Bt công nghiệp dược phản ứng ngưng tụ, phản ứng chuyển vị và kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm

BỘ MÔN : KỸ THUẬT SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM Đề tài PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ, PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ VÀ KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM Giảng viên hướng dẫn: Thạc sỹ - HỒNG THỊ H Thành viên nhóm Họ tên Mã sinh Trần Thị Dung Trần Thị Kim Dung viên 1701631 1701652 Đánh máy ,thu thập tài liệu Thiết kế slide,bổ sung,thu thập Nguyễn Thị Thu 1701630 hình ảnh Làm dàn ý rà sốt nội dung Hường Nguyễn Thị Thu 1701626 Tra tên gọi công thức, thu thập tài 1701647 liệu Tổng hợp, chỉnh sửa, trình bày nội Hà Ngô Thị Vân Nhi Phân việc dung, đánh máy Đỗ Thị Thúy 1701651 Thu thập tài liệu hình ảnh Trong ngành hóa dược,chúng ta học nghiên cứu nhiều loại phản ứng như:Phản ứng oxy hóa khử, Phản ứng thế, Phản ứng trùng hợp, phản ứng chuyển vị, phản ứng ngưng tụ… phản ứng chuyển vị phản ứng ngưng tụ phản ứng hữu quan trọng trình sản xuất thuốc tiêm Sau tiểu luận chúng em giúp bạn tìm hiểu rõ vấn đề sau : Phản ứng ngưng tụ Phản ứng chuyển vị Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ 1.1 Phản ứng tạo nên hợp chất mới, cách loại từ hay nhiều hợp chất ban đầu, nguyên tử hoạt động nhóm chức dạng sản phẩm H2O, HCl, C2H5OH, NH3… 1.2 Cơ chế phản ứng ngưng tụ: - Làm cho khung C phân tử dài -Quá trình tạo liên kết C-O,C-N,C-S 1.3 Tác nhân phản ứng Nhiều phản ứng ngưng tụ cần sử dụng tác nhân để thức trình - Tác nhân loại nước: H2SO4, HCl, P2O5, POCl3, kali, natri-acetat, SnCl4 - Tác nhân loại HCl: AlCl3 ZnCl2, pyridine, Na2CO3, NaOH, hỗn hống Na - Tác nhân alcol: Na kim loại, natri-acetat, natri-ethylat - Tác nhân loại NH3: ZnCl2, acid proton Quá trình ngưng tụ xảy phân tử gọi ngưng tụ nội phân tử phân tử với ta có ngưng tụ phân tử 1.4 Các loại phản ứng ngưng tụ Dựa vào sản phẩm phụ tạo thành phản ứng người ta phân loại trình phản ứng ngưng tụ sau : - Ngưng tụ loại nước - Ngưng tụ loại HCL - Ngưng tụ loại Alcol - Ngưng tụ loại NH3 - 4.1 :Ngưng tụ loại nước - 4.1.1 : Các phản ứng điển hình - 4.1.1.1 :Phản ứng aldehyde, ceton với amin tạo base Shiff: - Đây phản ứng đặc trưng nhóm carbonyl - - 4.2 Ngưng tụ loại HCL - Đây phản ứng ngưng tụ quan trọng, tạo nhiều hợp chất trung gian cho cơng nghệ tổng hợp hóa học Điển hình cho ngưng tụ phản ứng Friedei-Craft: - Xúc tác cho phản ứng acid Lewis: AlCl3, ZnCl2, FeCl2 - Phản ứng Friedei-Craft xảy theo chế SE Xúc tác acid đóng vai trị tạo tác nhân điện tử: - + HCl + - Ứng dụng: tổng hợp acridon khung nhóm thuốc sốt rét nhân acridin (Quinacrin) 4.3: Ngưng tụ loại Ancol Trong tổng hợp hóa dược, ngưng tụ loại sử dụng so với hai loại Tuy nhiên, tổng hợp số ceton vịng Đặc biệt ứng dụng tổng hợp thuốc nhân pyzazolon quinolon kháng khuẩn VD: - Tổng hợp nguyên liệu cho thuốc hạ nhiệt nhân pyrazolon: Phản ứng tạo thành nhân pyzazolon trình ngưng tụ vừa loại nước vừa loại ancol -Tổng hợp quinolin kháng khuẩn: 4.4: Ngưng tụ loại NH3 Ngưng tụ loại sử dụng số trường hợp sau: - Tổng hợp indol (E Fisher): Phản ứng tổng hợp xảy theo sơ đồ sau: -Tổng hợp nhân pyrazolon: Ngưng tụ aceto- acetylamind với phenylhydrazin tạo nhân pyrazolon theo phương pháp hiệu xuất tốt so với phương pháp loại alcol Ứng dụng: Ngưng tụ phản ứng quan trọng tổng hợp thuốc Hóa dược tổng hợp nhiều hợp chất trung gian Hóa học hữu Phản ứng ứng dụng nhiều để tổng hợp nhân pyrazolon thuốc hạ nhiệt anagin; nhân imidazole thuốc metronidazole, tinidazol; nhân quinolin isoquinolin thuốc sốt rét, lị chống co thắt … 2: PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ 2.1 Phản ứng chuyển vị phản ứng xảy ra, phân tử có nhóm chuyển từ vị trí sang vị trí khác tác dụng tác nhân hóa học Phổ biến chuyển vị từ nguyên tử sang nguyên tử cạnh nó, hay gọi chuyển vị 1-2 Phản ứng chuyển vị quan trọng dùng nhiều công nghiệp tổng hợp hóa dược Dựa vào chất điểm khởi đầu (A) điểm cuối ( B) người ta chia làm loại chuyển vị: - Chuyển vị từ C đến C - Chuyển vị từ C đến N - Chuyển vị từ C đến O - Chuyển vị từ N đến C - Chuyển vị từ O đến C 2.2 Cơ chế phản ứng chuyển vị ANION-1,2: Bước 1: Dưới tác dụng tác nhân hóa học nhóm tách mang theo đơi điện tử tự , hình thành trạng thái điện tử sáu ngun tử B.Vì chuyển vị cịn gọi “chuyển vị điện tử sáu” Bước 2: Anyon Y vừa tách di chuyển gần A B liên kết hóa học tạm thời (Y tạo với A B liên kết vòng ba cạnh) Bước 3: Nguyên tử B loại proton tạo thành carbanion , carbanion tạo thành liên kết π với carbon bên cạnh dẫn đến chuyển vị tách loại tác nhân nhân Nu(-) gắn với nguyên tử A , ta có chuyển vị thay Cơ chế q trình chuyển vị anion – 1,2 thể qua sơ đồ sau : 2.3 : Các loại phản ứng chuyển vị 2.3.1 Chuyển vị -1,2 từ carbon đến carbon 2.3.1.1 Chuyển vị Wagner –Meerwein ( G.Wagner-1899, Meerwein -1910) Sơ đồ phản ứng sau: - Xúc tác cho phản ứng acid proton acid Lewis - Nếu thay alcol dẫn xuất halogen amin thực phản ứng chuyển vị Khi , phản ứng mang tên “ chuyển vị Demjanov” Với dẫn chất halogen dùng xúc tác Ag2O , với amin xúc tác acid nitrơ Các chuyển vị kiểu Wager- Meerwein sử dụng để mở rộng thu hẹp hợp chất vịng.Ví dụ: - Các điều kiện phản ứng : Chuyển vị Wager- Meerwein dẫn chất halogen tiến hành dung mơi khơng proton (ví dụ: nitrometan SO2 lỏng), xúc tác cho q trình dehalogen hóa acid Lewis SnCl4, HgCl2 Với ancol xúc tác tác nhân dehydrat hóa (H2SO4 AL2O3 nhiệt độ cao) Chuyển vị Demjanov amin tiến hành dung dịch nước có pH = 3-7 Lượng NaNO2 sử dụng thừa khoảng 50% 2.3.1.4 Tổng hợp Arndt- Eistert chuyển vị Wolff Các diazoceton tác dụng nhiệt , xúc tác bạc oxyd chuyển vị thành xeten.Chất phản ứng với tác nhân nhân môi trường phản ứng , tạo dẫn xuất acid carboxylic có mạch carbon tăng lên 1C Vì chưa chứng minh tồn hợp chất cacben Do chế giải thích sau: ** Tổng hợp Arndt- Eister: Là phản ứng tổng hợp ester có số carbon tăng lên 1C từ clorid acid diazomethan Tác nhân nhân sử dụng phản ứng alcol , nên sản phẩm thu ester : Tổng hợp Arndt-Eister rút ngắn phương pháp điều chế acid carboxylic dẫn chất có mạch carbon tăng lên 1C từ clorid acid tương ứng Nếu thay clorid acid ceton phản ứng chuyển vị kiểu Wolff với diazoalkan, thu ceton khác có mạch carbon tăng lên một: Phản ứng sử dụng có hiệu để mở rộng mạch ceton vòng: ** Các điều kiện phản ứng : - Nhỏ từ từ dung dịch clorid acid benzen khan vào dung dịch làm lạnh diazometan ether, benzen hay dioxan Sau HCL ngừng giải phóng để n hỗn hợp 10-12 nhiệt độ phòng, thu dung dịch chứa diazoceton Nếu điều chế acid, 60-70oC nhỏ từ từ dung dịch diazoceton dioxan vào dung dịch AgNO3 nước có chứa natri thiosulfat huyền phù Ag2O dung dịch natri thiosulfat - Điều chế ester cho từ từ huyền phù ancol Ag2O vào dung dịch diazoceton ancol tuyệt đối - Điều chế amid nhỏ giọt amoniac vào dung dịch ancol diazoceton huyền phù Ag2O nhỏ từ từ dung dịch AgNO amoniac đặc vào dung dịch diazoceton ancol nóng - Lượng xúc tác sử dụng phản ứng từ vài