ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến đỏ da toàn thân (VNĐDTT) là một trong những thể nặng của bệnh vảy nến, chiếm khoảng 1-2,25% ở bệnh nhân vảy nến [1]. Lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân đặc trưng là đa số có bệnh vảy nến thông thường trước đó và bệnh tiến triển nặng với ban đỏ có vảy khắp cơ thể bao gồm mặt, bàn tay, bàn chân, móng, thân mình và các chi, được chẩn đoán khi tổn thương chiếm trên 90% diện tích bề mặt của cơ thể, kèm theo các rối loạn về sinh hóa, nước, điện giải và thương tổn các cơ quan bộ phận, làm ảnh hưởng đến chức năng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [2], [3], [4]. Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh vảy nến đỏ da toàn thân có xu hướng tăng do lạm dụng corticioid khi điều trị bệnh vảy nến, theo Đặng Văn Em và cộng sự gặp 6,8% [5]. Sinh bệnh học bệnh VNĐDTT vẫn chưa được hiểu đầy đủ so với bệnh vảy nến thông thường (VNTT). Cơ chế bênh sinh bệnh VNTT được biết bắt nguồn từ sự tương tác bất thường giữa các tế bào lympho T, tế bào đuôi gai, tế bào sừng, bạch cầu trung tính và các cytokine tiền viêm, dẫn đến kích hoạt trục miễn dịch Th17/Th1 [6]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò của Th2 trong bệnh VNĐDTT với ba khám phá: (1) tỷ lệ Th1/Th2 thấp hơn so với VNTT; (2) nồng độ IL-4 và IL-10 cao hơn VNTT và người khỏe, (3) tỷ lệ IFN-γ/IL4 giảm dưới 1 [7] và tập hợp con tế bào T chiếm ưu thế sau Th2 trong các tổn thương VNĐDTT [8]. Như vậy, Th2 chiếm ưu thế trong VNĐDTT và các cytokine của Th2 (IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) trong bệnh VNĐDTT tăng hơn các cytokine khác [8],[9],[10]. Điều trị bệnh VNĐDTT đã được Hội đồng y tế bệnh vảy nến Hoa Kỳ công bố các hướng dẫn đồng thuận điều trị và quản lý bệnh VNĐDTT . Họ ủng hộ sử dụng cyclosporine hoặc infliximab như một liệu pháp đầu tay trong khi bệnh VNĐDTT cấp tính và không ổn định còn những trường hợp ổn định hơn thì methotrexate và acitretine là thuốc được ưu tiên [1]. Với một chiến lược điều trị bao gồm giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì, cùng với một chiến lượcdùng thuốc đơn độc-kết hợp luân chuyển và kế tiếp đã giúp cho người bệnh cải thiện được chất lượng cuộc sống ngày một tốt hơn [5]. Methotrexate (MTX) đến nay vẫn được xác định là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và bệnh VNĐDTT nói riêng [5]. Thực tế lâm sàng thì MTX rất hiệu quả, an toàn nếu sử dụng đúng phương pháp, đúng liều. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VNĐDTT, về các cytokine trước điều trị nhưng chưa có nghiên cứu nào về cytokine sau điều trị. Tại Việt Nam chưa có đề tài nào nghiên cứu về mối liên quan của các cytokine (IL-2, IL- 4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF- γ) trong bệnh VNĐDTT trước điều trị và sau điều trị bẳng methotrexate. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân điều trị tại Bệnh viện Da liễu Trung ương. 2. Xác định một số nồng độ IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF- γ huyết thanh của bệnh vảy nến đỏ da toàn thân trước và sau điều trị bằng methotrexate. 3. Đánh giá kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 PHẠM THỊ NGA NGHIÊN CỨU THAY ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN ĐỎ DA TOÀN THÂN BẰNG METHOTREXATE LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI-2023 MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CÁM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ DANH MỤC ẢNH, HÌNH, SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh vảy nến đỏ da toàn thân 1.1.1 Tình hình bệnh vảy nến đỏ da tồn thân 1.1.2 Sinh bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân 1.1.