tuổi giới tính qua thời điểm 30 ngày, 90 ngày, 135 ngày, 180 ngày sau tiêm mũi sau 30 ngày tiêm mũi 3, khơng phụ thuộc nhóm tuổi giới tính 4.2 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu suy giảm kháng thể kháng thể trung hòa sau tiêm mũi vaccine ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222), chúng tơi có số kiến nghị sau: - Dựa chứng khoa học công bố ngồi nước, khuyến khích hỗ trợ người dân thực tiêm mũi tăng cường nhằm củng cố đáp ứng miễn dịch, ngăn chặn dịch bùng phát trở lại với xuất biến chủng - Tạo điều kiện mở rộng nghiên cứu thay đổi kháng thể sau mũi tăng cường biến thể mới, vkết hợp xét nghiệm miễn dịch tế bào trường hợp đặc biệt không nhiễm bệnh tỉ lệ % kháng thể trung hòa 30% hay tỉ lệ kháng thể trung hòa 85% nhiễm bệnh 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO Dong E, Du H, & Gardner L (2020) “An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time” The Lancet Infectious diseases, 20(5), 533–534 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al (2021) "Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK" Lancet, 397(10269): 99-111 Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch L, et al (2021) "Phase safety and efficacy of AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) COVID-19 vaccine" New England Journal of Medicine, 385:2348-2360 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al (2020) "Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial" Lancet 396(10249): 467-478 Bernal JL, Andrews N, Gower C, Gallagher E, Simmons R, et al (2021), “Effectiveness of COVID-19 vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant” New England Journal of Medicine, 385(7): 585–594 Feng S, Phillips DJ, White T, et al (2021) “Correlates of protection against symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2infection” Nat Med, 27:2032–2040 Addetia A, Crawford KHD, Dingens A, Zhu H, et al (2020), “Neutralizing antibodies correlate with protection from SARSCoV-2 in humans during a fishery vessel outbreak with a high attack rate” J Clin Microbiol, 58: e02107–e02120 Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE, et al (2021) “Antibody status and incidence of SARS-CoV-2 infection in health care workers” N Engl J Me, 384: 533–540 Collier DA, Ferreira IATM, Kotagiri P, et al (2021) “Age-related immune response heterogeneity to SARS-CoV-2 vaccine BNT162b2” Nature; 596(7872): 417-422 10 Di Resta C, Ferrari D, Viganò M, et al (2021) “The Gender Impact Assessment among Healthcare Workers in the SARS-CoV-2 VaccinationAn Analysis of Serological Response and Side Effects” Vaccines, 9(5), 522 11 Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, et al (2022) “Effectiveness of COVID-19 booster vaccines against covid-19 related symptoms, hospitalisation and death in England” Nature Medicine doi: 10.1038/s41591-022-01699-1 12 World Health Organization (2020a) Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel- coronavirus-2019/situation-reports/) 13 Gandhi M, Yokoe DS, Havlir DV (2020), “Asymptomatic transmission, the Achilles’ heel of current strategies to control Covid-19” N Engl J Med 2020; 382: 2158–2160 14 Meselson M (2020), “Droplets and aerosols in the transmission of SARSCoV-2” N Engl J Med; 382: 2063 15 Morawska L, Cao J (2020), “Airborne transmission of SARS-CoV-2: the world should face the reality” Environ Int; 139: 105730 16 Li Q, et al (2020), “Early transmission dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–infected pneumonia” N Engl J Med; 382: 1199–1207 17 Rubens JH, Karakousis PC, Jain SK (2020), “Stability and viability of SARS-CoV-2” N Engl J Med; 382: 1962–1963 18 van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al (2020), “Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1” N Engl J Med; 382: 1564–1567 19 Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, et al (2020), “Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance - United States” MMWR Morb Mortal Wkly Rep; 69(24): 759-765 20 Gebhard C, Regitz-Zagrosek V, Neuhauser HK, Morgan R, Klein SL (2020), “Impact of sex and gender on COVID-19 outcomes in Europe” Biol Sex Differ; 11(1): 29 21 Jin JM, Bai P, He W, et al (2020), “Gender Differences in patients with COVID-19: Focus on Severity and Mortality” Front Public Health; 8: 152 22 Chan JF, Kok KH, Zhu Z, et al (2020), “Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan” Emerg Microbes Infect; 9(1): 221-236 23 Coopersmith CM, Antonelli M, Bauer SR, et al (2021), “The Surviving Sepsis Campaign: Research Priorities for Coronavirus Disease 2019 in Critical Illness” Crit Care Med; 49(4): 598-622 24 Guo Y-R, Cao Q-D, Hong Z-S, et al (2020), “The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status” Mil Med Res; 7:11 25 Song Y, Liu P, Shi XL, et al SARS-CoV-2 induced diarrhoea as onset symptom in patient with COVID-19 Gut 2020; 69:1143–1144 26 Centers for Disease Control and Prevention (2020b) Symptoms of coronavirus Coronavirus Disease 2019 (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptomstesting/symptoms.html./) (COVID-19) 27 Chen N, Zhou M, Dong X, et al (2020), “Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study” Lancet; 395: 507–513 28 Huang C, et al (2020), “Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China” Lancet; 395: 497–506 29 Sun X, Wang T, Cai D, et al (2020), “Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia” Cytokine Growth Factor Rev; 53:38–42 30 Robbiani DF, Gaebler C, Muecksch F, et al (2020), “Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals” Nature; 584(7821): 437-42 31 Suthar MS, Zimmerman MG, Kauffman RC, et al (2020), “Rapid generation of neutralizing antibody responses in COVID-19 patients” Cell Rep Med; 1(3): 100040 32 Qu J, Wu C, Li X, et al (2020), “Profile of immunoglobulin G and IgM antibodies against severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2)”, Clin Infect Dis; 71(16): 2255-8 33 Wolfel R, Corman VM, Guggemos W, et al (2020), “Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019” Nature; 581(7809): 465-9 34 Iyer AS, Jones FK, Nodoushani A, et al (2020), “Persistence and decay of human antibody responses to the receptor binding domain of SARS-CoV2 spike protein in COVID-19 patients” Sci Immunol; (52) 35 Dan JM, Mateus J, Kato Y, et al (2020), “Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for greater than six months after infection” bioRxiv (10.1101/2020.11.15.383323) 36 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al (2020), “Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine” N Engl J Med; 383: 26032615 37 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al (2021), “Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine” N Engl J Med; 384(5): 403-416 38 Jaaskelainen AJ, Kekalainen E, Kallio-Kokko H, et al (2020), “Evaluation of commercial and automated SARS-CoV-2 IgG and IgA ELISAs using coronavirus disease (COVID-19) patient samples” Euro Surveill, 25(18) 39 Prevost J, Gasser R, Beaudoin-Bussieres G, et al (2020), “CrossSectional Evaluation of Humoral Responses against SARS-CoV-2 Spike” Cell Rep Med; 1(7): 100126 40 Seow J, Graham C, Merrick B, et al (2020), “Longitudinal observation and decline of neutralizing antibody responses in the three months following SARS-CoV-2 infection in humans” Nat Microbiol, 5:1598– 607 41 Beaudoin-Bussieres G, Laumaea A, Anand SP, et al (2020), “Decline of Humoral Responses against SARS-CoV-2 Spike in convalescent individuals” mBio; 11(5) doi: 10.1128/mBio.02590-20 42 Helen Thomson (2021), “Should you measure your antibody levels after a coronavirus vaccine? Commercial tests that promise to measure your immune response aren't very useful, at least for now, finds Helen Thomson” New Sci; 249(3325): 10 43 L'Huillier AG, Meyer