Trong ngành hóa dược,chúng ta được học và nghiên cứu rất nhiều loại phản ứng như:Phản ứng oxy hóa khử, Phản ứng thế, Phản ứng trùng hợp, phản ứng chuyển vị, phản ứng ngưng tụ… nhưng trong đó phản ứng chuyển vị và phản ứng ngưng tụ là một trong những phản ứng hữu cơ quan trọng trong quá trình sản xuất thuốc tiêm . Sau đây trong bài tiểu luận của chúng em sẽ giúp các bạn tìm hiểu rõ hơn về 3 vấn đề như sau : MỤC TIÊU HỌC TẬP: 1.Phản ứng ngưng tụ 2.Phản ứng chuyển vị 3. Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm 1.PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ 1.1 Định nghĩa phản ứng ngưng tụ là : Phản ứng tạo nên hợp chất mới, bằng cách loại ra từ một hay nhiều hợp chất ban đầu, các nguyên tử hoạt động hoặc các nhómchức dưới dạng các sản phẩm như H2O, HCl, C2H5OH, NH3… 1.2 Cơ chế của phản ứng ngưng tụ: Làm cho bộ khung C của phân tử dài ra. Quá trình tạo liên kết CO,CN,CS. 1.3 Tác nhân phản ứng Nhiều phản ứng ngưng tụ cần sử dụng tác nhân để thức hiện quá trình. Tác nhân loại nước: H2SO4, HCl, P2O5, POCl3, kali, natriacetat, SnCl4. Tác nhân loại HCl: AlCl3 ZnCl2, pyridine, Na2CO3, NaOH, hỗn hống Na. Tác nhân alcol: Na kim loại, natriacetat, natriethylat. Tác nhân loại NH3: ZnCl2, acid proton. Qúa trình ngưng tụ xảy ra trong cùng 1 phân tử được gọi là ngưng tụ nội phân tử hoặc giữa các phân tử với nhau ta có ngưng tụ phân tử. 1.4 Các loại phản ưng ngưng tụ Dựa vào các sản phẩm phụ tạo thành trong phản ứng người ta phân loại quá trình phản ứng ngưng tụ sau :
BỘ MÔN : KỸ THUẬT SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM Đề tài : PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ,PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ VÀ KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM Trong ngành hóa dược,chúng ta học nghiên cứu nhiều loại phản ứng như:Phản ứng oxy hóa khử, Phản ứng thế, Phản ứng trùng hợp, phản ứng chuyển vị, phản ứng ngưng tụ… phản ứng chuyển vị phản ứng ngưng tụ phản ứng hữu quan trọng trình sản xuất thuốc tiêm Sau tiểu luận chúng em giúp bạn tìm hiểu rõ vấn đề sau : MỤC TIÊU HỌC TẬP: 1.Phản ứng ngưng tụ 2.Phản ứng chuyển vị Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm 1.PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ 1.1 Định nghĩa phản ứng ngưng tụ : Phản ứng tạo nên hợp chất mới, cách loại từ hay nhiều hợp chất ban đầu, nguyên tử hoạt động nhómchức dạng sản phẩm H2O, HCl, C2H5OH, NH3… 1.2 Cơ chế phản ứng ngưng tụ: - Làm cho khung C phân tử dài -Quá trình tạo liên kết C-O,C-N,C-S 1.3 Tác nhân phản ứng Nhiều phản ứng ngưng tụ cần sử dụng tác nhân để thức trình - Tác nhân loại nước: H2SO4, HCl, P2O5, POCl3, kali, natri-acetat, SnCl4 - Tác nhân loại HCl: AlCl3 ZnCl2, pyridine, Na2CO3, NaOH, hỗn hống Na - Tác nhân alcol: Na kim loại, natri-acetat, natri-ethylat - Tác nhân loại NH3: ZnCl2, acid proton Qúa trình ngưng tụ xảy phân tử gọi ngưng tụ nội phân tử phân tử với ta có ngưng tụ phân tử 1.4 Các loại phản ưng ngưng tụ Dựa vào sản phẩm phụ tạo thành phản ứng người ta phân loại