Đặc điểm lâm sàng , sinh học và kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em tái phát thần kinh trung ương đơn độc tại bệnh viện truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐẠO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH –––  ––– HUỲNH QUANG ĐẠT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM TÁI PHÁT THẦN KINH TRUNG ƯƠNG ĐƠN ĐỘC TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐẠO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ––  ––– HUỲNH QUANG ĐẠT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM TÁI PHÁT THẦN KINH TRUNG ƯƠNG ĐƠN ĐỘC TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC NGÀNH: HUYẾT HỌC–TRUYỀN MÁU MÃ SỐ: NT 62.72.25.01 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BSCKII PHÙ CHÍ DŨNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu kết trình bày luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Người làm nghiên cứu Huỳnh Quang Đạt MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC SƠ ĐỒ DANH MỤC BIỂU ĐỒ MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐỊNH NGHĨA 1.2 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG & CẬN LÂM SÀNG BCCDL TRẺ EM 1.3 CHẨN ĐOÁN BCCDL TRẺ EM 1.4 ĐIỀU TRỊ BCCDL TRẺ EM MỚI CHẨN ĐOÁN 1.5 BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TÁI PHÁT TKTW ĐƠN ĐỘC CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.3 PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH 32 2.4 ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ TRONG NGHIÊN CỨU 34 2.5 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU: 36 2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 37 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 TỈ LỆ TÁI PHÁT TKTW ĐƠN ĐỘC 39 3.2 ĐẶC ĐIỂM BN TÁI PHÁT TKTW ĐƠN ĐỘC LÚC MỚI CHẨN ĐOÁN 39 3.3 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN LÚC TÁI PHÁT TKTW ĐƠN ĐỘC 45 3.4 ĐIỀU TRỊ BCCDL TÁI PHÁT TKTW ĐƠN ĐỘC 49 3.5 ĐỘC TÍNH THUỐC 67 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 71 4.1 TỈ LỆ TÁI PHÁT TKTW ĐƠN ĐỘC 71 4.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TÁI PHÁT TKTW ĐƠN ĐỘC LÚC MỚI CHẨN ĐOÁN 71 4.3 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN LÚC TÁI PHÁT TKTW ĐƠN ĐỘC 76 4.4 ĐIỀU TRỊ BCCDL TÁI PHÁT TKTW ĐƠN ĐỘC 82 4.5 ĐỘC TÍNH THUỐC 89 4.6 GIỚI HẠN CỦA ĐỀ TÀI 92 KẾT LUẬN 94 KIẾN NGHỊ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT TỪ VIẾT TẮT VIẾT ĐẦY ĐỦ BCC Bạch cầu cấp BCCDL Bạch cầu cấp dòng lympho BCCDL–B Bạch cầu cấp dịng lympho kiểu hình tế bào B BCCDL–T Bạch cầu cấp dịng lympho kiểu hình tế bào T BCCDT Bạch cầu cấp dòng tủy BN Bệnh nhân BV TMHH Bệnh viện Truyền máu Huyết học CS Cộng DNT Dịch não tủy GĐ Giai đoạn HTL Hóa trị liệu N1 / N8 / N21 Ngày / ngày / ngày 21 NC Nghiên cứu PMNB Phết máu ngoại biên SHPT Sinh học phân tử SL BCH Số lượng bạch cầu hạt SLBC Số lượng bạch cầu SLTC Số lượng tiểu cầu TKTW Thần kinh trung ương DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH TỪ VIẾT TẮT VIẾT ĐẦY ĐỦ BFM Berlin–Frankfurt–Münster (nhóm NC Đức) CD Cluster of Differentiation (Kháng nguyên bề mặt) CNS Central nervous system (Hệ thần kinh trung ương) COG Children Oncology Group (nhóm NC Hoa Kỳ) CR1 Complete remission (Lui bệnh hoàn toàn lần đầu) EFS Event–free survival (Thời gian sống không biến cố) ETP–BCCDL Early T–cell precursor ALL (BCCDL tế bào đầu dòng T giai đoạn sớm) FAB French–American–British FCM Flow cytometry (Kỹ thuật tế bào dòng chảy) Ig Immunoglobulin (Globulin miễn dịch) IT Intrathecal (tiêm kênh tủy) LAIPs Leukemia associated immunophenotypes (Các kiểu hình miễn dịch tế bào ác tính bệnh bạch cầu) Lymphoblast Nguyên bào lympho MRD Minimal residual disease (Bệnh tồn lưu tối thiểu) MTX Methotrexate NCI National Cancer Institute (Trung tâm ung thư quốc gia Hoa Kỳ) OS Overall survival (Thời gian sống cịn tồn bộ) Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) PCR Real–Time Quantitative Polymerase Chain Reaction RQ–PCR (Phản ứng PCR định lượng theo thời gian thực) RT–PCR Reverse Transcriptase PCR (Phản ứng PCR dựa vào men chép ngược) TCR T cell receptor (Thụ thể tế bào T) TIT Triple intrathecal (Tiêm kênh tủy thuốc) Traumatic lumbar puncture with leukemic blast cells TLP+ (Chọc dò tủy sống chạm thương với xuất lymphoblast DNT) ULN Upper limit of normal (Giới hạn bình thường trên) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Đặc điểm phân loại tế bào học DNT Bảng 1.2: Đặc điểm phân loại kết tủy đồ trình điều trị Bảng 1.3: Các yếu tố tiên lượng tái phát 10 Bảng 1.4: Bảng phân tầng nguy trẻ BCCDL tái phát lần đầu 21 Bảng 1.5: Tóm tắt kết điều trị NC giới BN tái phát TKTW đơn độc 25 Bảng 1.6: Phân tầng nguy theo phác đồ COOPRALL 2007 26 Bảng 2.1: Phân tầng nguy theo phác đồ COOPRALL 2007 32 Bảng 3.1: Tình hình tái phát sau đạt lui bệnh hồn toàn lần đầu 39 Bảng 3.2: Kết tế bào học DNT lúc chẩn đoán (N1) 41 Bảng 3.3: Đặc điểm bất thường di truyền 41 Bảng 3.4: Phân nhóm BN theo phác đồ FRALLE 2000 42 Bảng 3.5: Đáp ứng corticoid N8 hóa trị liệu N21 giai đoạn công (FRALLE 2000) 42 Bảng 3.6: MRD sau giai đoạn công (N35–42) phác đồ FRALLE 2000 43 Bảng 3.7: Thay đổi phân nhóm phác đồ FRALLE 2000 theo MRD sau công 43 Bảng 3.8: Đặc điểm yếu tố nguy tái phát 44 Bảng 3.9: Phân bố BN theo tuổi tái phát 45 Bảng 3.10: Thời điểm tái phát TKTW đơn độc 46 Bảng 3.11: Thời điểm tái phát BN nghiên cứu phân theo giai đoạn phác đồ FRALLE 2000 46 Bảng 3.12: Đặc điểm huyết đồ thời điểm tái phát TKTW đơn độc 47 Bảng 3.13: Tình trạng MRD thời điểm tái phát TKTW đơn độc 49 Bảng 3.14: Kết tế bào học DNT sau mũi IT liên tục cách ngày 50 Bảng 3.15: Đặc điểm lui bệnh hoàn toàn sau block F1–F2 BN điều trị phác đồ COOPRALL 2007 50 Bảng 3.16: MRD sau block F1–F2 BN điều trị phác đồ COOPRALL 2007 51 Bảng 3.17: Kết cục sau lui bệnh lần BN nghiên cứu 52 Bảng 3.18: Vị trí tái phát lần 53 Bảng 3.19: Các yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát lần 53 Bảng 3.20: Tỉ lệ tử vong hai nhóm điều trị 56 Bảng 3.21: Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống cịn tồn (OS) 66 Bảng 3.22: Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống cịn khơng biến cố (EFS) 66 Bảng 3.23: Độc tính tiêm kênh tủy mũi liên tục cách ngày (n = 36) 67 Bảng 3.24: Đặc điểm khoảng suy tủy block F1–F2 68 Bảng 3.25: Biến chứng lâm sàng (n = 12) 69 Bảng 3.26: Biến chứng cận lâm sàng (n = 12) 70 Bảng 4.1: So sánh hiệu điều trị BCCDL tái phát TKTW đơn độc NC khác 87 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 70 Dass J, Dayama A, Mishra P, et al Higher rate of central nervous system involvement by flow cytometry than morphology in acute lymphoblastic leukemia of International Journal of Laboratory Hematology 2017;39(5):546551/ 71 Bailey LC, Lange BJ, Rheingold SR, et al Bone-marrow relapse in paediatric acute lymphoblastic leukaemia of The lancet oncology 2008;9(9):873-883/ 72 Barrett A, Horowitz M, Pollock B, et al HLA-identical sibling bone marrow transplants versus chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission of The New England Journal of Medicine 1994;331(1253-1258/ 73 Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, et al Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia: Impact of site and time to first relapse‐the Children's Cancer Group experience of 1998;82(7):1387-1395/ 74 Gandemer V, Chevret S, Petit A, et al Excellent prognosis of late relapses of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: lessons from the FRALLE 93 protocol of Haematologica 2012;97(11):1743/ 75 Forestier E, Heyman M, Andersen MK, et al Outcome of ETV6/RUNX1‐ positive childhood acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO‐ALL‐1992 protocol: frequent late relapses but good overall survival of British journal of haematology 2008;140(6):665-672/ 76 Hof J, Krentz S, Van Schewick C, et al Mutations and deletions of the TP53 gene predict nonresponse to treatment and poor outcome in first relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia of Journal of clinical oncology 2011;29(23):3185-3193/ 77 Krentz S, Hof J, Mendioroz A, et al Prognostic value of genetic alterations in children with first bone marrow relapse of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia of 10.1038/leu.2012.155 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Leukemia 2013;27(2):295-304/doi: Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 78 Inaba H, Pui C-H Glucocorticoid use in acute lymphoblastic leukaemia of The lancet oncology 2010;11(11):1096-1106/ 79 Panetta JC, Liu Y, Bottiglieri T, et al Pharmacodynamics of cerebrospinal fluid asparagine after asparaginase of Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2021;88(4):655-664/ 80 McNeer JL, Schmiegelow K Management of CNS Disease in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia of Current Hematologic Malignancy Reports 2022 114/ 81 Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, et al Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of “isolated” and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group of Blood 2007;110(12):4022-4029/ 82 Ritchey AK, Pollock BH, Lauer SJ, et al Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study of Journal of Clinical Oncology 1999;17(12):3745-3752/ 83 Barredo JC, Devidas M, Lauer SJ, et al Isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive systemic chemotherapy and delayed CNS radiation: a pediatric oncology group study of J Clin Oncol 2006;24(19):3142-9/doi: 10.1200/JCO.2005.03.3373 84 Roy A, Cargill A, Love S, et al Outcome after first relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia–lessons from the United Kingdom R2 trial of British journal of haematology 2005;130(1):67-75/ 85 Nguyen K, Devidas M, Cheng SC, et al Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study of Leukemia 2008;22(12):2142-2150/doi: 10.1038/leu.2008.251 86 Eckert C, Henze G, Seeger K, et al Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediaterisk group of J Clin Oncol 2013;31(21):2736-2742/ 87 Huỳnh Nghĩa Điều trị Leucemie cấp dịng lympho prednisone + vincristine Tạp chí Y học Việt nam 1993;1( 88 Đặng Hoàng Oanh, Nguyễn Tấn Bỉnh Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh bạch cầu cấp Bệnh viện Huyết học - Truyền máu TP Hồ Chí Minh Y học thực hành 2006;545(155-161/ 89 Cai Thị Thu Ngân, Huỳnh Thiện Ngôn, Huỳnh Thiên Hạnh, cs Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp dịng lympho trẻ em có đột biến