B, Andrey DO, et al (2021), “Antibody persistence in the first months following SARS-CoV-2 infection among hospital workers: a prospective longitudinal study” Clin Microbiol Infect.; 27(5): 784.e1–784.e8 44 Padoan A, Sciacovelli L, Basso D, et al (2020), “IgA-Ab response to spike glycoprotein of SARS-CoV-2 in patients with COVID-19: A longitudinal study” Clin Chim Acta, 507:164–6 45 Merryn Voysey, et al (2021), “Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK”, Lancet; 397(10269): 99–111 46 Liu Y, Liu J, Xia H, et al (2021), “Neutralizing Activity of BNT162b2elicited serum” N Engl J Med; 384(15): 1466-1468 47 Abu-Raddad LJ and Butt AA (2021), “Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants” NEJM, doi: 10.1056/NEJMc2104974 48 Emary KRW, Golubchik T, Aley PK, et al (2021), “Efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine against SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 (B.1.1.7): an exploratory analysis of a randomised controlled trial” Lancet; 397(10282): 1351-1362 49 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, Gallagher E, Simmons R, Thelwall S, et al Effectiveness of Covid-19 vaccines against the B 1.617 (delta) variant N Engl J Med 2021; 385: 585-594 50 Wu K, Werner AP, Koch M, et al (2021), “Serum Neutralizing Activity Elicited by mRNA-1273 vaccine” N Engl J Med; 384(15): 1468-1470 51 Long QX., Tang XJ, Shi QL, et al (2020), ”Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections”, Nat Med; 26: 1200–1204 52 Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al (2021), “Safety and efficacy of single-dose Ad26.COV2.S vaccine against COVID-19” N Engl J Med; 384: 2187-2201 53 Zhang Y, et al (2021.), “Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18–59 years: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial” The Lancet – Infectious disease, 21(2): 181-192 54 Xia S, Zhang Y, Wang Y (2021), “Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: A randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 1/2 trial” Lancet Infect Dis; 21: 39–51 55 Johnson BA, Xie X, Bailey AL, et al (2021), “Loss of furin cleavage site attenuates SARS-CoV-2 pathogenesis” Nature; 591(7849): 293-299 56 Hoffmann M, Krüger N, Schulz S, et al (2022), “The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization: Implications for control of the COVID-19 pandemic” Cell; 185(3): 447-456 57 Muik A, Lui BG, Wallisch AK, et al (2022), “Neutralization of SARSCoV-2 Omicron by BNT162b2 mRNA vaccine–elicited human sera” Science; 375(6581): 678-680 58 Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al (2021), “Protection of BNT162b2 vaccine booster against Covid-19 in Israel” N Engl J Med; 385(15): 1393-1400 59 Kristman V, Manno M, Côté P (2004), “Loss to follow-up in cohort studies: how much is too much”, Eur J Epidemiol; 19(8): 751-60 60 Tan CW, et al (2020), “A SARS-CoV-2 surrogate virus neutralization test based on antibody-mediated blockage of ACE2–spike protein–protein interaction” Nat Biotechnol [Internet] 38(9), 1073–1078 61 Sholukh AM, Fiore-Gartland A, Ford ES, et al (2021), “Evaluation of cell-based and surrogate SARS-CoV-2 neutralization assays” J Clin Microbiol 59(10) (2021) 62 Sandhya B, Aleksandar A, Nurgun K, et al (2022) Structural mapping of antibody landscapes to human betacoronavirus spike proteins Science Advances 8(18): eabn291 63 Chau NVV, Nguyet LA, Truong NT, et al (2022), “Immunogenicity of Oxford-AstraZeneca COVID-19 Vaccine in Vietnamese Health-Care Workers” Am J Trop Med Hyg; 106(2): 556-561 64 Zurac S, Vladan C, Dinca O et al (2022), “Immunogenicity evaluation after BNT162b2 booster vaccination in healthcare workers” Sci Rep, 12, 12716 (https://doi.org/10.1038/s41598-022-16759-2) 65 Souan L, Sughayer MA, Abualhour MM, et al (2022), “Comparison of the immunogenicity and protective efficacy of various SARS-CoV-2 vaccines among