trình phản ứng ngưng tụ sau : - Ngưng tụ loại nước - Ngưng tụ loại HCL - Ngưng tụ loại alcol - Ngưng tụ loại NH3 - 4.1 :Ngưng tụ loại nước - 4.1.1 : Các phản ứng điển hình - 4.1.1.1 :Phản ứng aldehyde, ceton với amin tạo base Shiff: - Đây phản ứng đặc trưng nhóm carbonyl C xt O + NH2 Z C OH -H2O C N Z NHZ Z=R, Ar, NHCONH2, NHCSNH2, NHPh xt= acid proton - 4.2 Ngưng tụ loại HCL - Đây phản ứng ngưng tụ quan trọng, tạo nhiều hợp chất trung gian cho công nghệ tổng hợp hóa học Điển hình cho ngưng tụ phản ứng FriedeiCraft: O C O H + Cl C Ar(R) Ar(R) xt + HCl - Xúc tác cho phản ứng acid Lewis: AlCl3, ZnCl2, FeCl2 - Phản ứng Friedei-Craft sảy theo chế SE Xúc tác acid đóng vai trị tạo tác nhân điện tử: - RCOCL + ALCL3 RCO[ALCL4] H RCO[ALCL4] + ArH COR[ALCL4] COR + HCl + - Ứng dụng: tổng hợp acridon khung nhóm thuốc sốt rét nhân acridin (Quinacrin) O COCL H xt + HCL N H N H 4.3: Ngưng tụ loại ancol Trong tổng hợp hóa dược, ngưng tụ loại sử dụng so với hai loại Tuy nhiên, tổng hợp số ceton vòng Đặc biệt ứng dụng tổng hợp thuốc nhân pyzazolon quinolon kháng khuẩn VD: - Tổng hợp nguyên liệu cho thuốc hạ nhiệt nhân pyrazolon: H3C H C CH OH C H O -H2O, -C2H5OH H OC2H5 H HN H3C N N O C6H5 C6H5 Phản ứng tạo thành nhân pyzazolon trình ngưng tụ vừa loại nước vừa loại ancol -Tổng hợp quinolin kháng khuẩn: O EtO EtOOC COOEt C + C EtO H NH2 O C COOEt COOEt N H N H 4.4 : Ngưng tụ loại NH3 Ngưng tụ loại sử dụng số trường hợp sau: - Tổng hợp indol (E Fisher): Phản ứng tổng hợp xảy theo sơ đồ sau: O HN CH2 R CH CH2 R HC CH CH NH2 R HN NH HN N R H+/ZnCl2 N H C HC R CH NH H CH C R HC NH NH2 NH2 NH2 -NH3 R N H -Tổng hợp nhân pyrazolon: Ngưng tụ aceto- acetylamind với phenylhydrazin tạo nhân pyrazolon theo phương pháp hiệu xuất tốt so với phương pháp loại alcol CH3 + NH2 CO H2C H N CH3 Ar O CONH2 N + NH3 + H2O N Ar Ưng dụng: Ngưng tụ phản ứng quan trọng tổng hợp thuốc Hóa dược tổng hợp nhiều hợp chất trung gian Hóa học hữu Phản ứng ứng dụng nhiều để tổng hợp nhân pyrazolon thuốc hạ nhiệt anagin; nhân imidazole thuốc metronidazole, tinidazol; nhân quinolin isoquinolin thuốc sốt rét, lị chống co thắt … PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ 2.1 Định nghĩa: - Phản ứng chuyển vị phản ứng xảy ra, phân tử có nhóm chuyển từ vị trí sang vị trí khác tác dụng tác nhân hóa học Phổ biến chuyển vị từ nguyên tử sang ngun tử cạnh nó, hay cịn gọi chuyển vị 1-2 Phản ứng chuyển vị quan trọng dùng nhiều cơng nghiệp tổng hợp hóa dược Dựa vào chất điểm khởi đầu (A) điểm cuối ( B) người ta chia làm loại chuyển vị: - Chuyển vị từ C đến C - Chuyển vị từ C đến N - Chuyển vị từ C đến O - Chuyển vị từ N đến C - Chuyển vị từ O đến C 2.2 Cơ chế phản ứng chuyển vị ANION-1,2: Bước 1: Dưới tác dụng tác nhân hóa học nhóm tách mang theo đơi điện tử tự , hình thành trạng thái điện tử sáu nguyên tử B.Vì chuyển vị gọi “chuyển vị điện tử sáu” Bước 2: Anyon Y vừa tách di chuyển gần A B liên kết hóa học tạm thời ( Y tạo với A B liên kết vòng ba cạnh ) Bước 3: Nguyên tử B loại proton tạo thành carbanion , carbanion tạo thành liên kết π với carbon bên cạnh dẫn đến chuyển vị tách loại tác nhân nhân Nu(-) gắn với nguyên tử A , ta có chuyển vị thay Cơ chế trình chuyển vị anion – 1,2 thể qua sơ đồ sau : R1 C R1 R1 H C C C - H2O H C C H H R1 R1 -HH R1 C C C C H Nu (Chuyển vị tách loại) Nu R1 C C ( Chun vÞ Thay ThÕ) H 2.3 : Các loại phản ứng chuyển vị 2.3.1 :Chuyển vị -1,2 từ carbon đến carbon 2.3.1.1 :Chuyển vị Wagner –Meerwein ( G.Wagner-1899, Meerwein -1910) Sơ đồ phản ứng sau: - Xúc tác cho phản ứng acid proton acid Lewis - Nếu thay alcol dẫn xuất halogen amin thực phản ứng chuyển vị Khi , phản ứng mang tên “ chuyển vị Demjanov” Với dẫn chất halogen dùng xúc tác Ag 2O , với amin xúc tác acid nitrơ Các chuyển vị kiểu Wager- Meerwein sử dụng để mở rộng thu hẹp hợp chất vịng.Ví dụ: - Các điều kiện phản ứng : Chuyển vị Wager- Meerwein dẫn chất halogen tiến hành dung môi không proton (ví dụ: nitrometan SO lỏng), xúc tác cho q trình dehalogen hóa acid Lewis SnCl4, HgCl2 Với ancol xúc tác tác nhân dehydrat hóa (H 2SO4 AL2O3 nhiệt độ cao) Chuyển vị Demjanov amin tiến hành dung dịch nước có pH = 3-7 Lượng NaNO2 sử dụng thừa khoảng 50% 2.3.1.4 :Tổng hợp Arndt- Eistert chuyển vị Wolff Các diazoceton tác dụng nhiệt , xúc tác bạc oxyd chuyển vị thành xeten.Chất phản ứng với tác nhân nhân môi trường phản ứng , tạo dẫn xuất acid carboxylic có mạch carbon tăng lên C Vì chưa chứng minh tồn hợp chất cacben Do chế giải thích sau: ** Tổng hợp Arndt- Eister: Là phản ứng tổng hợp ester có số carbon tăng lên C từ clorid acid diazomethan Tác nhân nhân sử dụng phản ứng alcol , nên sản phẩm thu ester : Tổng hợp Arndt-Eister rút ngắn phương pháp điều chế acid carboxylic dẫn chất có mạch carbon tăng lên C từ clorid acid tương ứng Nếu thay clorid acid ceton phản ứng chuyển vị kiểu Wolff với diazoalkan, thu ceton khác có mạch carbon tăng lên một: Phản ứng sử dụng có hiệu để mở rộng mạch ceton vòng: ** Các điều kiện phản ứng : - Nhỏ từ từ dung dịch clorid acid benzen khan vào dung dịch làm lạnh diazometan ether, benzen hay dioxan Sau HCL ngừng giải phong để yên hỗn hợp 10-12 nhiệt độ phòng, thu dung dịch chứa diazoceton Nếu điều chế acid, 60-70oC nhỏ từ từ dung dịch diazoceton dioxan vào dung dịch AgNO3 nước có chứa natri thiosulfat huyền phù Ag2O dung dịch natri thiosulfat - Điều chế ester cho từ từ huyền phù ancol Ag 2O vào dung dịch diazoceton ancol tuyệt đối - Điều chế amid nhỏ giọt amoniac vào dung dịch ancol diazoceton huyền phù Ag2O nhỏ từ từ dung dịch AgNO3 amoniac đặc vào dung dịch diazoceton ancol nóng - Lượng xúc tác sử dụng phản ứng từ vài phần trăm đến 20-25% ** Ứng dụng phản ứng: Đây phương pháp nối dài mạch carbon acid hữu cơ: Ví dụ: Có thể sử dụng cho lacton acid carboxylic chưa no: 10 Phản ứng gọi tổng hợp Hock Đây sở phương pháp điều chế phenol aceton qua trung gian cumol-peroxyd: 2.4 Chuyển vị -1,2 từ oxy đến carbon Chuyển vị Witting ( G.Witting-1942) Dưới tác dụng phenyl –lithium, số ether chuyển vị theo chế “cation1,2” giống chuyển vị Stevens, tạo thành