phần trăm đến 20-25% ** Ứng dụng phản ứng: Đây phương pháp nối dài mạch carbon acid hữu cơ: Ví dụ: Có thể sử dụng cho lacton acid carboxylic chưa no: Trong tổng hợp papaverin, phản ứng Arndt-Eister ứng dụng để tổng hợp trung gian amid: 2.3.2 Chuyển vị -1,2 từ carbon đến nitơ 2.3.2.1 Phản ứng thoái phân amid kiểu Hofmann(Hofmann- 1881) Các amid tác dụng hypohalogenid, thoái phân tạo thành amin bậc nhất: Đây phương pháp điều chế amin bậc tinh khiết từ amid ** Điều kiện phản ứng: - Tác nhân tạo N-halogenid NaOBr, NaOCl Cần tính toán để lượng halogen thừa 10%, lượng kiềm NaOH gấp 4-5 lần - Nhiệt độ phản ứng 70-80oC ** Ứng dụng phản ứng : Phản ứng thoái phân Hofmann sử dụng để điều chế amin bậc có mạch carbon giảm C từ amid tương ứng Ví dụ: Điều chế α −ω -diamin có mạch carbon ngắn hai carbon từ amid tương ứng: Khi thoái phân diethyl – malonic – diamid, thu diethylhydantoin Trong công nghiệp, phương pháp sử dụng để sản xuất acid antranilic từ phthalimid 2.3.2.2 Chuyển vị Curtius (T.Curtius- 1894) Khi đun azit acid carboxylic (R-CON3) dung mơi trơ , loại N2 tạo thành “ nitren” , sau chuyển vị thành isocianat Isocyanat phân lập riêng từ hỗn hợp phản ứng dung mơi trơ Nhưng dễ phản ứng với tác nhân nhân cho sản phẩm cộng hợp: - Với nước tạo amid thế, sau thuỷ phân thành amin bậc nhất: - Với alcol tạo uretan: - Với amin bậc bậc hai, tạo thành carbamid: 2.3 Chuyển vị -1,2 từ carbon đến oxy 2.3.1 Chuyển vị Baeyero-Villiger( A.Baeyero,V.Villiger- 1899-1990) Ceton tác dụng với peroxyd ( hydrogen-peroxyd , acid percarboxylic) chuyển vị thành ester: Cũng coi chuyển vị Baeyer-Villiger phương pháp oxy hóa chọn lọc Vì điều kiện phản ứng nhẹ nhàng tính chọn lọc cao, nên ngày sử dụng rộng rãi Ứng dụng phản ứng: - Phản ứng thường sử dụng để xác định cấu trúc ceton có cấu trúc phức tạp - Vì hiệu suất phản ứng tương đối tốt chọn lọc cao, nên sử dụng để chuyển hóa số ceton thành ester qui mô công nghiệp, đặc biệt điều chế hợp chất thiên nhiên - Ở quy mô công nghiệp, người ta sản xuất caprolactam từ cyclohexanon nhờ chuyển vị này: 2.3.2 Chuyển vị hydroperoxyd Các dẫn chất hydroperoxyd alcol bậc ba chứa tối thiểu nhóm aryl, tác dụng xúc tác acid chuyển vị thành O-aryl bán acetal, chất phân hủy thành ceton phenol Phản ứng gọi tổng hợp Hock Đây sở phương pháp điều chế phenol aceton qua trung gian cumol-peroxyd: 2.4 Chuyển vị -1,2 từ oxy đến carbon Chuyển vị Witting ( G.Witting-1942) Dưới tác dụng phenyl –lithium, số ether chuyển vị theo chế “cation1,2” giống chuyển vị Stevens, tạo thành alcol bậc ba: Trong phát triển ngành sản xuất công nghiệp dược đại có nhiều loại, dạng bào chế dược phẩm khác để đạt mục tiêu điều trị : Viên ngậm lưỡi,viên bao tan ruột ,viên đặt hậu mơn,viên nén,thuốc tiêm… dạng thuốc tiêm dạng bào chế tiên tiến đại ,sinhkhar dụng cao có cách bào chế đặc biệt.Hai phản ứng ngưng tụ chuyển vị phản ứng quan trọng trình sản xuất thuốc tiêm KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM 3.1 Thuốc tiêm chế phẩm vô khuẩn, dạng lỏng (hỗn dịch, dung dịch, nhũ tương) dạng bột khô dùng pha thành dung dịch hay hỗn dịch để tiêm vào thể theo đường tiêm khác Do tính chất đường dùng, nên để sản xuất thuốc tiêm đòi hỏi yêu cầu cao nghiên cứu thiết kế công thức, nhà xưởng, thiết bị sản xuất đảm bảo chất lượng Thuốc tiêm được sản xuất từ thành phần nghiên cứu chọn lựa kỹ càng, sở yếu tố sau: - Đường tiêm sử dụng - Thể tích tiêm - Dung mơi hòa tan dược chất - Áp suất thẩm thấu dung dịch - Chất bảo quản sử