Chủ biên : PH CK.0000070968 GS TS TRỊNH VĂN BẢO H U PGS TS TRẦN THỊ THANH HƯƠNG 3UYẼN LIỆU 'ĩỂề&j?ĩ i b y tỵ i/ *MỈ NHÀ XUẤT BẢN GIÁO DỤC VIỆT NAM U H PH PH BỘ Y T Ế DI TRUYỀN Y HỌC (DÙNG CHO ĐÀO TẠO BÁC s ĩ ĐA KHOA) M ã số: Đ 01.X 10 H U (Tái bẳn lẩn th ứ tư) NHÀ XUẤT BẢN GIÁO DỤC VIỆT NAM C h ỉ đao biên soan: CỤC KHOA H Ọ C CÔNG NGHỆ VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ C hù biên: GS.TS TRỊNH VĂN BẢO PH PGS.TS TRẦN THỊ TH AN H HƯƠNG N h ữ n g ngư i biên soạn: GS.TS TRỊNH VĂN BAO PGS.TS PHAN THỊ HOAN PGS.TS TRẦN THỊ TH A N H HƯƠNG TS HOÀNG THỊ NGỌC LAN PGS.TS TRẦN THỊ LIÊN PGS.TS TRẦN ĐỨC PHẤN U PGS.TS PHẠM ĐỨC PHÙNG TS NGUYỄN VẢN R ự c TS NGUYỄN THỊ TRANG T h k ý biên soạn: H PGS.TS TRẦN THỊ TH AN H HƯƠNG Tham gia t ổ chức bàn tháo: ThS PIIÍ VĂN THÂM TS NGUN M ẠNH PHA Jđi«ì OỢóì i t ' ')IÍJỈí, J í ỹ Lới b ĩilệ u Thực m ộ t sô'điều Luật Giáo dục, Bộ Giáo dụ c & Đào tạo Bộ Y t ế ban hành chương b ìn h klĩu n g đào tạo Bác s ĩ đa khoa Bộ Y tê'tô’chức biên soạn tài liệu d y - học m ôn SỞ chuyên m ơn theo chương trình nhằm từ ng ỵ tế PH bước x â y d ự n g sách đ t chuẩn chuyên m ô n công tác đào tạo nhân lực Sách D I TR U Y Ề N y H O C biên soạn dưa vào chương trìn/i giáo dụ c Trường Đ ại học Y H N ộ i SỎ chương tì n h k h u n g đ ã p h ê duyệt Sách cắc tấc g iả GS.TS Trịnh Văn Bảo , PGS TS Phan Thị Hoan, PGS TS Trần Thị Thanh Hương, TS H oàng Thị N gọc Lan, PGS TS Trần Thị Liên, PGS TS Trần Đức Phân, PGS TS Phạm Đức Phùng, TS N g u y ễn Văn Rực, TS N g u yễn Thị Trang biên soạn theo p h n g châm: kiến ửìức bản, h ệ ứìơhg; n ộ i d u n g xác, khoa học, cập n h ậ t tiên khoa học, k ỹ thuật đại thưc tiễn Việt Nam U Sách D I TRU YỀN Y H O C H ộ i đ n g chuyên m ô n thẩm định sách tài liệu d y - h ọ c chuyên ngành Bác s ĩ đa khoa Bộ Y tế ứ ìẩ m định năm 2007 Bộ Y t ế q u y ế t định ban hành tài liệu d y - h ọ c đ t chuân chuyên m ô n ngành g ia i đoạn Trong thời gian từ đến năm , sách p h ả i dược H chỉnh lý, bô’su n g cập nlĩật Bộ Y tê'xin chân thành cẩm ơn tác g iả H ộ i d ồng chuyên m n thâm đinh g iú p hồn thành sách; c ẩ m ơn GS TS Trương Đình Kiệt, TS N g u yễn Trần Chiêh đ ã đọc p h ả n biện đ ể sách sớ m hoàn thành k ịp thời p h ụ c vụ cho công tác tạo nhân lự c ỵ tê' C húng m o n g nhận ý kiên đóng g ó p dồng nghiệp, bạn súĩh viên độc g iả d ê lần x u ấ t sau sách hồn thiện CỤC KHOA HỌC CƠNG NGHỆ VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ J lờ i nóiáau Để đáp ứng yêu cầu Y học, bên cạnh Các nguyên lý sinh học, Bộ môn Y Sinh học - Di truyền Đại học Y H Nội soạn thảo cuốh sách Di truyền Y học Nội dung sách Di truyền Y học biên soạn theo khung chương trìn h đào tạo Bộ Giáo dục - Đào tạo Bộ Y tế Nội dung sách nhằm cung cấp kiến thức cho học viên theo chương trìn h đào tạo bác sĩ đa khoa PH Di truyền Y học năm qua phát triển rấ t nhanh chiểu rộng lẫn chiều sâu; nội dung kiến thức Di truyền Y học thâm nhập vào hầu hết chuyên ngành Y học, sách đê' cập đến vấn đề có tính chất ngun lý Di truyền Y học, kèm theo sơ ví dụ để minh họa Sách biên soạn gồm 12 chương, chương trìn h bày theo đê' mục; chương tương ứng với đến tiết giảng; có