alcol bậc ba: Trong phát triển ngành sản xuất công nghiệp dược đại có nhiều loại, dạng bào chế dược phẩm khác để đạt mục tiêu điều trị : Viên ngậm lưỡi,viên bao tan ruột ,viên đặt hậu mơn,viên nén,thuốc tiêm… dạng thuốc tiêm dạng bào chế tiên tiến đại ,sinhkhar dụng cao có cách bào chế đặc biệt.Hai phản ứng ngưng tụ chuyển vị phản ứng quan trọng trình sản xuất thuốc tiêm Sau chúng em xin trình bày mục tiêu số học: KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM 3.1 Định nghĩa: Thuốc tiêm chế phẩm vô khuẩn ,ở dạng lỏng(hỗn dịch,dung dịch,nhũ tương) dạng bột khô dùng pha thành dung dịch hay hỗn dịch để tiêm vào thể theo đường tiêm khác 14 Do tính chất đường dùng, nên để sản xuất thuốc tiêm đòi hỏi yêu cầu cao nghiên cứu thiết kế công thức, nhà xưởng, thiết bị sản xuất đảm bảo chất lượng Thuốc tiêm được sản xuất từ thành phần nghiên cứu chọn lựa kỹ càng, sở yếu tố sau: - Đường tiêm sử dụng - Thể tích tiêm - Dung mơi hịa tan dược chất - Áp suất thẩm thấu dung dịch - Chất bảo quản sử dụng - PH dung dịch - Độ ổn định dược chất phương pháp tiệt khuẩn - Tỷ trọng dung dịch - Các đặc tính phân tán hệ( với thuốc tiêm dạng hỗn dịch nhũ tương) - Yêu cầu độ dung dịch - Đặc tính sinh dược học dạng thuốc - Bao bì đóng gói Thuốc tiêm có nhiều dạng bào chế khác ( dung dịch – nước dầu; hỗn dịch – nước dầu; nhũ tương – dầu/ nước nước/ dầu; bột pha tiêm),.Về mặt thể chất, dược chất thường có dạng rắn lỏng thuốc tiêm thường dung dịch rắn/ lỏng lỏng/lỏng, nhiên khí (nitơ) hay sử dụng để bảo quản dung dịch thuốc tiêm nên cần ý đến loại dung dịch khí/lỏng 3.2 Ưu nhược điểm điểm dạng thuốc 3.2.1 Ưu điểm: Do sử dụng cách đưa trực tiếp vào mơ thể nên thuốc tiêm có nhiều ưu điểm mà dạng thuốc khác khơng có như: - Cho tác dụng nhanh - Là đường dùng thuận lợi để bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài 15 - Đường dùng thuận lợi cho mục đích ni dưỡng - Thay đường uống trường hợp cần thiết 3.2.2 Nhược điểm Bên cạnh thuốc tiêm có số nhược điểm như: - Gây đau tiêm - Cần có cơng cụ đặc biệt để đưa thuốc vào thể - Cần có cán có chun mơn, giám sát q trình sử dụng - Kỹ thuật sản xuất khó ( yêu cầu cao tiêu chuẩn chất lượng) 3.3 Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm 3.3.1 Các yêu cầu chung dạng thuốc tiêm 3.3.1.1 Độ Dung dịch thuốc tiêm phải suốt, khơng có dị vật Dược điển Anh yêu cầu ml dung dịch tối đa 1000 tiểu phân có kích thước >2mcm 100 tiểu phân có kích thước >5mcm - Ngăn ngừa loại bỏ dị vật dung dịch trình sản xuất - Kiểm tra sản phẩm giai đoạn cuối để loại bỏ ống có dị vật - Trong điều kiện thường, mát người nhận biết dị vật có kích thước >50mcm - Như vậy, u cầu độ dung dịch thuốc tiêm chưa giải triệt để, thách thức với nhà sản xuất 3.3.1.2 Độ nhiễm khuẩn Thuốc tiêm phải vô khuẩn Mức độ vô khuẩn thuốc tiêm hiểu có tính tương đối, khơng phân biệt loại vi sinh vật thường yêu cầu tiệt khuẩn mức 10-6 - Người sản xuất đào tạo, có kinh nghiệm u thích cơng việc - Nhà xưởng thiết kế xây dựng đạt tiêu chuẩn, vệ sinh - Thực trình tiệt khuẩn với dung