dụng - PH dung dịch - Độ ổn định dược chất phương pháp tiệt khuẩn - Tỷ trọng dung dịch - Các đặc tính phân tán hệ( với thuốc tiêm dạng hỗn dịch nhũ tương) - Yêu cầu độ dung dịch - Đặc tính sinh dược học dạng thuốc - Bao bì đóng gói Thuốc tiêm có nhiều dạng bào chế khác ( dung dịch – nước dầu; hỗn dịch – nước dầu; nhũ tương – dầu/ nước nước/ dầu; bột pha tiêm),.Về mặt thể chất, dược chất thường có dạng rắn lỏng thuốc tiêm 10 thường dung dịch rắn/ lỏng lỏng/lỏng, nhiên khí N hay sử dụng để bảo quản dung dịch thuốc tiêm nên cần ý đến loại dung dịch khí/lỏng Những điểm mạnh hạn chế dạng thuốc 3.2.1 Do sử dụng cách đưa trực tiếp vào mơ thể nên thuốc tiêm có nhiều ưu điểm mà dạng thuốc khác khơng có như: - Cho tác dụng nhanh - Là đường dùng thuận lợi để bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài - Đường dùng thuận lợi cho mục đích nuôi dưỡng - Thay đường uống trường hợp cần thiết 3.2.2 Bên cạnh thuốc tiêm có số hạn chế như: - Gây đau tiêm - Cần có cơng cụ đặc biệt để đưa thuốc vào thể - Cần có cán có chuyên mơn, giám sát q trình sử dụng - Kỹ thuật sản xuất khó ( yêu cầu cao tiêu chuẩn chất lượng) 3.3 KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM 3.3.1 Các yêu cầu chung dạng thuốc tiêm 3.3.1.1 Độ Dung dịch thuốc tiêm phải suốt, khơng có dị vật Dược điển Anh u cầu ml dung dịch tối đa 1000 tiểu phân có kích thước >2µm 100 tiểu phân có kích thước >5µm - Ngăn ngừa loại bỏ dị vật dung dịch trình sản xuất - Kiểm tra sản phẩm giai đoạn cuối để loại bỏ ống có dị vật - Trong điều kiện thường, mát người nhận biết dị vật có kích thước >50µm - Như vậy, u cầu độ dung dịch thuốc tiêm chưa giải triệt để, thách thức với nhà sản xuất 3.3.1.2 Độ nhiễm khuẩn Thuốc tiêm phải vô khuẩn Mức độ vô khuẩn thuốc tiêm hiểu có tính tương đối, khơng phân biệt loại vi sinh vật thường yêu cầu tiệt khuẩn mức 10-6 - Người sản xuất đào tạo, có kinh nghiệm u thích cơng việc - Nhà xưởng thiết kế xây dựng đạt tiêu chuẩn, vệ sinh - Thực trình tiệt khuẩn với dung môi dụng cụ - Mỗi lô sản phẩm sản xuất hoàn chỉnh ca sản xuất - Độ vô trùng tiêu chuẩn để đánh giá tuổi thọ sản phẩm (đặc biệt dung dịch acid amin) 3.3.1.3 Khơng có chất gây sốt Khi tiêm truyền, dung dịch có chứa chất gây sốt gây phản ứng gây sốt Mặc dù yêu cầu bắt buộc thử với loại thuốc tiêm thể tích lớn (>15ml) liên quan đến loại thuốc tiêm yêu cầu bắt buộc kiểm nghiệm nguyên liệu pha tiêm ( ví dụ nước cất) Yêu cầu ảnh hưởng lớn đến toàn trình sản xuất thuốc tiêm 11 Chất gây sốt sản phẩm chuyển hóa vi sinh vật trình phát triển, cho lipopolysaccharid; tan nước; kích thước từ 1-50nm; khơng bị phá hủy điều kiện tiệt khuẩn bình thường ( bị phá hủy nhiệt độ 1800C 3-4 giờ) 3.3.1.4 Tính đẳng trương Tính đẳng trương thường bắt buộc Tính đẳng trương dung dịch thuốc tiêm ảnh hưởng đến số đặc tính dung dịch thuốc như: - Khả gây đau, ảnh hưởng tới mô sử dụng - Ảnh hưởng tới tốc độ hấp thu, phân bố, thải trừ thuốc Dung dịch tính tốn dựa vào độ hạ băng điểm dung dịch, dung dịch chuẩn thường dùng NaCl 0,9% có độ hạ băng điểm -0,56 oC ( huyết người độ hạ băng điểm vào khảng -0,53oC) 3.3.1.5 pH dung dịch tiêm Thuốc tiêm nên có pH gần pH sinh lý máu ( khoảng 7,4) Dung dịch thuốc tiêm có pH gần với pH sinh lý làm cho thể dễ dung nạp thuốc gây đau tiêm Nếu dung dịch thuốc tiêm có pH q nhỏ q lớn gây buốt kích ứng tổ chức mơ tiêm, pH thuốc tiêm cần cân nhắc điều chỉnh mức phù hợp 3.3.1.6 Thể tích khối lượng -Sai số thể tích (với thuốc tiêm dịch lỏng) thể tích thuốc phải