mục tiêu phần tự lượng giá để giúp cho học viên tập trung vào nội dung n h ất cần học U Cuốn sách Di truyền Y học xuất lần chủ yếu dành cho đào tạo bác sĩ đa khoa tài liệu tham khảo cho đối tượng đào tạo cử nhân: điều dưỡng, kỹ th u ậ t y học, y tê công cộng Sách dùng làm tài liệu ôn tập cho đối tượng th i tuyển sau đại học: nghiên cứu sinh, cao học, bác sĩ chuyên khoa H Các tác giả tham gia viết sách giáo sư, phó giáo sư, giảng viên lâu năm chuyên ngành Y Sinh học - Di truyền, đặc biệt cố| GS.TS Trịnh Văn Bảo| có cơng lớn chủ biên biên soạn sách Trong biên soạn sách này, cập n h ật sử dụng kiến thức mối, thàn h tựu đạt Di truyền học nói chung Di truyền Y học nói riêng Tuy nhiên, cn sách chắn chưa đáp ứng yêu cầu nhiều m ặt bạn đọc, có chỗ cần sửa, cần bổ sung, rấ t mong góp ý bạn đọc đồng nghiệp Thay m ặt ban biên soạn PGS.TS TRẦN THỊ THANH HƯƠNG TRƯỞNG B ộ MÔN Y SINH HỌC - DI TRUYỀN ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI MỤC LỤC LỜI GIỚI THIỆU LỜI NỐI ĐẤU .4 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT PH Chương LƯỢC SỬ - NỘI DUNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u DI TRUYỀN HỌC NGƯỜI (Ị GS.TS Trinh Vãn Bảo Ị, PGS.TS Phan Thị Hoan) Lược sử di truyền y h ọ c Nội dung di truyền học người 11 Phương pháp nghiên cứu di truyền y học 16 Tự lượng giá 23 Chương NHIỄM SẮC THỂ VÀ BỆNH HỌC NHIỄM SẮC THỂ (I GS.TS Trinh Vân Bảo I, PGS.TS Phan Thị Hoan, TS Nguyễn Văn Rực) U NHIỄM SẮC THỂ CỦA NGƯỜI 24 Sơ lược lịch sử nghiên cứu Nhiễm sắc thể người 24 Phương pháp xét nghiệm nhiễm sắc thể người 25 Đặc điểm nhiễm sắc thể người 27 Tự lượng giá 34 BỀNH HỌC NHIỄM SẮC THỂ 34 H Bệnh rối loạn nhiễm sắc thể thường 34 Bệnh rối loạn nhiễm sắc thể giới tính 45 Tự lượng giá 58 Chương MỘT SỐ KỸ THUẬT SINH HỌC PHÂN TỬ ỨNG DỤNG TRONG Y HỌC (PGS.TS Trần Thị Thanh Hương, TS Hoàng Thị Ngọc Lan) Tách chiết điện di ADN 59 Phản ứng chuỗi polymerase (polymerase Chain reaction: PCR) 61 Xác định trình tự nucleotid phân tử ADN (Sequencing) 62 Enzym giới hạn chức enzym giới h n 65 Lai acid n u cle ic 67 Hiện tượng đa hình chiều dài đoạn ADN enzym giới hạn tạo nên (Restriction fragment length polymorphisms: RFLP) 72 Dấu ấn ADN (DNA Fingerprinting) 73 Tự lượng giá 74 Chương B ộ GEN CỦA NGƯỜI (I GS.TS Trinh Văn Bảo], PGS.TS PHạm Đức Phùng, TS Phan Thị Hoan) Bộ gen gi? Ý nghĩa việc dựng đổ gen người 75 Đặc điểm gen ngưòi 76 Một sô' phương pháp xác định đồdi truyền đồ hình thể 79 Cách ghi đồ gen 86 Xác định trình tự nucleotid ADN lập đổ gen người .86 Dự án gen người .87 Tự lượng giá 89 PH Chương DI TRUYỀN PHÂN TỬ CỦA CÁC BỆNH Ở NGƯỜI (Ị GS.TS Trinh Văn Bảo Ị, TS Nguyễn Thị Trang) BỆNH HEMOGLOBIN VÀ RỐI LOẠN CÁC YỂU T ố ĐÔNG M Á U .90 90 Mơ hình cấu trúc điều chỉnh biểu gen gen tiêu biểu người Bệnh hem oglobin 93 Đột biến gen gây rối loạn yếu tố đông m áu 104 Tựlứợnggiá 109 BỆNH RỐI LOẠN CHUYỂNHÓA BẨM SINH 110 Hậu chung thiếu hụtenzym 110 Một số bệnh rôl loạn chuyển h o 112 Tự lượng gia 133 U Chựơng DI TRUYỀN ĐƠN GEN (PGS.TS Trần Thị Liên, PGS.TS Trần Thị Thanh Hương) P h â n loại c c n hóm b ệ n h d o rối loạn vật c h ấ t di truyền g ã y n ê n 134 