mơi dụng cụ - Mỗi lơ sản phẩm sản xuất hồn chỉnh ca sản xuất 16 - Độ vô trùng tiêu chuẩn để đánh giá tuổi thọ sản phẩm ( đặc biệt dung dịch acid amin) 3.3.1.3 Khơng có chất gây sốt Khi tiêm truyền, dung dịch có chứa chất gây sốt gây phản ứng gây sốt Mặc dù yêu cầu bắt buộc thử với loại thuốc tiêm thể tích lớn (>15ml) liên quan đến loại thuốc tiêm yêu cầu bắt buộc kiểm nghiệm nguyên liệu pha tiêm ( ví dụ nước cất) Yêu cầu ảnh hưởng lớn đến tồn q trình sản xuất thuốc tiêm \ Chất gây sốt sản phẩm chuyển hóa vi sinh vật q trình phát triển, cho lipopolysaccharid; tan nước; kích thước từ 150nm; không bị phá hủy điều kiện tiệt khuẩn bình thường ( bị phá hủy nhiệt độ 1800C 3-4 giờ) 3.3.1.4 Tính đẳng trương \Tính đẳng trương thường bắt buộc Tính đẳng trương dung dịch thuốc tiêm ảnh hưởng đến số đặc tính dung dịch thuốc như: - Khả gây đau, ảnh hưởng tới mô sử dụng - Ảnh hưởng tới tốc độ hấp thu, phân bố, thải trừ thuốc Dung dịch tính tốn dựa vào độ hạ băng điểm dung dịch, dung dịch chuẩn thường dùng NaCl 0,9% có độ hạ băng điểm -0,56 0C ( huyết người độ hạ băng điểm vào khảng -0,530C) 3.3.1.5 pH dung dịch tiêm \Thuốc tiêm nên có pH gần pH sinh lý máu ( khoảng 7,4) \Dung dịch thuốc tiêm có pH gần với pH sinh lý làm cho thể dễ dung nạp thuốc gây đau tiêm \ Nếu dung dịch thuốc tiêm có pH nhỏ lớn gây buốt kích ứng tổ chức mơ tiêm, pH thuốc tiêm cần cân nhắc điều chỉnh mức phù hợp 3.4 Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm 3.4.1 Điều kiện sản xuất thuốc tiêm 17 \* Yếu tố môi trường sản xuất - Chuẩn bị sở vật chất,thiết bị pha chế: Phòng pha chế phải vố khuẩn:rửa trần sàn nhà phòng nước tinh khiết(nước RO,nước trao đổi ion) Lau dung dịch sát khuẩn :Cloramin B,T hay dung dịch phenol 0,5% Tiệt khuẩn khơng khí dung dịch formaldehyde đèn tử ngoại.cho hệ thống cấp lọc khí hoạt động -Thiết bị pha chế vơ khuẩn: Ngun liệu hóa chất dung mơi vơ khuẩn,tinh khiết cao Bao bì thủy tinh :vơ khuẩn,sạch bụi bẩn ,khơng có chất gây sốt sau tiệt khuẩn ,rửa nước,rửa dung dịch xà phòng(tốt dung nước khử khoáng) tráng lại 2,3 lần nước cất pha tiêm(tốt dùng nước lọc qua màng 0,45 để tráng)Tiệt khuẩn nhiệt khô 180 độ giờ.Trong trường hợp phải loại chất gây sốt cách triệt để sau rửa xà phịng tráng dung dịch acid hydrochloric 10%hoặc dung dịch acid sulfocromic Bao bì chất dẻo :xử lý tương tự thủy tinh,lựa chọn phương pháp tiệt khuẩn với chất dẻo.Bao bì polypropylene polyetylen tỷ trọng cao cso thể tiệt khuẩn nhiệt ẩm.Bao bì chất dẻo khác thường tiệt khuẩn khí ethylene oxyd Nút cao su rửa nước,luộc sôi với nước để loại parafin sáp bề mặt nút,rửa dung dịch chất tẩy rửa(dùng tetrenatripyrophosphat trinatri phosphate),rửa nước,tráng lại nước cất pha tiêm,tiệt khuẩn nhiệt ẩm nồi hấp 121 độ trogn 30 phút.Bao bì sau rửa tiệt khuẩn đạt yêu cầu dùng khoảng thời gian quy định thời gian quy đinh phải xử lý lại -Vệ sinh người:những người trực tiếp tham gia dây chuyền sản xuất phải huấn luyện kỹ thuật vê vệ sinh cá nhân,tuân thủ quy trình vệ sinh cá nhân người có liên quan đến cơng đoạn