đạt 100 đến 115 % thể tích ghi nhãn với thuốc tiêm đóng ống 5ml,và 100 đên 110% với thuốc tiêm đóng ống 5ml -Độ đồng khối lượng(áp dụng với thuốc tiêm bột ±10% so với khối lượng trung bình theo dược điển Việt nam 3.3.1.7 Định tính,định lượng Phải đạt theo quy định tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm 3.4 Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm 3.4.1 Điều kiện sản xuất thuốc tiêm * Yếu tố môi trường sản xuất - Chuẩn bị sở vật chất,thiết bị pha chế: Phòng pha chế phải vố khuẩn:rửa trần sàn nhà phòng nước tinh khiết(nước RO,nước trao đổi ion) Lau dung dịch sát khuẩn :Cloramin B,T hay dung dịch phenol 0,5% Tiệt khuẩn không khí dung dịch formaldehyde đèn tử ngoại.cho hệ thống cấp lọc khí hoạt động -Thiết bị pha chế vơ khuẩn: Ngun liệu hóa chất dung mơi vơ khuẩn,tinh khiết cao Bao bì thủy tinh :vơ khuẩn,sạch bụi bẩn ,khơng có chất gây sốt sau tiệt khuẩn ,rửa nước,rửa dung dịch xà phòng(tốt dung nước khử khoáng) tráng lại 2,3 lần nước cất pha tiêm(tốt dùng nước lọc qua màng 0,45µm để tráng)Tiệt khuẩn nhiệt khơ 180oC giờ.Trong trường hợp phải loại chất gây sốt cách triệt để sau rửa xà phịng tráng dung dịch acid hydrochloric 10% dung dịch acid sulfocromic Bao bì chất dẻo :xử lý tương tự thủy tinh,lựa chọn phương pháp tiệt khuẩn với chất dẻo.Bao bì polypropylene polyetylen tỷ trọng cao 12 tiệt khuẩn nhiệt ẩm.Bao bì chất dẻo khác thường tiệt khuẩn khí ethylene oxyd Nút cao su rửa nước, luộc sôi với nước để loại parafin sáp bề mặt nút,rửa dung dịch chất tẩy rửa (dùng tetrenatripyrophosphat trinatri phosphate), rửa nước,tráng lại nước cất pha tiêm, tiệt khuẩn nhiệt ẩm nồi hấp 121oC 30 phút Bao bì sau rửa tiệt khuẩn đạt yêu cầu dùng khoảng thời gian quy định thời gian quy định phải xử lý lại -Vệ sinh người:những người trực tiếp tham gia dây chuyền sản xuất phải huấn luyện kỹ thuật vê vệ sinh cá nhân,tuân thủ quy trình vệ sinh cá nhân người có liên quan đến công đoạn sản xuất như;rửa tay,thay quần áo chuyên dụng kể mũ,mạng,bọc giầy, găng tay cao su…đã xử lý vô khuẩn, Người sản xuất trực tiếp sau qua chốt gió vào phịng pha chế Sản xuất thuốc tiêm truyền tiến hành khu vực nhà xưởng với thiết kế điều kiện vô trùng đặc biệt theo hướng dẫn GMP sản xuất thuốc vô khuẩn Đối với việc sản xuất chế phẩm vơ trùng, có cấp độ phân biệt sau: - Cấp độ A: khu vực cục cho thao tác có nguy cao đóng lọ làm kín cục vơ trùng ,Thơng thường điều kiện tạo laminar Các laminar phải cung cấp khơng khí đồng với tốc độ khoảng 0,45m/s+/_ 20% vị trí làm việc - Cấp độ B :trong pha chế đóng lọ vơ trùng ,cấp độ mơi trường phụ cận cho khu vực có cấp độ A - Cấp độ D :khu vực sách để thực cơng đoạn quan trọng q trình sản xuất sản phẩm vô trùng - Để đạt khơng khí cấp độ B, C D, số lần trao đổi khơng khí cần phù hợp với kích thước phịng, với thiết bị số nhân viên có mặt đó.Thơng thường, với phịng có dịng khơng khí ổn định có lọc HEPA( High Efficicncy Particulate Ari Filter) thích hợp, số lần trao đổi khơng khí phải 20 lần/giờ Bảng 14.1 Phân loại cấp độ phòng dựa mức độ nhiễm vi sinh vật số lượng tiểu phân khơng khí Cấp độ Số lượng tối đa tiểu phân cho phép/m3 khơng khí Trạng thái nghỉ Trạng thái hoạt động Số sinh vật sống tối đa cho phép 1m3 khơng khí (CFU/m3) 0,5-5,0µm >5,0µm 0,5-5,0µm >5,0µm A 3.500 3.500 >1* B 3.500 350.000 2.000 10 C 350.000 2.000 3.500.000 20.000 100 D 3.500.000 20.000 Không quy định Không quy định 200 Pha chế vô trùng: 13 Giữ vật liệu vô khuẩn: cấp A B Hoặc cấp C, lọc vô trùng tiệt trùng