H Các tính trạng rối loạn di truyền kiểu M endel 135 Tự lượng giá 163 Chương DI TRUYỂN NHÓM MÁU - c SỞ DI TRỤYỂN CỦA HỆ THỐNG KHÁNG NGUYÊN BẠCH CẨU NGƯỜI (PGS.TS Trần Thị Thanh Hương, PGS.TS Trần Thị Liên) Di truyền nhóm máu 165 Cơ sỏ di truyền Hệ thống kháng nguyên bạch cầu nguới - HLA 175 Tự lượng giá 178 Chương DI TRUYỂN ĐA GEN VÀ DI TRUYỀN ĐA NHÂN TỔ Ở NGƯỜI (I GS.TS Trinh Vãn Bảo I, PGS.TS Trần Đức Phấn, PGS.TS Trần Thị Liên) Khái niệm định nghĩa 179 Đặc điểm di truyền đa nhân t ố 184 Một số bệnh, tính trạng di truyền đa gen ngưịi .186 Một số tính trạng, tật, bệnh di truyền đa nhân t ố 188 Bằng chứng vai trò di truyền vai trò mỏi trường di truyền đa nhân t ố 196 Dự báo nguy tái bệnh ỏ hệ s a u .199 Tự lượng giá 200 Chương BẤT THƯỜNG BẨM SINH (I GS.TS Trinh Vãn Bảo], PGS.TS Phan Thị Hoan, PGS.TS Trần Đức Phấn) PH Khái niệm bất thường bẩm s in h .201 Phân loại bất thường bẩm sinh 203 Nguyên nhân phát sinh Bất thường bẩm sinh 205 Cơ chế bất thường bẩm sinh 208 Các giai đoạn phát sinh Bất thưòng bẩm s in h 210 Tự lượng giá 211 Chương 10 DI TRUYỀN UNG THƯ ÍG S T S Trinh Văn Bào I, PGS.TS Trần Thị Liên, TS Hoàng Thị Ngọc Lan) U Ung thư: Nhóm bệnh rối loạn vật chất di truyền .212 Nguyên nhân phát sinh ung th 215 Các chế phát sinh ung t h 217 Tự lượng giá 227 Chương 11 DI TRUYỀN HỌC QUẦN THỂ NGƯỜI (PGS.TS Phạm Đức Phùng, TS Hồnq Thị Ngoe Lan) H Sự đa hình quần thể 228 Các nhân tố ảnh hưởng lêntần số a le n .232 Tự lượng giá 235 Chương 12 TƯ VẤN DI TRUYỂN (Ị GS.TS Trinh Văn Bảoị, PGS.TS Trần Thị Thanh Hương) Sàng lọc bệnh, tật di truyền (genetic screening) 236 Chẩn đốn trưóc sinh 239 Tư vấn di truyền (genetic counseling) 241 Phòng bệnh, tật di tru y ề n 248 Điểu trị bệnh, tật di tru y ề n 249 Tự lượng giá ' 256 TÀI LIỆU THAM K H Ả O 257 DANH MỤC CHỮ V IET Nhiễm sắc thể ADN Acid deoxyribonucleic ARN Acid ribonucleic Hemoglobin PCR (PolymeraseC hain reaction): phản ứng chuỗi polymerase FISH (Fluorescence in situ hybridization): lai chỗ huỳnh quang PHA Phytohemagglutinin IQ (Intelligence quotient): số tri tuệ TDF (Testis determining factor) yếu tố biệt hóa tinh hồn (gen biệt hóa tinh hồn) HLA U Hb Nu BTBS (Human leukocyte antigen) kháng nguyên bạch cầu ngưòi Nucleotid Bất thường bẩm sinh Chậm phát triển tâm thần H CPTTT PH NST t Ắt 3.5.5 G ia đ in h q u y ế t đ ịn h Trong tư vấn di truyền, người làm tư vấn cung cấp thông tin cần thiết cho đối tượng cần tư vấn, sau đưa lịi khun khơng đưa định Việc có thực lời khuyên hay khơng hồn tồn gia đình định 3.5.6 Theo d õ i đ n h g iá k ế t q u ả PH Việc theo dõi xem người tư vấn di truyền có thực theo gợi ý người tư vấn di truyền hay không giúp cho ngưịi làm tư vấn có th ể r ú t kinh nghiệm, đánh giá hiệu công việc nhằm nâng cao chất lượng phịng ngừa đời trẻ bị tật, bệnh di truyền Đồng thời quan tư vấn di truyền cần phơi hợp với người tư vấn họ có u cầu giúp đỡ chun mơn PHỊNG BỆ N H , TẬT DI TRUYEN H U Các bước để phịng ngừa bệnh, tậ t di truyền trìn h bày ỏ sơ đồ đây: Hình 12.2.Các bước phòng ngừa bệnh, tật di truyển 4.1 P h ò n g n gừ a trư c h ô n n h â n Thanh niên trước kết có th ể p h át xem có m ang gen bệnh