chuyển vị t(12;21) Tạp chí Y học TP HCM 2019;23(6) 90 Đinh Gia Khánh, Huỳnh Nghĩa Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B trẻ em có đột biến chuyển đoạn t(1;19) Tạp chí Y học Việt Nam 2021;505(2) 91 Huỳnh Thiện Ngôn, Huỳnh Thiên Hạnh, Nguyễn Quốc Vụ Khanh, cs Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em phác đồ FRALLE 2000 10 năm Tạp chí Y học TP HCM 2019;23(6):108-113/ 92 Matloub Y, Lindemulder S, Gaynon PS, et al Intrathecal triple therapy decreases central nervous system relapse but fails to improve event-free survival when compared with intrathecal methotrexate: results of the Children's Cancer Group (CCG) 1952 study for standard-risk acute lymphoblastic leukemia, reported by the Children's Oncology Group of Blood 2006;108(4):1165-1173/ 93 Shaikh F, Voicu L, Tole S, et al The risk of traumatic lumbar punctures in children with acute lymphoblastic leukaemia of European Journal of Cancer 2014;50(8):1482-1489/ 94 Maurizi P, Russo I, Rizzo D, et al Safe lumbar puncture under analgo-sedation in children with acute lymphoblastic leukemia of International journal of clinical oncology 2014;19(1):173-177/ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 95 Sievänen H, Lähteenmäki P, Kari J, et al Traumatic lumbar punctures in diagnostic and intrathecal treatment punctures of pediatric hemato-oncology patients of Pediatric Hematology & Oncology 2022 1-10/ 96 Eveillard M, Robillard N, Arnoux I, et al Major impact of an early bone marrow checkpoint (day 21) for minimal residual disease in flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia of Hematological Oncology 2017;35(2):237-243/ 97 Cherian T, John R, Joseph LL, et al Complete peripheral blast clearance is superior to the conventional cut-off of 1000/µL in predicting relapse in pediatric pre-B acute lymphoblastic leukemia of Indian Journal of Hematology & Blood Transfusion 2021;37(3):366-371/ 98 Hunger SP, Mullighan CG Acute lymphoblastic leukemia in children of New England Journal of Medicine 2015;373(16):1541-1552/ 99 Olmos-Jiménez R, Díaz-Carrasco MS, Galera-Miñarro A, et al Evaluation of standardized triple intrathecal therapy toxicity in oncohematological pediatric patients of International journal of clinical pharmacy 2017;39(1):126-132/ 100 Li J, Li X, Tong X, et al Investigation of the optimal duration of bed rest in the supine position to reduce complications after lumbar puncture combined with intrathecal chemotherapy: a multicenter prospective randomized controlled trial of Supportive Care in Cancer 2018;26(9):2995-3002/ 101 Sun W, Orgel E, Malvar J, et al Treatment‐related adverse events associated with a modified UK ALLR3 induction chemotherapy backbone for childhood relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia of Pediatric blood & cancer 2016;63(11):1943-1948/ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU Họ tên (mã hóa) Địa Năm sinh Giới tính □ Nam (1) Năm chẩn đoán BCCDL SLBC (K/µL) lúc chẩn đốn Kiểu hình miễn dịch □ BCCDL–B (1) □ BCCDL–T (2) Hình thái học □ Type L1 (1) □ Type L2 (2) □ Nữ (0) Xâm lấn TKTW lúc chẩn □ CNS–1 (1) □ CNS–2 (2) □ CNS–3 (3) đoán □ TLP+ (4) □ Đa bội NST □ t(12;21) Bất thường di truyền □ Thiểu bội NST □ t(9;22) □ t(4;11) tái xếp 11q23 khác □ t(1;19) □ A1 (1) □ A2 (2) □ B1 (4) □ B2 (5) □ T1 (6) □ T2 (7) Nhạy corticoid N8 □ Có (1) □ Khơng (0) Nhạy hóa trị liệu N21 □ Có (1) □ Khơng (0) Phân nhóm FRALLE 2000 MRD sau công □ A3 (3) □ Không xác định (0) □