sau Pha chế dung dịch: cấp A cấp B Hoặc cấp C, dung dịch lọc vơ trùng sau Đóng thuốc: cấp A B *Yếu tố người: - Vệ sinh người:những người trực tiếp tham gia dây chuyền sản xuất phải huấn luyện kỹ thuật vê vệ sinh cá nhân,tuân thủ quy trình vệ sinh cá nhân người có liên quan đến cơng đoạn sản xuất như;rửa tay, hay quần áo chuyên dụng kể mũ, mạng, bọc giầy, găng tay cao su…đã xử lý vô khuẩn, Người sản xuất trực tiếp sau qua chốt gió vào phịng pha chế - Người làm việc phân xưởng sản xuất thuốc tiêm nguồn nhiễm vi sinh vật phát bụi lớn Với trang bị bảo hộ bình thường người phát tán 100.000 tiểu phân có kích thước >0,3µm phút Chính người tham gia sản xuất thuốc tiêm cần đào tạo kỹ kiến thức sản xuất thuốc vơ khuẩn, thích làm việc điều kiện có yêu cầu cao vệ sinh, không mắc bệnh truyền nhiễm 3.4.2 Nguyên liệu sản xuất thuốc tiêm 3.4.2.1 Dược chất – Tá dược Các nguyên liệu sử dụng để sản xuất thuốc tiêm cần đạt tiêu chuẩn 98% tinh khiết hóa học,ngồi chúng cần đạt tiêu chuẩn tinh khiết sinh học (vơ khuẩn ,khơng có chất gây sốt độc tính bất thường.) 3.4.2.2 Tá dược: Dung mơi * Nước cất pha tiêm phải đạt tiêu chuẩn dược điển VN dùng 24 giờ,vơ khuẩn khơng có chất gây sốt,khơng có khí O ,khí CO2 chứa bình kín thép khơng gỉ có nắp đậy.Sử dụng khí trơ vào nước cất pha tiêm thu nước cất pha tiêm khơng có O2 CO2 * Các loại dung môi khác: - Các loại dung môi dầu: dầu thực vật tinh chế, dầu thực vật phân đoạn, este với acid béo để pha chế nhũ tương dầu nước - Các dung môi đồng tan nước: Ethanol, propylen glycol, polyethylen glycol 400 sử dụng trường hợp làm tăng độ tan dược chất tan nước * Chất làm tăng độ tan:để làm tăng độ tan dược chất tan nước áp dụng: -Sử dụng hỗn hợp dung môi -Sử dụng chất làm tăng độ tan -Điều chỉnh pH *Chất chống oxy hóa:để chống oxy hóa cho dược chất thuốc tiêm phải áp dụng đồng thời biện pháp -Sử dụng hợp chất dung mơi tinh khiết 14 -Điều chỉnh pH thích hợp 7,4 -Loại khí O2 hịa tan nước cất trước hịa tan dược chất,đóng ống ,hàn ơng kết hợp nạp khí O2 *Chất sát khuẩn:duy trì vơ khuẩn thuốc tiêm trình sử dụng (đối với thuốc tiêm đa liều,thuốc tiêm liều không cần chất sát khuẩn.) VD:Benzakonium clorid,Thimerosal,Nipagin,Nipasol… * Chất đẳng trương;làm giảm khả gây đau,tổn thương hay hoại tử nơi tiêm… VD:Nacl, Kcl,Na2SO4… * Chất nhũ hóa,chất gây thấm để bào chế nhũ tương tiêm VD:Lecithin… Sử dụng chất gây thấm để bào chế hỗn dịch tiêm VD:Tween… 3.4.2.3 Vỏ đựng thuốc tiêm * Thủy tinh - Loại I: gọi thủy tinh trung tính, có khả kháng thủy phân tốt có thành phần đặc biệt ( hàm lượng B 2O3 cao – gọi thủy tinh Borat) Tuy nhiên pH cao (pH>9) thủy tinh bị phá hủy - Loại II: Thủy tinh loại II kháng thủy phân cao sử lý bề mặt SO2 (nung với sulfur nhiệt độ cao sau làm lạnh) - Loại III: Thủy tinh loại III kháng thủy phân (còn gọi thủy tinh kiềm), thường có thành phần gồm 75% SiO2; 10% CaO; 15% Na2O Ngồi cịn có loại thủy tinh silicon hóa bề mặt để tạo thêm lớp cách ly sơ nước ( silicon pilyme- polysiloxan, chứa khung Si – O, gắn với nhóm hữu – methyl phenyl) Các loại ống tiêm phần lớn chết tạo từ thủy tinh loại I, sử dụng để chứa thuốc tiêm nhạy cảm với kiềm (các alcaloid) Lọ đựng thuốc tiêm sản xuất từ thủy tinh loại I loại III, sản xuất từ thủy tinh kiềm dùng đóng gói dung dịch dầu dạng bột khô Để tránh ánh sáng, đóng ống thuốc ống thủy tinh màu Thủy tinh màu giúp tránh ánh sáng tốt nhiên làm cho việc kiểm tra dị vật dung dịch khó khăn *Chất dẻo *Polyethylen (PE) Căn vào tỷ trọng phân biệt PE