dị hợp tử, mang NST chuyển đoạn, cổ tượng b ấ t đồng nhóm máu Rh đột biến khác có khả di truyền cho thê hệ sau không Q ua việc p h át có th ể có tư vấn di truyền phù hợp nhằm trá n h khả kết làm xuất tật, bệnh di truyền, bất thưòng bẩm sinh 248 Phịng bệnh trước nh ân ý nhiều ỏ nơi mà tỷ lệ người có nhóm máu Rh có tầ n sơ cao, ỏ nơi biết có lưu hành nhiều gen lặn có hại Ví dụ bệnh hemoglobin, bệnh rơ! loạn chuyển hóa Việc phịng bệnh trước nhân nhiên không th ể thực cho cặp nam nữ niên, không th ể tránh hồn tồn tật, bệnh di truyền Vì vậy, ngưịi ta phải áp dụng biện pháp phòng bệnh, tậ t di truyền trưóc thụ thai 4.2 P h ò n g b ện h trư ớc k h i th ụ th a i Để hạn chế sinh đứa trẻ khuyết tật, nên thực bước sau: PH - P h át xem người vợ hay người chồng có phải người mang gen bệnh không (nếu chưa xác định điều trước hôn nhân) - Khi có kế hoạch m ang thai, nên trán h tiếp xúc vối tác nhân độc hại môi trường để trá n h đột biến - Khi biết gia đình có người mắc tật, bệnh di truyền (ví dụ bị tậ t ống th ần kinh, bị Down) nên dùng sô’ thuốc định để hạn chế p h át sinh bệnh tậ t (ví dụ dùng: acid folic, vitamin nhóm B để phịng dị tậ t ơ”ng th ần kinh) 4.3 P h ị n g b ện h sau k h i có th a i U Kết thụ thai hình thành phơi thai Phơi th có th ể có kiểu gen bình thường bất thường H Để theo dõi phát triển phôi thai, việc khám th định kỳ việc làm cần thiết Đối vói phơi th có kiểu gen bình thường, chăm sóc cùa gia đình, xã hội th ân thai phụ điều kiện cần đời đứa trẻ khỏe m ạnh, phát triển tốt mặt Đôi với thai có kiểu gen bất thường (biểu kiểu hình p h át triển bất thường), cần chẩn đoán trước sinh để phát bất thường NST đột biến gen Khi có kết chẩn đốn trước sinh, cung cấp cho gia đình tư vấn cần thiết để gia đình hiểu gia đình định Để chữa nguyên bệnh tật, biện pháp điều trị gen (gene therapy) cần thiết Tuy nhiên, việc dùng biện pháp đến nhiều hạn chế Đ IỂ U T R Ị B Ệ N H , TẬ T D I TRU Y EN Vì bệnh di truyền bệnh biến đổi vật liệu di truyền nên chưa khắc phục đến tậ n gốc, sửa chữa sai sót vật liệu di truyền (trừ trường 249 hợp ghép gen) Vì vậy, điều trị sớm th ì rối loạn chức chưa có chưa ảnh hưởng tới cá th ể bị tật, bệnh Ngay trường hợp ghép gen phải làm sớm tế bào sinh dục, hợp tử hay phơi mói giai đoạn có sơ' phơi bào, mầm quan hình thành Ghép gen cho th ể ỏ giai đoạn sinh trưỏng, trưởng thàn h đảm bảo gen vào tế bào thể, quan Trong điều trị bệnh di truyền, trừ trường hợp ghép gen, trưịng hợp cịn lại khơng khắc phục tậ n gốc sai sót di truyền nên điều trị, cốc triệu chứng có th ể h ết chế phát sinh bệnh nên bệnh, tậ t di truyền phải điều trị lâu dài, hầu hết phải điều trị suốt đòi PH Bệnh tậ t di truyền nhiều chế phát sinh khác n hau gây sơ’ biểu lâm sàng giống chí giông với sô' bệnh, tậ t môi trường gây nên, ỏ tật, bệnh di truyền dù có số biểu giơng n hau phương pháp điều trị lại phải khác Tóm lại, nguyên tắc chung điều trị bệnh, tậ t di truyền là: - P h át sớm, điểu trị sớm - Điều trị lâu dài - Dùng phương pháp điều trị thích hợp cho bệnh U Có hai phương pháp điều trị bệnh, tậ t di truyền: 5.1 P h n g p h p đ iề u t r ị đ ặ c h iệ u 5.1.1 Phương pháp