sản xuất như;rửa tay,thay quần áo chuyên dụng kể mũ,mạng,bọc Giaays ,găng tay cao su…đã 18 xử lý vô khuẩn,Người sản xuất trực tiếp sau qua chốt gió vào phòng pha chế Sản xuất thuốc tiêm truyền tiến hành khu vực nhà xưởng với thiết kế điều kiện vô trùng đặc biệt theo hướng dẫn GMP sản xuất thuốc vô khuẩn Đối với việc sản xuất chế phẩm vơ trùng, có cấp độ phân biệt sau: - Cấp độ A:khu vực cục cho thao tác có nguy cao đóng lọ làm kín cục vơ trùng ,Thông thường điều kiện tạo laminar Các laminar phải cung cấp khơng khí đồng với tốc độ khoảng 0,45m/ s+/_ 20% vị trí làm việc - Cấp độ B :trong pha chế đóng lọ vơ trùng ,cấp độ mối trường phụ cận cho khu vực có cấp độ A - Cấp độ D :khu vực sách để thực cơng đoạn quan trọng q trình sản xuất sản phẩm vơ trùng - Để đạt khơng khí cấp độ B, C D, số lần trao đổi khơng khí cần phù hợp với kích thước phịng, với thiết bị số nhân viên có mặt đó.Thơng thường, với phịng có dịng khơng khí ổn định có lọc HEPA( High Efficicncy Particulate Ari Filter) thích hợp, số lần trao đổi khong khí phải 20 lần/giờ Bảng 14.1 Phân loại cấp độ phòng dựa mức độ nhiễm vi sinh vật số lượng tiểu phân khơng khí Cấp độ Số lượng tối đa tiểu phân cho phép/m3khơng khí Trạng thái nghỉ Trạng thái hoạt động A 3.500 3.500 Số sinh vật sống tối đa cho phép 1m3 khơng khí (CFU/m3) >1* B 3.500 350.000 2.000 10 C 350.000 2.000 3.500.000 20.000 100 D 3.500.000 20.000 Không quy định Không quy định 200 0,5-5,0µm >5,0µm 0,5-5,0µm Pha chế vơ trùng: 19 >5,0µm Giữ vật liệu vơ khuẩn: cấp A B Hoặc cấp C, lọc vô trùng tiệt trùng sau Pha chế dung dịch: cấp A cấp B Hoặc cấp C, dung dịch lọc vơ trùng sau Đóng thuốc: cấp A B *Yếu tố người: -Vệ sinh người:những người trực tiếp tham gia dây chuyền sản xuất phải huấn luyện kỹ thuật vê vệ sinh cá nhân,tuân thủ quy trình vệ sinh cá nhân người có liên quan đến cơng đoạn sản xuất như;rửa tay,thay quần áo chuyên dụng kể mũ,mạng,bọc giầy ,găng tay cao su…đã xử lý vô khuẩn,Người sản xuất trực tiếp sau qua chốt gió vào phịng pha chế - Người làm việc phân xưởng sản xuất thuốc tiêm nguồn nhiễm vi sinh vật phát bụi lớn Với trang bị bảo hộ bình thường người phát tán 100.000 tiểu phân có kích thước >0,3mcm phút Chính người tham gia sản xuất thuốc tiêm cần đào tạo kỹ kiến thức sản xuất thuốc vơ khuẩn, thích làm việc điều kiện có yêu cầu cao vệ sinh, không mắc bệnh truyền nhiễm 3.4.2 Nguyên liệu sản xuất thuốc tiêm 3.4.2.1 Dược chất – Tá dược Các nguyên liệu sử dụng để sản xuất thuốc tiêm cần đạt tiêu chuẩn 98% tinh khiết hóa học,ngồi chúng cần đạt tiêu chuẩn tinh khiết sinh học (vơ khuẩn ,khơng có chất gây sốt độc tính bất thường.) 3.4.2.2 Tá dược: Dung môi * Nước cất pha tiêm phải đạt tiêu chuẩn dược điển VN dùng 24 giờ,vơ khuẩn khơng có chất gây sốt,khơng có khí O2 ,khí CO2 chứa bình kín thép khơng gỉ có nắp đậy.Sử dụng khí trơ vào nước cất pha tiêm thu nước cất pha tiêm khơng có O2 CO2 * Các loại dung môi khác: - Các loại dung môi dầu: dầu thực vật tinh chế, dầu thực vật phân đoạn, este với acid béo để pha chế nhũ tương dầu nước 20