thành loại khác nhau: hai loại thông thường hay sử dụng HDPE LDPE *Polyvinyl chlorid (PVC) Sản phẩm cần tiệt khuẩn bao bì đóng gói cuối sử dụng HDPE,PP PVC Tuy nhiên nhiệt độ biến dạng PE PVC gần với nhiệt độ hấp nguy hỏng sản phẩm cao *Cao su Được sử dụng làm vật liệu đóng gói, thực tế thường dùng cao su tổng hợp, (cao su butyl) 3.4.3 Quá trình sản xuất thuốc tiêm 15 3.4.3.1 Pha chế dung dịch Sơ đồ giai đoạn sản xuất thuốc tiêm Cân chia nguyên liệu Pha dung dịch Ống Khí (N2) Lọc Rửa Lọc Đóng ống, hàn ống Sấy Nước cất Hấp Kiểm tra ống hở Kiểm tra độ Dán nhãn Đóng gói Ví dụ: Công thức thuốc tiêm Prednisolon natri phosphat Prednisolon natri phosphat :2,00 g Niacinamid :2,50 g Dinatri edetat :0,05g Natri bisulfit :0,02g Phenol :0,05g Natri hydroxyd vừa đủ pH :7-8 Nước cất để pha tiêm vừa đủ:100ml 16 Kiểm nghiệm Prednisolon natri phosphate dễ bị thủy phân tiệt khuẩn dung dịch pha chế mơi trường vơ khuẩn,sau vơ khuẩn cách lọc qua màng lõi lọc 0,22 µm Trong q trình bảo quản prednisolon natri phosphate bị thủy phân tạo thành prednisolon tự tan nước nhờ có niacinamid có tác dụng hịa tan prednisolon tự đảm bảo độ dung dịch tiêm, thuốc tiêm đóng ống 1ml/ống Tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch bị dị ứng nặng,choáng phản vệ, viêm khớp… **Thay đổi pH Độ tan chất phụ thuộc vào mức độ phân ly, phân ly dược chất hòa tan tốt hơn.Vì pH dung dịch có liên hệ nhiều với độ tan **Dùng dung mơi bán phân cực để tăng độ tan chất VD: ethanol, glycerol, propylenglycol, PEG…,dung dịch manitol, sorbitol nước sử dụng dung mơi đồng tan ** Tạo phức:có loại phức :các phức liên hợp(coordination complex) phức phân tử(molecular complex).Ví dụ để tăng độ tan cafein thường sử dụng natri benzoate để tạo phức tăng độ tan 3.4.3.2 Lọc dung dịch Là phương pháp loại bỏ tạp chất rắn dung dịch cách cho chất lỏng (khí) qua màng lọc để giữ chất rắn lại,bên cạnh dung phương pháp lọc để loại bỏ vi sinh vật dung dịch 3.4.3.3 Rửa ống – Sấy ống Có hai phương pháp rửa ống ,phương pháp chân không phương pháp rửa phun, sau rửa thường sấy khô nhiệt cao (tới 250oC), q trình vừa có vai trị làm khơ vừa có vai trị tiệt khuẩn, loại chí nhiệt tố đồng thời giúp khử ứng lực thủy tinh làm cho trình hàn đạt hiệu suất cao 3.4.3.4 Nạp thuốc vào ống – Nạp khí trơ – Hàn ống Để nạp dung dịch thuốc vào ống thường sử dụng hai phương pháp : - Phương pháp chân khơng: phương pháp có nhiều nhược điểm nên áp dụng để nạp thuốc sản xuất loại ống đầu nhọn - Phương pháp đóng kim: phương pháp dùng phổ biến để phân liều sản xuất thuốc tiêm nay, trình đóng dung dịch thuốc, thiết bị có phận để loại bỏ khơng khí ống nạp N2 thay - Phương pháp hàn ống tiêm:có phương pháp hàn lia hàn kéo 3.4.3.5 Tiệt khuẩn Sau đóng ống,thuốc cần tiệt khuẩn sớm tốt,phương pháp hay sử dụng q trình sử dụng nhiệt độ kết hợp với độ ẩm cao,bằng cách sử dụng nước bão hòa áp suất cao 2atm(1210C/15 phút) để tiệt khuẩn 17 - Loại bỏ khơng khí khỏi nồi nạp nước - Giai đoạn hạ nhiệt độ - Tiệt khuẩn thiết bị hấp có bù áp 3.4.3.6 Loại bỏ ống hở Sau hấp tiệt khuẩn ,thường tiến hành kiểm tra để loại bỏ ống hở.Phương pháp tiến hành cách nhúng ống cịn nóng vào dung dịch màu (xanh methylen) nguội Những ống hở bị co thể tích gặp lạnh hút dung dich màu vào làm thay đổi màu sản phẩm loại bỏ sau đó.Phun nước tinh khiết rửa dung dịch màu làm mát ống, xả hết nước,hút chân không làm khô ống 3.4.3.7 Kiểm tra độ Giai đoạn đòi hỏi kiểm tra ống mắt(dưới ánh đèn quy định dược điển)để loại bỏ ống có dị vật,để