tránh Phương pháp áp dụng xác định thể khơng có khả chuyển H hóa số chất Cách điều trị trán h loại bỏ chất thể khơng chuyển hóa chế độ ăn, thường gọi điều trị tiết chế dinh dưỡng Ví dụ: bệnh phenylxeton niệu, cần loại bỏ phenylalanin thức ăn Vấn đề không đơn giản phenylalanin có hầu h ết protein Trong bệnh galactose huyết, trẻ bú, việc thay sữa mẹ sữa loại trừ galactose rấ t có hiệu Khi trẻ lớn có thêm đưịng chuyển hóa khác nên rốì loạn ăn thức ăn có galactose giảm bốt Với phương pháp điều trị này, kết điều trị phụ thuộc vào chế độ điều trị, cần điều trị sóm, suốt đời nghiêm ngặt 250 5.1.2 P h n g p h p b ổ s u n g Áp dụng cho trường hợp thể không tổng hợp số chất cần thiết Biện pháp điều trị bổ sung cho thể chất cần th iế t Ví dụ suy giáp bẩm sinh, điều trị sớm thyroxin có ảnh hưởng tô’t đến phát triển th ể trí tuệ Trong bệnh thiếu yếu tơ' đơng máu: thiếu yếu tô’ VIII, yếu tô' IX , việc bổ sung yếu tô' cho thể phịng chảy máu khó đơng cho bệnh nhân 5.1.3 P h n g p h p lo a i bỏ PH Trong số bệnh di truyền có tích luỹ q mức sản phẩm q trìn h chuyển hóa, xuất sản phẩm bất thường gây độc cho thể, loại bỏ chất khỏi thể biện pháp điều trị có hiệu Ví dụ bệnh Wilson bệnh rơ'i loạn chuyển hóa đồng, ngồi biện pháp trán h thức ăn chứa nhiều đồng (gan, ốc, trai ), việc dùng kalisulfua để kết tủa đồng làm ruột giảm hấp thụ dùng thuốc tăn g tiết đồng qua nước tiểu làm biểu bệnh bệnh nhân giảm Trong hội chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh, androgen sản x u ất mức Dùng dexam ethasone cho thai phụ sau kỳ kinh cuôi 10 tu ầ n làm giảm biểu bệnh trẻ bị hội chứng U 5.1.4 L iệ u p h p g en (gene therapy) Đa số bệnh tậ t di truyền đột biến gen Điểu trị gen phương pháp chữa nguyên bệnh tật Sự kiện giải mã xong đồ gen người mở triển vọng rấ t lớn cho điều trị gen Tuy nhiên, điều trị gen đến bước ban đầu H Điều trị gen có th ể tế bào sinh dưdng (somatic cell therapy) dòng tê bào tạo giao tử (germline therapy) dòng tê bào gốc (stem cell therapy) 5.1.4.1 Liệu pháp điều trị tế bào sinh dưỡng (somatic cell therapy): liệu pháp tập trung nghiên cứu việc điều trị gen người Điều trị gen t ế bào sinh dưỡng nhằm loại tế bào bị đột biến để điều trị Kỹ th u ậ t thường dùng thay th ế sản phẩm bị thiếu gen cách tích hợp gen bình thưịng vào tế bào sinh dưỡng Phương pháp đưa gen vào tế bào sinh dư3ng có th ể thực cách lai tế bào dùng virus làm vector Có hai cách tiếp cận kỹ th u ậ t này: - Exvivo phương pháp đưa ADN lành vào vector, đưa vector m ang ADN lành vào tế bào, sau truyền tế bào lành vào người bệnh 251 - Invivo phương pháp đưa ADN lành vào vector sau truyền trực tiếp vector mang ADN lành vào thể ngưòi bệnh Trong phương pháp người ta dùng tế bào ỏ mơ có khả phân chia, sau tích hợp gen, tê bào phải có khả nhân lên Tế bào tủ y xương có khả chọn, nhiên có hạn chế hầu hết tế bào tủy khơng phải tế bào gốc, sơ' tế bào khơng có khả phân chia, nên người ta dùng nguyên bào sợi da, tê bào nội mô mạch máu, tê bào gan, lympho Vòng đòi tế bào ngắn điều trị phải lặp lặp lại Điều trị liệu pháp thay thếgen PH Hầu hết liệu pháp điều trị thay thê gen cách tích hợp gen tế bào bình