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da tồn thân 10 1.1.4 Mơ bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân 13 1.1.5 Chẩn đoán bệnh vảy nến đỏ da toàn thân 13 1.1.6 Biến chứng 14 1.1.7 Cập nhật chiến lược điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân 15 1.2 Vai trò cytokin bệnh vảy nến đỏ da tồn thân 17 1.2.1 Vai trị cytokin bệnh vảy nến thông thường 17 1.2.2 Vai trò cytokin bệnh vảy nến đỏ da toàn thân .22 1.3 Methotrexate điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân .24 1.3.1.Cấu trúc methotrexate 25 1.3.2 Cơ chế tác dụng methotrexate 25 1.3.3 Hấp thu thải trừ 26 1.3.4 Liều cách dùng 26 1.3.5 Chỉ định chống đinh 27 1.3.6 Quá liều methotrexate 27 1.3.7 Tác dụng không mong muốn 28 1.3.8 Dạng sản phẩm 28 1.4 Các nghiên cứu cytokin điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân methotrexate Thế giới Việt Nam 28 1.4.1 Các nghiên cứu Thế giới 28 1.4.2 Các nghiên cứu Việt Nam 29 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng vật liệu nghiên cứu .31 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.1.2 Vật liệu nghiên cứu .33 2.2 Phương pháp nghiên cứu 35 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .35 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .35 2.2.3 Các bước tiến hành 35 2.2.4 Các số, biến số nghiên cứu 37 2.2.5 Các kỹ thuật sử dụng nghiên cứu 38 2.2.6 Phương pháp xử lý số liệu .43 2.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu 43 2.3.1 Địa điểm nghiên cứu .43 2.3.2 Thời gian nghiên cứu 44 2.4 Đạo đức nghiên cứu 44 2.5 Hạn chế đề tài 44 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Một số yếu tố liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh VNĐDTT 46 3.1.1 Một số yếu tố liên quan 46 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân 50 3.2 Kết nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết bệnh nhân VNĐDTT .52 3.2.1 Đặc điểm nhóm 52 3.2.2 Kết nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết trước điều trị bệnh nhân VNĐDTT 53 3.2.3 Kết nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết sau điều trị bệnh nhân VNĐDTT 61 3.3 Kết điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân methotrexate 65 3.3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 65 3.3.2 Kết điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân methotrexate.66 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Một số yếu tố liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh VNĐDTT 71 4.1.1 Một số yếu tố liên quan 71 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân 79 4.2 Kết nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết bệnh nhân VNĐDTT .82 4.2.1 Đặc điểm nhóm 82 4.2.2 Kết nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết trước điều trị bệnh nhân VNĐDTT 83 4.2.3 Kết nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết sau điều trị bệnh nhân VNĐDTT 92 4.3 Kết điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân methotrexate 93 4.3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 93 4.3.2 Kết điều trị bệnh VNĐDTT methotrexate .93 KẾT LUẬN 98 KIẾN NGHỊ .100 CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO ẢNH MINH HỌA PHIẾU NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AND Deoxyribonucleic acid Acid nhân APC Antigen Presenting Cell Tế bào trình diện kháng nguyên ARN Acid Ribonucleic Acid nhân BC Epidermal growth factor Bạch cầu BCGF B cell growth factor Yếu tố phát triển tế bào B FDA Food and Drug Cục quản lý thực phẩm dược Administration phẩm Hoa kỳ EGF Epidermal growth factor Yếu tố phát triển thượng bì HLA Human lymphocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người IgE Immunglobulin E HDL-C High densitylipoprotein HIV ICAM-1 Human Immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch người Virus Intercellular adhesion molecule-1 Ig Immunoglobulin IL Interleukin INF-y Interferon-y KN LDL-C MTX Cholesterol tỷ trọng cao Phân tử kết dính TB-1 Globulin miễn dịch Kháng nguyên Low densitylipoprotein Cholesterol Methotrexate Cholesterol tỷ trọng thấp NNC Nhóm nghiên cứu NĐC Nhóm đối chứng NK-cell Natural killer cell PASI Psoriasis area severity index PUVA Psoralen Ultraviolet A SGOT SGPT Tế bào diệt tự nhiên Chỉ số diện tích mức độ nặng vảy nến Psoralen tia cực tím bước sóng A Serum glutamat oxaloacetat transaminase Serum glutamtat pyruvat transaminase TCD4 T helper TCD8 T supperssor Th T helper Th1 T helper Th2 T helper Th17 T helper 17 TNF-α Tumor necrosis factor- α,β Yếu tố hoại tử u UVA, B Ultraviolet A,B Tia cực tím A, B VNĐDTT VNTT Erythrodermic Psoriasis (EP) Psoriasis vulgaris (PV) Vảy nến đỏ da tồn thân Vảy nến thơng thường DANH MỤC CÁC ẢNH Ảnh 1.1 Vảy nến đỏ da toàn thân 11 Ảnh 1.2 Vảy nến đỏ da toàn thân (tổn thương da móng) 12 Ảnh 2.1 Mẫu thuốc Methotrexate 33 Ảnh 2.2 Bộ kit xét nghiệm cytokin 33 Ảnh 2.3 Bộ kit xét nghiệm IL-17, IL-23 34 Ảnh 2.4 Hệ Thống Bio-Plex xét nghiệm cytokin 34 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Ảnh hưởng cytokin đến đặc điểm lâm sàng 22 Sơ đồ 2.1 Nguyên lý phát đồng thời nhiều cytokin 40 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ nghiên cứu 45 Sơ đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo giới 46 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Quan niệm sinh bệnh học bệnh vảy nến theo thời gian 10 Hình 1.2 Mạng lưới cytokin bệnh vảy nến 17 Hình 1.3 Cấu trúc methotrexate .25 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo tuổi khởi phát 46 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân VNĐDTTtheo tuổi đời .47 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo thời gian bị bệnh 47 Bảng 3.4 Phân bố từ VNTT sang VNĐDTT 48 Bảng 3.5 Các yếu tố khởi phát liên quan đến VNĐDTT 48 Bảng 3.6.Tiền sử gia đình bị vảy nến bệnh nhân VNĐDTT 49 Bảng 3.7 Bệnh kết hợp gặp bệnh VNĐDTT 49 Bảng 3.8 Triệu chứng bệnh nhân VNĐDTT 50 Bảng 3.9 Triệu chứng thực thể bệnh nhân VNĐDTT 50 Bảng 3.10 Tổn thương móng bệnh nhân VNĐDTT 51 Bảng 3.11 Vị trí khởi phát bệnh VNĐDTT 51 Bảng 3.12 Phân bố mức độ bệnh VNĐDTT theo PASI 52 Bảng 3.13 So sánh đặc điểm nhóm 52 Bảng 3.14 Đặc điểm riêng nhóm nghiên cứu 53 Bảng 3.15 So sánh nồng độ cytokine trước điều trị nhóm 54 Bảng 3.16 Mối liên quan nồng độ cytokine NNC trước điều trị với giới tính 55 Bảng 3.17 Mối liên quan nồng độ cytokine NNC trước điều trị theo nhóm tuổi khởi phát 56 Bảng 3.18 Mối liên quan nồng độ cytokine NNC trước điều trị theo nhóm tuổi 57 Bảng 3.19 Mối liên quan nồng độ cytokine NNC trước điều trị với mức độ PASI 58 Bảng 3.20 Mối liên quan nồng độ cytokine nhóm NNC trước điều trị với thời gian bị bệnh 59 Bảng 3.21 Mối liên quan cytokine với với PASI trước điều trị 60 Bảng 3.22 So sánh nồng độ cytokine trước sau điều trị NNC 61 Bảng 3.23 So sánh nồng độ cytokine sau điều trị NNC với NĐC …… .62 Bảng 3.24 Mối liên quan cytokine NNC sau điều trị với giới tính 63 Bảng 3.25 Mối liên quan nồng độ cytokine nhóm bệnh sau điều trị với mức độ PASI 64 Bảng 3.26 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 65 Bảng 3.27 Thay đổi số PASI theo thời gian điều trị 66 Bảng 3.28 Đánh giá kết điều trị theo PASI-50, PASI-75, PASI-90 66 Bảng 3.29 Kết theo mức độ đánh giá với thời gian điều trị 67 Bảng 3.30 Liên quan kết điều trị với giới tính 67 Bảng 3.31 Liên quan kết điều trị với nhóm tuổi đời 68 Bảng 3.32 Liên quan kết điều trị với thời gian bị bệnh 68 Bảng 3.33 Liên quan kết điều trị với PASI 69 Bảng 3.34 Tác dụng không mong muốn Methotrexate lâm sàng 69 Bảng 3.35: Tác dụng không mong muốn Methotrexate cận lâm sàng 70