đánh giá dị vật nhỏ 50µm cần phải sử dụng thiết bị điện tử để xác định độ đục 3.4.3.8 Dán nhãn đóng gói Có phương pháp in men lên ống dán nhãn giấy 3.5 Sản xuất điều kiện vô khuẩn * Các bước quy trình sản xuất vơ khuẩn - Sử dụng thiết bị vô khuẩn - Thùng chứa vô khuẩn - Pha chế dung dịch - Lọc loại vi khuẩn dung dịch - Nạp dung dịch vào bao bì vơ trùng điều kiện vơ khuẩn - Tiếp tục tiệt khuẩn Các màng lọc vi khuẩn thường chế tạo từ este cellulose, dày khảng 150µm, có loại đường kính lỗ lọc khác Để loại bỏ vi khuẩn, đường kính lỗ lọc cần cỡ 0,22µm ( chủng Pseudomonas aeruginosa có đường kính khoảng 0,30µm) Màng lọc tiệt khuẩn nôi hấp riêng hay sau gắn vào giá lọc Q trình lọc tiến hành áp suất dương âm thường tiến hành áp suất dương (có thể tới -7 bar) màng lọc thường mỏng chúng bị hỏng rách trình sử dụng bắt buộc phải kiểm tra đánh giá tính nguyên vẹn màng lọc(Ví dụ phương pháp xác định điểm sủi bọt bubble point) 18 Khơng khí loại bỏ vi khuẩn màng lọc.Trường hợp để tăng khả giữ vi sinh vật, phận tĩnh điện kích hoạt khơng khí chuyển qua màng lọc tiểu phân ngồi trường hợp bị giữ màng lọc giữ lại lực tĩnh điện 3.5.1 Đảm bảo chất lượng Để đảm bảo sản xuất thuốc tiêm đạt chất lượng độ tin cậy cao cần thiết phải có hệ thống kiểm tra chất lượng hoàn chỉnh ****Thực trạng sản xuất thuốc tiêm Việt nam : - Khó khăn ngành dược sản xuất thuốc tiêm giá thành đầu tư dây chuyền sản xuất lớn,giá bán sản phẩm thuốc tiêm lại thấp (Ví dụ: ống thuốc tiêm bắp vitamin B1 giá 500 đồng/ống dẫn tới khơng bù chi phí sản xuất, đầu tư nhiều doanh nghiệp không mặn mà đầu tư nghiên cứu phát triển sản xuất thuốc tiêm mà chọn đầu tư sản xuất thuốc đông y ,thuốc tân dược,thực phẩm chức đế sản xuất viên nén, viên nang Dây chuyền sản xuất đơn giản, dễ bán, dễ mang vác vận chuyển, dễ bảo quản dẫn tới việc công nghiệp dược sản xuất thuốc tiêm bị tụt hâu không phát triển - Đề xuất: Ngành cơng nghiệp dược nói chung cơng ty sản xuất thuốc nói riêng cần tạo xu hướng nghiên cứu sản xuất loại thuốc có giá trị cao thay sản phẩm giá trị thấp thuốc tiêm vitamin B1, B12,Novocain… Đối với thuốc tiêm ngồi tiêu chí chất lượng định tính ,định lượng,độ vơ khuẩn ,giới hạn nhiễm khuẩn, nội độc tố, pH, thể tích quy đinh Dược điển tiêu giới hạn tạp chất liên quan quan trọng Ví dụ: Cơng ty CPC1 năm qua mạnh dạn đầu tư dây chuyền công nghệ BFS dùng sản xuất thuốc tiêm nhỏ khí dung, sản xuất thuốc dạng lỏng đựng ống nhựa thay lọ thủy tinh sản xuất thành công loại thuốc tiêm: Palonosetron (điều trị hóa trị bệnh ung thư) Carbetocin (dùng cho sản phụ sau mổ) quy mô công nghiệp ,đây thuốc thiết thực sống mang lại lợi nhuận cao Đó yếu tố giúp nhà sản xuất khẳng định thương hiệu mặt chất lượng,hướng tới việc nâng cấp sản phẩm tương đương với sản phẩm lưu hành giới Địi hỏi nhà sản xuất phải có vốn đầu tư lớn, thành công 19 ... nén ,thuốc tiêm? ?? dạng thuốc tiêm dạng bào chế tiên tiến đại ,sinhkhar dụng cao có cách bào chế đặc biệt.Hai phản ứng ngưng tụ chuyển vị phản ứng quan trọng trình sản xuất thuốc tiêm KỸ THUẬT SẢN... ****Thực trạng sản xuất thuốc tiêm Việt nam : - Khó khăn ngành dược sản xuất thuốc tiêm giá thành đầu tư dây chuyền sản xuất lớn,giá bán sản phẩm thuốc tiêm lại thấp (Ví dụ: ống thuốc tiêm bắp vitamin... imidazole thuốc metronidazole, tinidazol; nhân quinolin isoquinolin thuốc sốt rét, lị chống co thắt … 2: PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ 2.1 Phản ứng chuyển vị phản ứng xảy ra, phân tử có nhóm chuyển từ vị trí