thường vào ADN tế bào soma Phương pháp có hiệu điều trị bệnh di truyền lặn: (bệnh thiếu sản phẩm protein có protein khơng có chức năng) Tích hợp gen lành vào để bù lại gen thiếu, nhiều bệnh thiếu h ụ t enzym bù 10% sản phẩm gen việc điều trị có hiệu Có nhiều kỹ th u ậ t đưa gen vào tế bào: - Hòa nhập t ế bào (cell fusion) - Dùng calci phosphat, chất hóa học làm rối loạn màng tê bào, ADN tích điện âm vượt qua lực đẩy hóa học tự nhiên màng tê bào - Tiêm ADN vào tê bào U - Dùng sôc điện tế bào để ADN lành vượt qua màng tê bào vào tế bào - Hòa ADN vào liposome - Đưa ADN trầ n vào tê bào - Dùng virus làm vector để chuyển gen vào tế bào H Chúng giới thiệu sô' kỹ thuật thưòng dùng: - Dùng Retrovirus làm vector: Retrovirus virus có vật chất di truyền ARN Virus ARN có khả vào tê bào vật chủ, phiên mã ngược từ ARN th àn h ADN tích hợp vật chất di truyền vào ADN vật chủ Ưu điểm phương pháp gen lành tích hợp vào ADN t ế bào n hận hiệu cao Bất lợi tích hợp cách ngẫu nhiên có th ể chèn vào proto-oncogen, hoạt hóa oncogen gây ung thư Đe hạn chế b ất lợi ngưòi ta thay đổi promoter retrovirus Một bất lợi retrovirus có khả vào nhân màng nhân biến m ất chúng nhiễm tế bào phân chia, khơng có hiệu ỏ tế bào không phân chia 252 PH U H gen Hình 3.6.Sơ đổ chuyền gen Retrovirus 253 - Dùng Adenovirus làm vector: Adenovirus virus có vật chất di truyền ADN Với khả vào tế bào không phân chia, Adenovirus sử dụng số thực nghiệm Adenovirus khó tích hợp vào ADN vật chủ, khơng hoạt hóa proto-oncogen Tuy nhiên việc khó tích hợp vào ADN bất lợi Adenovirus sớm bị đào thải khỏi tế bào, điều dẫn đến việc biểu gen thống qua, phải có tái đưa ADN vào tế bào Những virus khác: Adeno - associated virus làm vector để chuyển gen PH Dùng virus làm vector chuyển gen có hiệu cao việc chuyển gen điều trị bàng liệu pháp tế bào soma Tuy nhiên có b ất lợi: biểu gen thấp thống qua, kích thước gen đưa vào giới hạn, khó điều hịa xác biểu gen sô" vector virus không xâm nhập vào tế bào khơng phân chia có khả tạo tế bào oncogen - Vector virus: Liposome Liposome chứa đoạn ADN có kích thước lớn, liposome có th ể vào tế bào, đưa ADN vào tê bào Tuy nhiên chuyển gen cách lượng nhỏ tê bào nhận gen lành - Chuyển gen ADN trần U Người ta có th ể đưa ADN trầ n vào tế bào mà không cần vector, ADN trầ n thường bị đẩy lùi lực đẩy hóa học tự nhiên m àng tế bào có th ể vào tế bào với chế chưa rõ, từ tạo protein Ngồi cịn có phương pháp tạo NST nh ân tạo người: NST nhân tạo thưịng có độ dài 5-10 kilobase (Kb) Có tâm động, có đầu m út NST (telomere) NST chứa gen lành Đưa NST nhân tạo vào tế bào ta thu sản phẩm gen lành Liệu pháp bất hoạt gen H Liệu pháp dùng kỹ th u ậ t điều trị đột biến gen trội Ví dụ: bệnh Marfan, Huntington Có hai phương pháp dùng: - Phương pháp điều trị đối mã: đưa oligonucleotid (cDNA) bổ sung với mARN gen bệnh ngăn cản dịch mã không tạo protein có hại - Phương pháp dùng enzym: dùng enzym phá hủy mARN gen bệnh Phương pháp tiêm trực tiếp A D N vào mô đặc hiệu Trong số trưịng hợp tiêm trực tiếp vào mơ Ví dụ việc điều trị bệnh teo Duchenne: Tiêm vào đoạn gen nhỏ để tổng hợp dystrophin vào chuột dùng súng bắn