healthcare workers: are our white coat armies protected? Vaccines; 10(5): 642 66 Selvaraj P, Muthu S, Jeyaraman N, et al (2022), "Incidence and severity of SARS-CoV-2 virus post COVID-19 vaccination: A cross-sectional study in India", Clinical Epidemiology and Global Health 14, p100983 67 Wei J, Pouwels KB, Stoesser N, et al (2021) "SARS-CoV-2 anti-spike IgG antibody responses after second dose of ChAdOx1 or BNT162b2 in the UK general population" URL: https://doi.org/10.1101/2021.09.13.21263487 68 Decru B, Van Elslande J, Steels S, et al (2022) “IgG Anti-Spike Antibodies and Surrogate Neutralizing Antibody Levels Decline Faster to 10 Months After BNT162b2 Vaccination Than After SARS-CoV-2 Infection in Healthcare Workers”, Front Immunol; 13: 909910 69 Dimeglio C, Herin F, Martin-Blondel G, Miedougé M, Izopet J (2022), “Antibody titers and protection against a SARS-CoV-2 infection” J Infect; 84(2): 248–88 70 Claro F, Silva D, Pérez Bogado AJ, et al (2022), “Lasting SARS-CoV-2 specific IgG Antibody response in health care workers from Venezuela, months after vaccination with Sputnik V”, International Journal of Infectious Diseases, 122: 850-854 71 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al (2020) "Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial" Lancet 396(10249): 467-478 72 Manenti A, Gianchecchi E, Dapporto F, et al (2022), “Evaluation and correlation between SARS-CoV-2 neutralizing and binding antibodies in convalescent and vaccinated subjects”, Journal of Immunological Methods, Volume 500, 113197 73 Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al (2021), “Waning Immune Humoral Response to BNT162b2 Covid-19 Vaccine over Months” N Engl J Med; 385(24): e84 74 Flaxman A, Marchevsky NG, Jenkin D, et al (2021), “Reactogenicity and immunogenicity after a late second dose or a third dose of ChAdOx1 nCoV-19 in the UK: a substudy of two randomised controlled trials (COV001 and COV002)”, Lancet; 398 (10304): 981-990 75 Igawa G., Ai T, Yamamoto T, et al (2022), “Antibody response and seroprevalence in healthcare workers after the BNT162b2 vaccination in a University Hospital at Tokyo”, Sci Rep 12, 8707 76 Moss P (2022), “The T Cell Immune Response Against SARS-CoV-2” Nat Immunol; 23(2):186–93 77 Furukawa K, Tjan LH, Kurahashi Y, et al (2022), “Assessment of Neutralizing Antibody Response Against SARS-CoV-2 Variants After to Doses of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine” JAMA Netw Open; 5(5): e2210780 78 Planas D, Saunders N, Maes P, et al (2022), “Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization” Nature; 602(7898): 671-675 79 Pajon R et al (2022) “SARS-CoV-2 Omicron variant neutralization after mRNA-1273 booster vaccination” N Engl J Med, 386: 1088-1091 80 Garcia-Beltran WF, et al (2022) “mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant” Cell, 185, 3: p457-466 81 Bates TA, Leier HC, Lyski ZL, et al (2021) “Age-Dependent Neutralization of SARS-CoV-2 and P.1 variant by vaccine immune serum samples” JAMA; 326(9): 868–869 82 Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al (2021) “Waning immune humoral response to BNT162b2 Covid-19 vaccine over months” N Engl J Med; 385(24): e84 83 Suthar, MS et al (2020), “Rapid generation of neutralizing antibody responses in COVID-19 patients”, Cell Rep Med [Internet], 1(3), 100040 84 Salazar, E et al (2020), “Convalescent plasma anti–SARS-CoV-2 spike protein ectodomain and receptor-binding domain IgG correlate with virus neutralization”, J Clin Invest, 130(12), 6728–6738 85 Richards NE, et al (2021), “Comparison of SARS-CoV-2 antibody response by age among recipients of the BNT162b2 vs the mRNA-1273 vaccine” JAMA Netw Open 4(9), 8–11 86 Naaber P, Tserel L, Kangro K, et al (2021), “Dynamics of antibody response to BNT162b2 vaccine after six months: a longitudinal prospective study” Lancet Reg Heal Eur 10, 100208