gen (ADN bọc kim loại bắn súng đặc biệt để đưa vào tế bào) Kỹ th u ậ t đơn giản an toàn nhiên hiệu 254 thấp tê bào khơng phải tê bào sinh sản thường xuyên nên ADN tiêm vào biểu vài tháng Muốh trì th ì phải lặp lặp lại việc đưa ADN vào tê bào Liệu pháp gen ứng dụng để điều trị bệnh khơng di truyền, ví dụ điều trị bệnh ung thư không di truyền, điều trị bệnh AIDS: điều trị ung thư người ta thây rằn g thử nghiệm invitro tê bào ung thư gắn vối gen p53 (gen p53 có khả ức chê nhân đơi ADN, ức chế phân bào) tế bào ung thư không p h át triển giảm p h át triển Đây hướng để chuyển gen p53 vào điều trị ung thư, ức chế phát triển khối u Ví dụ điều trị bệnh ung thư phổi PH 5.1.4.2 Điều trị liệu pháp tế bào tạo giao tử (Germline therapy) Germline dòng t ế bào tạo giao tử, ưu điểm có hiệu đôi với bệnh nhân cháu họ Điều trị phương pháp thàn h công vào năm 1983, đưa gen hormon tăng trưởng người vào phôi chuột phương pháp dùng kim tiêm nhỏ đưa ADN vào phơi Một số phơi tích hợp gen hormon tăng trưởng giao tử có gen truyền cho th ế hệ sau Nguyên tắc phương pháp áp dụng để nghiên cứu điều trị gen người 5.1.4.3 Phương pháp điều trị tế bào gốc (Stem cell) H U Tê bào gốc tập hợp tê bào tiền th ân chưa biệt hóa, có khả tạo tê bào biệt hóa mơ Tế bàogơ’ckhơng biệt hóa, tự cịn tái tạo tế bào gốc Như tế bào gốc nhóm tế bào khơng chết, có khả tạo tê bào mô khác Phương pháp điều trị tế bào gốc có hiệu cao, ổn định, tạo khả điều trị bệnh di truyền Người ta sử dụng tê bào gốc tủy xương (ghép tủy) để điều trị sô bệnh máu ví dụ điều trị Ị3 - thalassem ia, thiếu máu fanconi 5.2 Các p h n g p h p đ iể u tr ị k h ô n g d ặc h iệu Gồm phương pháp điều trị triệu chứng 5.2.1 P h ẫ u th u ậ t c h ỉn h h ỉn h : dùng dị tậ t hình thái sứt mơi, hở hàm, thừa ngón, dính ngón, dị dạng quan sinh dục N g ò i ta thu sô”kết bưốc đầu thực phẫu th u ậ t mở chít hẹp ơng tiết niệu giai đoạn thai 5.2.2 P h ng p h p t h ể d ụ c liệ u p h p : áp dụng cáctrường hợp bệnh loạn dưỡng cơ, phương pháp thường kết hợp vối phương pháp bổ sung bổ sung acid amin, bổ sung hormon thích hợp 255 5.2.3 P h n g p h p tru y ền mó thường dùng sơ bệnh máu, trường hợp có tăng hủy tế bào m áu th ì ngưịi ta kết hợp cắt lách để giảm tốc độ hủy tê bào máu thể 5.2.4 P h n g p h p d ù n g horm on: phương pháp thường áp dụng với trường hợp có rơì loạn giối hay chậm phát triển thể chất, nhi tính Ví dụ: - Với ngưòi mắc hội chứng Turner người ta dùng estrogen điều trị - Với hội chứng Klinefelter người ta dùng hormon sinh dục nam - Với trẻ bị mắc Down, người ta dùng hormon tăng trưởng PH Đốì với trẻ bị bệnh, tậ t di truyền cần có hỗ trợ xã hội - nhà trường gia đình, có chương trình chăm sóc giáo dục phù hợp, giúp trẻ bị bệnh, tậ t di truyền hịa nhập vói cộng đồng Nhìn chung, sau xác định chê di truyền bệnh, tật, tùy bệnh, tậ t di truyền, ta tìm phương pháp điều trị thích hợp Trong nhiều trường hợp, phải kết hợp nhiều biện pháp khác có hiệu tố t cho điều trị T ự LƯỢNG GIÁ Trình bày cốc xét nghiệm sàng lọc bệnh, tậ t di truyền Trình bày đối tượng cần chẩn đốn trưóc sinh Kể tên phường pháp dùng để chẩn đốn trưóc sinh Trình bày vai trị phương pháp chọc dị dịch ốì, sinh thiết tu a rau U Trình bày đối tượng tư vấn di truyền Trình bày sơ' khó khăn tính nguy di truyền Kể tên bước cần thực tư vấn di truyền - T rình bày nội dung bưốc thăm khám lâm sàng, lập gia hệ, lập bệnh án di truyền Ke tên bưốc cần thực tư vấn di truyền T rình bày nội dung bước xét nghiệm Kể tên bưốc cần thực tư vấn di truyền Trình bày nội dung bước cho lời khuyên di truyền gia đình định H Trình bày nội dung phịng bệnh tậ t di truyền 10 Trình bày phương pháp điều trị đặc hiệu bệnh, tậ t di truyền 11 Trình bày phương pháp điều trị không đặc hiệu bệnh, tậ t di truyền 12 Việc sinh Down vợ hay chồng? Trình bày phương pháp sàng lọc chẩn đốn trưốc sinh hội chứng Down 13 Trình bày kỹ th u ậ t chuyển gen với mục đích điều trị gen 256 TÀI LIỆU THAM KHAO T IẾ N G V IỆ T Trịnh Văn Bảo (2004) DỊ dạng băm sinh Nhà xuất Y học, H Nội Đặng Văn Ngữ, Ngô Gia Thạch, Trịnh Văn Bảo, Phạm Đức Phùng (1965) S inh vật học Nhà xuất Y học Thể dục th ể thao, Hà Nội Đặng Văn Ngữ, Ngô Gia Thạch, T rịnh Văn Bảo, Phạm Đức Phùng (1987) S inh học Nhà xuất Y học, Hà Nội Harrison (1999) Các nguyên lý y học nội khoa (Dựa Harrison - xuất lần th ứ 12) Nhà xuất Y học Bộ môn Y Sinh học - Di truyền, Đại học Y Hà Nội (2002) Các nguyên Lý sinh học Nhà xuất Y học, H Nội H U PH T IẾ N G ANH Bruce A., Alexander J., Jeulia L., M artin R., Keith R., P eter Molecular Biology o f the cell Gardand publishing, NewYork w (2002) Jacqueline B., Carrie F (2002) Molecular analysis o f cancer H um am na press, Inc Jorde L.B., Carey J.C., Bamshad M.J., White R.L (2000) Medical genetics (Second edition) Mosby, Inc 257 Harrison (2001) Principles o f internal medicine (fifth edition) McGraw - Hill, USA 10 Ricki L (2005) H uman genetics - Concepts and applicatiom (sixth edition) Mcgrow - Hill, NewYork 11 Leland H.H., Leroy H., Michael L.G., Ann E.R., Lee M.S., Ruth C.U (2000) Genetics - fromgenes to genomes McGrow - Hill, USA 12 Lynn B.J., Jonh C.C., Michael J.B., Raymond L.W (2003) PH Medical genetics (third edition) Mosby, USA 13 Mark I.E., M ark P.J., Yuval Y„ Arie D (2006) Prenatal Diagnosis McGraw - Hill Medical publishing, NewYork 14 McKusick V.A (1992) Medelian inheritance in man (tenth edition) The Jonhs Hopkin university press U 15 Thompson and Thompson (2004) Genetics in medicine (sixth edition) Saunders, USA H 16 Walt R., K atharine Q.F (1999) Molecular biology techniques Academic press, USA 258 C hịu trách nhiệm xuất bàn: PH Chù tịch Hội Thành viên kiêm Tổng Giám đổc N G Ư T NGƠ TRẦN Phó Tổng Giám đốc kiêm Tổng biên tập GS.TS v ũ V ĂN HÙNG T ổ chức bàn thào chịu trách nhiệm nội dung: Phó Tổng biên tập NGUYỄN v ã n tư Giám dốc Công ty CP Sách Đ H -D N NGÔ THỊ THANH BÌNH Biên lập sửa bán in: BS VŨ THỊ BÌNH Thiết k ể bìa : H U BỪI QUANG TUẤN C hế bàn: TH ÁĨ SƠN PH U H © Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Cục Khoa học công ghệ Đào lạo) DI TRUYỀN Y HỌC (Dùng cho đào tạo bác sĩ đa kha) Mả số: 7K772y4-DAI Số đãng kl KHXB : 19 - 2014/CXB/ 25- 235/GD In 1000 cuổn (QĐ in số : 01), khổ 19X cm In Công ty CP in Phúc Yên In xong nộp lưu chiểu tháng năm 014 U H PH U H PH